oq rangli, bodomsimon shaklli plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar, tabletkaning bir tomoniga “GILEAD”va “4331” yozuvi bosib tushirilgan.

tizimli qo‘llash uchun viruslarga qarshi vositalar. Qaytuvchi transkriptazaning nukleozidli va nukleotidli ingibitorlari.

J05AF07

Tenofovir dizoproksil fumarati – propreparatning suvda eruvchi efiri bo‘lib, u in vivo sharoitida tenofovir va formaldegidga tez aylanadi. Tenofovir xujayra ichida tenofovir monofosfati va faol komponent – tenofovir difosfatiga aylanadi. So‘rilishi OITV-infektsiyalangan patsiyentlarga tenofovir dizoproksil fumarati peroral yuborilganidan keyin tez so‘riladi va tenofovirga aylanadi. OITV-infektsiyalangan patsiyentlarga tenofovir dizoproksil fumaratining dozalari ovqat bilan ko‘p marta yuborilganidan keyin, tenofovir uchun Cmax, AUC0-∞ va Cmin ning o‘rtacha (variatsiya koeffitsiyenti, %[CV, %]) qiymatlarini muvofiq 326 (36,6%) ng/ml, 3324 (41,2%) ng·soat/ml va 64,4 (39,4%) ng/ml ga olib kelgan. Tenofovirning qon zardobidagi maksimal kontsentratsiyasi och qoringa yuborilgandan keyin 1 soat chegaralarida va u ovqat bilan qabul qilinganda 2 soat atrofida kuzatiladi. Tenofovir dizoproksil fumarati patsiyentlarga och qoringa peroral yuborilganida, peroral biokiraolishligi taxminan 25% ni tashkil qilgan. Tenofovir dizoproksil fumaratini yog‘larga boy ovqat bilan yuborish peroral biokiraolishligini oshirgan, bunda tenofovirning AUC qiymati taxminan 40% ga, Cmax esa – taxminan 14% ga oshgan. Qorni to‘q patsiyentlar qabul qilgan tenofovir dizoproksil fumaratining birinchi dozasidan keyin, zardobda Cmax ning o‘rtacha qiymati 213 dan 375 ng/ml qiymatlar doirasida bo‘lgan. Lekin tenofovir dizoproksil fumaratini past kaloriyali ovqat bilan yuborish, tenofovirning farmakokinetikasiga ahamiyatli ta’sir ko‘rsatmaydi. Taqsimlanishi Tenofovir dizoproksil fumarati peroral yuborilganidan keyin, tenofovir ko‘p to‘qimalarga taqsimlanadi, bunda eng yuqori kontsentratsiyalari buyrak, jigar va ichakning ichidagisida kuzatiladi (klinik oldi tadqiqotlar). In vitro sharoitlarda tenofovirning qon plazmasi yoki zardobi oqsillari bilan bog‘lanishi, tenofovirning 0,01 dan 25 mkg/ml kontsentratsiyalari doirasida muvofiq 0,7 va 7,2% dan kamroqni tashkil qilgan. Biotransformatsiyasi In vitro sharoitidagi tadqiqotlar na dizoproksil fumarati, na tenofovir CYP450 fermentlarining substrati emasligini ko‘rsatgan. Xususan, in vivo kuzatiladigandan ahamiyatli yuqori (taxminan 300 marta) kontsentratsiyalarda, tenofovir in vitro biotransformatsiyada ishtirok etuvchi odam CYP450 asosiy izoformalaridan (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 yoki CYP1A1/2) birontasi orqali dorilarning metabolizmini ingibitsiya qilmagan. Tenofovir dizoproksil fumarati 100 mkmol/l kontsentratsiyada CYP1A1/2 dan tashqari CYP450 izoformalaridan birontasiga xam ta’sir ko‘rsatmagan, bunda katta bo‘lmagan (6%), lekin statistik ahamiyatli CYP1A1/2 substrati metabolizmini pasayishi kuzatilgan. Bu ma’lumot asosida, tenofovir dizoproksil fumarati va metabolizmi CYP450 orqali amalga oshiriladigan dori vositalari orasida klinik ahamiyatli o‘zaro ta’sirlar paydo bo‘lish ehtimoli kam deb xulosa qilish mumkin. Chiqarilishi Tenofovir asosan buyrak orqali filtratsiya yo‘li bilan xam, va faol tubulyar transport tizimi yordamida ham chiqariladi, bunda vena ichiga yuborilganidan keyin dozaning taxminan 70-80% siydik bilan o‘zgarmagan xolda chiqariladi. Umumiy klirens taxminan 230 ml/soat/kg deb baholangan (taxminan minutiga 300 ml). Buyrak klirensi taxminan 160 ml/soat/kg baholangan (taxminan minutiga 210 ml), bu glomerulyar filtratsiya tezligidan yuqoridir. Bu tubulyar sekretsiya tenofovirni chiqarilishining asosiy qismi ekanligini ko‘rsatadi. Peroral yuborilgandan keyin tenofovirning yakuniy yarim chiqarilish davri 12 dan 18 soatgachani tashkil qiladi. Tadqiqotlarda tenofovirning faol tubulyar sekretsiya yo‘li odam organik anioni (hOAT) 1 va 3 transporterlari yordamida proksimal naydagi xujayraga kiruvchi oqim va ko‘pchilik preparatlarga rezistent oqsil 4 (multidrag resistant protein 4 – MRP 4) yordamida siydikka chiqariluvchi oqim hisoblanishi aniqlangan. To‘g‘ri proportsionallik/noto‘g‘ri proportsionallik Tenofovirning farmakokinetik parametrlari tenofovir dizoproksil fumaratining 75 mg dan to 600 mg gacha diapazonda dozaga bog‘liq bo‘lmagan va dozaning har qanday darajasida takroriy yuborishning ta’siri sezilmagan. Yosh Keksa (65 yoshdan oshgan) patsiyentlarda farmakokinetikani tekshirish yuzasidan tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Jins Tenofovirning ayollardagi farmakokinetikasi bo‘yicha cheklangan ma’lumotlar, jinsni ahamiyatli ta’siri yo‘qligini ko‘rsatadi. Etnik mansublik Turli etnik guruhlarda spetsifik farmakokinetik tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Pediatrik patsiyentlar OITV-1: Tenofovirning muvozanat holatidagi farmakokinetik parametrlari OITV-1 infektsiyalangan, tana vazni ≥35 kg 8 patsiyentlarda (12 yoshdan 18 yoshgacha) baholangan. Cmax va AUCtau o‘rtacha (± SD) qiymati muvofiq 0,38±0,13 mkg/ml va 3,39±1,22 mkg·soat/ml ni tashkil qilgan. 245 mg tenofovir dizoproksilning (fumarat shaklida) peroral sutkalik dozasini qabul qilgan patsiyentlarda erishilgan tenofovirga ekspozitsiya, 245 mg tenofovir dizoproksilning (fumarat shaklida) dozasini sutkada bir martalik tartibda olgan kattalarda erishiladigan ekspozitsiyalarga o‘xshash bo‘lgan. Surunkali V gepatiti: V gepatiti bilan infektsiyalangan tenofovir dizoproksilning 245 mg (fumarat shaklida) peroral sutkalik dozasini olgan o‘smirlarda (12 yoshdan 18 yoshgacha) tenofovirga muvozanatli ekspozitsiya, 245 mg tenofovir dizoproksilning (fumarat shaklida) dozasini sutkada bir marta rejimda olgan kattalarda erishiladigan ekspozitsiyalarga o‘xshash bo‘lgan. 12 yoshdan kichik bolalarda yoki buyrak funktsiyasini buzilishi bo‘lgan bolalarda, tenofovir dizoproksilning (fumarat shaklida) 245 mg tabletkalarining farmakokinetik tadqiqotlari o‘tkazilmagan. Buyrak funktsiyasini buzilishi Tenofovirning farmakokinetik parametrlari, buyrak funktsiyasini turli darajali buzilishlari bo‘lgan, ular kreatinin klirensining dastlabki qiymatiga muvofiq aniqlangan (buyraklarni normal funktsiyasi – CrCl >80 ml/min); katta bo‘lmagan buzilishlar – CrCl 50-70 ml/min; o‘rtacha – CrCl 30-49 ml/min va og‘ir – CrCl 10-29 ml/min), 40 OITV va V gepatiti virusi bilan infektsiyalanmagan patsiyentlarda tenofovir dizoproksil 245 mg bir martalik dozada yuborilgandan keyin aniqlangan. Buyrak funktsiyasi normal bo‘lgan patsiyentlarga nisbatan buyrak funktsiyasini biroz, o‘rtacha va og‘ir buzilishlari bo‘lgan patsiyentlarda tenofovirga bo‘lgan o‘rtacha ekspozitsiya (% SV) CrCl >80 ml/min bo‘lgan shaxslarda 2185 (12%) ng·soat/ml dan muvofiq ravishda 3064 (30%) ng·soat/ml, 6009 (42%) ng·soat/ml va 15985 (45%) ng·soat/ml gacha oshgan. Preparatni yuborish orasidagi intervalni oshirish, buyrak funktsiyasini buzilishlari bo‘lgan patsiyentlarda, buyrak funktsiyasi normal patsiyentlar bilan solishtirganda, qon plazmasida yuqoriroq cho‘qqi kontsentratsiyalarga va Smin ni kamroq darajalariga olib kelishi kutiladi. Buning klinik ahamiyati noma’lum. Buyrak kasalliklarini terminal bosqichi (YESRD) (CrCl <10 ml/min) bo‘lgan patsiyentlarda, ularga gemodializ zarur bo‘lgan, dializlar orasida tenofovirning kontsentratsiyasi Smax 1032 o‘rtacha qiymatga va AUC0-48h 42857 ng·soat/ml o‘rtacha qiymatga erishib, 48 soat davomida ahamiyatli oshgan. Kreatinin klirensi <50 ml/min bo‘lgan patsiyentlarda yoki YESRD ega va dializga muxtoj bo‘lgan patsiyentlarda tenofovir dizoproksilni (fumatat shaklida) 245 mg dozada yuborishlar orasidagi intervalni o‘zgartirish tavsiya etiladi (“Qo‘llash usuli va dozalari” bo‘limiga qarang). Kreatinin klirensi <10 ml/min bo‘lgan gemodializda bo‘lmagan va buyrak kasalliklarini terminal bosqichi – YESRD bo‘lgan, holatining nazorati peritoneal yoki yoki dializning boshqa shakllari bilan amalga oshiriladigan patsiyentlarda tenofovirning farmakokinetikasi tekshirilmagan.

OITV-1 infektsiya Viread plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalari OITV-1 infektsiyalangan kattalarni boshqa antiretrovirusli preparatlar bilan majmuada davolash uchun qo‘llanadi. Viread plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalari qaytuvchi transkriptazaning nukleozidli ingibitorlariga rezistentlik aniqlanganda yoki ularning toksik ta’siri birinchi qator preparatlarni qo‘llash imkoniyatini istisno qilgan hollarda OITV-1 infektsiyalangan 12 yoshdan <18 yoshgacha bo‘lgan o‘smirlarni davolash uchun qo‘llanadi. V gepatiti virusining infektsiyasi Viread plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalari kattalarda quyidagilar bilan bog‘liq surunkali V gepatitini davolash uchun qo‘llanadi: virusning faol replikatsiyasining belgilari, qon zardobida alaninaminotransferazaning (ALT) doimiy yuqori darajasi va faol yallig‘lanish va/yoki fibrozning gistologik ko‘rinishlari bilan kechuvchi jigarning kompensatsiyalangan kasalliklari (“Farmakodinamikasi” bo‘limiga qarang);V gepatitning lamivudin-rezistent virusining belgisi bo‘lgan kattalarda (“Nojo‘ya ta’sirlari” va “Farmakodinamikasi” bo‘limlariga qarang);jigarning dekopensatsiyalangan kasalliklari bo‘lgan kattalarda qo‘llanadi (“Maxsus ko‘rsatmalar”, Nojo‘ya ta’sirlari” va “Farmakodinamikasi” bo‘limlariga qarang). Viread plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalari 12 yoshdan <18 yoshgacha bo‘lgan o‘smirlarda quyidagilar bilan bog‘liq surunkali V gepatitini davolash uchun mo‘ljallangan: jigarning kompensatsiyalangan kasalligi va faol immun kasallikning belgilari bo‘lgan, ya’ni virusning faol replikatsiyasi, qon zardobida alaninaminotransferazaning (ALT) doimiy yuqori darajasi va faol yallig‘lanish va/yoki fibrozning gistologik ko‘rinishlari (“Maxsus ko‘rsatmalar”, “Nojo‘ya ta’sirlari” va “Farmakodinamikasi” bo‘limlariga qarang).

Davolashni OITV-infektsiyasi va/yoki surunkali V gepatitini davolash tajribasiga ega bo‘lgan shifokor buyurishi kerak. Kattalar Antiretrovirus preparatlar bilan davolash tajribasiga ega bo‘lgan OITV-infektsiyalangan patsiyentlarni davolash uchun Vireadni tanlash, shaxsiy virusli rezistentlikni va/yoki patsiyentlarning davolash tarixini tekshirishga asoslangan bo‘lishi kerak. OITV va V gepatitini davolash uchun tavsiya etilgan doza peroral, ovqat bilan sutkada 1 marta 1 tabletkani tashkil qiladi. Surunkali V gepatiti Davolashning optimal davomiyligi noma’lum. Davolashni to‘xtatish uchun asoslar quyida keltirilgan: Tsirrozsiz V gepatiti virusi antigeniga (HBeAg) ijobiy reaktsiyasi bo‘lgan patsiyentlarni davolash NVe serokonversiya tasdiqlangandan keyin kamida 6-12 oy (V gepatiti virusiga va V gepatiti DNK virusiga NVe antigenlarni, anti-NVe ni aniqlanishi bilan anitigenlarni yo‘qolishi) yoki HBs serokonversiyasigacha yoki samaradorligi yo‘qolguncha davom etishi kerak (“Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari” bo‘limiga qarang). Davolash to‘xtatilgandan keyin viremiyaning qandaydir kechki qaytalanishlarini aniqlash maqsadida qon zardobida ALT va V gepatiti virusi-DNK darajasini muntazam aniqlash kerak.Tsirrozsiz V gepatiti virusi antigeniga salbiy reaktsiya bo‘lgan patsiyentlarni davolash, yo‘qolishi kamida, HBs serokonversiyasigacha yoki davolash samaradorligini belgilari paydo bo‘lgunicha davom etishi kerak. 2 yildan ko‘proq davom etuvchi uzoq muddatli davolashda, patsiyent uchun tanlangan davolashni davom ettirishni maqsadga muvofiqligini tasdiqlash uchun, davolashni takror ko‘rishni muntazam o‘tkazish tavsiya etiladi. Bolalar va o‘smirlar OITV-1: 12 yoshdan <18 yoshgacha va tana vazni ≥35 kg bo‘lgan o‘smirlar uchun Vireadning tavsiya etilgan dozasi peroral, ovqat bilan, sutkada 1 marta bir tabletkani  tashkil qiladi (“Nojo‘ya ta’sirlari” va “Farmakodinamikasi” bo‘limlariga qarang). Surunkali V gepatiti: 12 yoshdan <18 yoshgacha va tana vazni ≥35 kg bo‘lgan o‘smirlar uchun Vireadning tavsiya etilgan dozasi peroral, ovqat bilan, sutkada 1 marta bir tabletkani tashkil qiladi (“Nojo‘ya ta’sirlari” va “Farmakodinamikasi” bo‘limlariga qarang). Davolashning optimal davomiyligi xozirgi vaqtda aniqlanmagan. Surunkali V gepatiti bilan xastalangan 2 yoshdan <12 yoshgacha va tana vazni <35 kg bo‘lgan bolalarda dizoproksil fumaratini qo‘llash xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Ma’lumotlar yo‘q. Tabletkani yutish kerak. Agar patsiyentga tabletkani yutish qiyin bo‘lsa, unda Viread tabletkasini, uni taxminan 100 ml suv, apelsin yoki uzum sharbatida eritilganidan keyin darhol qabul qilish mumkin. O‘tkazib yuborilgan dozalar Agar dozani qabul qilish o‘tkazib yuborilgan, va dozani odatdagi qabul qilish vaqtidan 12 soatdan kamroq o‘tgan bo‘lsa, unda patsiyent Vireadni iloji boricha tezroq ovqat bilan qabul qilishi va preparatni qabul qilishni odatdagi tartibiga qaytish kerak. Agar dozani qabul qilish o‘tkazib yuborilgandan keyin 12 soatdan ko‘proq vaqt o‘tgan va preparatning navbatdagi dozasini qabul qilish vaqti yaqinlashayotgan bo‘lsa, unda patsiyent o‘tkazib yuborilgan dozani qabul qilmasligi, lekin preparatni qabul qilishni odatdagi tartibiga qaytishi kerak. Agar Viread qabul qilgandan keyin 1 soat davomida patsiyentda qusish kuzatilsa, yana bir tabletkani qabul qilish kerak. Agar patsiyentda qusish Viread qabul qilganidan keyin 1 soatdan ko‘proq vaqt o‘tgandan keyin yuz bersa, unda yana bir tabletkani qabul qilmaslik kerak. Alohida guruhlar Keksa yoshli patsiyentlar Bugungi kunda 65 yoshdan oshgan patsiyentlar uchun dozalash yuzasidan tavsiya berishga asos bo‘ladigan ma’lumotlar yo‘q (“Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari” bo‘limiga qarang). Buyrak funktsiyasini buzilishi Tenofovir organizmdan siydik bilan chiqariladi, shuning uchun buyrak disfunktsiyasi bo‘lgan patsiyentlar, tenofovirning yuqori ta’siriga duchor bo‘ladilar. Buyrak funktsiyasini o‘rtacha va og‘ir buzilishlari (kreatinin klirensi <50 ml/min) bo‘lgan patsiyentlarda tenofovir dizoproksil fumaratining xavfsizligi va samaradorligi bo‘yicha ma’lumotlar cheklangan. Buyrak funktsiyasini ahamiyatsiz buzilishlari (kreatinin klirensi minutiga 50-80 ml) nisbatan xavfsizlik ko‘rsatkichlarni baholash uzoq muddatli kelajakda o‘tkazilmagan. Shu sababli buyrak funktsiyasini buzilishlari bo‘lgan patsiyentlarda tenofovir dizoproksil fumaratini, agar davolashning potentsial foydasi potentsial xavfdan yuqori hisoblansa qo‘llash kerak. Kreatinin klirensi <50 ml/min bo‘lgan patsiyentlar uchun dozalash intervalini muvofiqlashtirish tavsiya etiladi. Buyrak funktsiyasini ahamiyatsiz buzilishlari (kreatinin klirensi minutiga 50-80 ml) Klinik tadqiqotlar natijasida olingan cheklangan ma’lumotlar, buyrak funktsiyasini ahamiyatsiz buzilishlari bo‘lgan patsiyentlar uchun tenofovir dizoproksil fumaratining sutkada bir marta dozalashni saqlab qolish foydali ekanligidan dalolat beradi. Buyrak funktsiyasini o‘rtacha  buzilishlari (kreatinin klirensi minutiga 30-49 ml) Vireadning 1 tabletkasini har 48 soatda qabul qilish, OITV-salbiy subyektlarda va buyrak buzilishlarining turli darajalari, shu jumladan gemodializni talab qiluvchi buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichi bo‘lgan, V gepatiti virusi bilan infektsiyalanmagan subyektlarda, bir martalik dozaning farmakokinetik ma’lumotlarini modellash asosida tavsiya etiladi. Lekin bunday dozalash klinik tadqiqotlar doirasida tasdiqlangan emas. Shuning uchun bunday patsiyentlarda davolashga bo‘lgan klinik reaktsiya va buyrak funktsiyasini diqqat bilan nazorat qilish kerak (“Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari” va “Farmakokinetikasi” bo‘limlariga qarang). Buyrak funktsiyasini og‘ir  buzilishlari (kreatinin klirensi <30 ml/min) va gemodializda bo‘lgan patsiyentlar Ta’sir etuvchi moddaning boshqa miqdori bo‘lgan tabletkalar yo‘qligi tufayli, dozaga tegishli tuzatish kiritishni o‘tkazish mumkin emas, shuning uchun bu guruh patsiyentlari uchun preparatni qo‘llash tavsiya etilmaydi. Agar muqobil davolash bo‘lmasa, quyidagi tarzda uzaytirilgan yuborish intervallarini qo‘llash mumkin: buyrak funktsiyasini og‘ir buzilishlari: Vireadning 1 tabletkasi har 72-96 soatlarda (haftada ikki marta) qabul qilinsin;gemodializda bo‘lgan patsiyentlar: gemodializ sessiyasi yakunlangandan keyin Vireadning 1 tabletkasi har 7 sutkada qabul qilinsin*. Ko‘rsatilgan dozalarni qabul qilish intervaliga tuzatish kiritish klinik tadqiqotlar doirasida tasdiqlangan emas. Modellash, dozalashni davomli intervali optimal emaslini va yuqori toksiklikka va, ehtimol, noadekvat reaktsiyaga olib kelishi mumkinligini taxmin qilishga asos bo‘ladi. Shu sababdan klinik reaktsiyani va buyrak funktsiyasini diqqat bilan nazorat qilish kerak (“Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari” va “Farmakokinetikasi” bo‘limlariga qarang). * Odatda, haftada 1 marta yuborishga, har biri taxminan 4 soat davomiylikdagi haftada gemodializning 3 sessiyasida yoki 12 soatlik kumulyativ gemodializdan keyin yo‘l qo‘yiladi. Klirensi < 10 ml/min bo‘lgan gemodializsiz patsiyentlar uchun dozalash bo‘yicha tavsiyalar berish mumkin emas.

Xavfsizlik profili bo‘yicha qisqa ma’lumotlar OITV-1 va V gepatiti Buyrak funktsiyasini buzilishlari, buyrak yetishmovchiligi va proksimal buyrak tubulopatiyasi (shu jumladan Fankoni sindromi) holatlari haqida kam xabar berilgan, ular ba’zida tenofovir dizoproksil fumarati qabul qilgan patsiyentlarda suyak anomaliyalariga (kam hollarda – sinishlarga) olib kelgan. Viread qabul qilayotgan patsiyentlar uchun buyrak funktsiyasini kuzatish tavsiya etiladi (“Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari” bo‘limiga qarang). OITV-1. Tenofovir dizoproksil fumaratini boshqa antiretrovirus preparatlar bilan birga davolashga javoban bo‘lgan nojo‘ya reaktsiyalar, taxminan patsiyentlarning uchdan birida kutilishi mumkin. Bunday reaktsiyalar, odatda, me’da-ichak yo‘llaridagi ahamiyatsizdan to og‘irligi o‘rtacha darajali ko‘rinishlardan iborat bo‘ladi. Tenofovir dizoproksil fumarati bilan davolangan taxminan 1% patsiyentlar, me’da-ichak yo‘llari tomonidan reaktsiyalar tufayli davolashni to‘xtatganlar. Viread va didanozinni bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi, chunki bu nojo‘ya reaktsiyalar xavfini oshishiga olib kelishi mumkin (“Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro o‘zaro ta’siri” bo‘limiga qarang). Pankreatit kasalligi va laktatatsidoz bilan kasallanish hollari, ba’zida o‘lim bilan yakunlangan hollari haqida kam xabar berilgan (“Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari” bo‘limiga qarang). V gepatiti Tenofovir dizoproksil fumarati bilan davolashga nojo‘ya reaktsiyalar (asosan ahamiyatsiz) patsiyentlarning taxminan to‘rtdan birida kutilishi mumkin. V gepatiti virusi bilan infektsiyalangan patsiyentlarni o‘rganish bo‘yicha klinik tadqiqotlar vaqtida tenofovir dizoproksil fumaratiga eng ko‘p reaktsiya ko‘ngil aynishi (5,4%) bo‘lgan. Davolangan patsiyentlarda, shuningdek V gepatitini davolashni to‘xtatgan patsiyentlarda, gepatitni kuchli zo‘rayish hollari haqida xabar berilgan (“Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari” bo‘limiga qarang). Nojo‘ya reaktsiyalarining umumlashtirilgan jadvali Tenofovir dizoproksil fumaratiga javoban yuz bergan nojo‘ya reaktsiyalarni baholash klinik tadqiqotlar davomida va postmarketing tahlil jarayonida olingan xavfsizlik bo‘yicha ma’lumotlarga asoslangan. Barcha nojo‘ya reaktsiyalar 1-jadvalda ko‘rsatilgan. OITV-1 klinik tadqiqotlari OITV-1 klinik tadqiqotlarining ma’lumotlari bo‘yicha nojo‘ya reaktsiyalarni baholash,  ilgari davolangan, tenofovir dizoproksil fumarati (n=443) yoki platseboni (n=210) boshqa antiretrovirus preparatlar bilan birga 24 hafta davomida qabul qilgan 653 nafar patsiyent ishtirokidagi ikkita tadqiqotning natijalariga, shuningdek ilgari davolanmagan, 245 mg tenofovir dizoproksilni (fumarat shaklida) (n=299) yoki stavudin (n=310) ni lamuvidin va efavirents bilan birga 144 hafta davomida qabul qilgan 600 nafar patsiyent ishtirokidagi ikki yoqlama yashirin qiyosiy nazoratli tadqiqotning ma’lumotlariga asoslanadi. V gepatiti bo‘yicha klinik tadqiqotlar V gepatitining klinik tadqiqotlarining ma’lumotlari bo‘yicha nojo‘ya reaktsiyalarni baholash asosan ikkita ikki yoqlama yashirin qiyosiy nazoratli klinik tadqiqotlarning natijalariga asoslangan bo‘lib, uning doirasida surunkali V gepatiti va jigarning kompensatsiyalangan kasalligi bo‘lgan 641 patsiyentlar 245 mg tenofovir dizoproksilni (fumarati shaklida) har kuni (n=426) yoki 10 mg adefovir dipivoksilni har kuni (n=215) 48 hafta davomida qabul qilishgan. 384-haftalik uzuluksiz davolash davomida kuzatilgan nojo‘ya reaktsiyalar, tenofovir dizoproksil fumaratining xavfsizlik profiliga to‘g‘ri keladi. Davolashning birinchi 4 haftasi o‘tgach, buyrak funktsiyasini boshlang‘ich taxminan minutiga 4,9 ml ga (Kokroft-Golt formulasi bo‘yicha) yoki 3,9 ml/min/1,73 m2 ga pasayishi (buyrak kasalliklarida parhezni modifikatsiya qilish [MDRD] formulasi bo‘yicha) tenofovir dizoproksil fumaratini qabul qilayotgan patsiyentlarda aniqlangan dastlabki buyrak funktsiyasini har yilgi pasayish tezligiga nisbatan, bir yilda minutiga 1,41 ml ni (Kokroft-Golt formulasi bo‘yicha) yoki 0,74 ml/minut/1,73 m2 ni (MDRD formulasi bo‘yicha) tashkil qildi. Jigarning dekompensatsiyalangan kasalliklari bo‘lgan patsiyentlar Jigarning dekompensatsiyalangan kasalliklari bo‘lgan patsiyentlar uchun tenofovir dizoproksil fumaratining xavfsizlik profili ikki tomonlama yashirin nazoratli tadqiqotlar vaqtida (GS-US-174-0108) baholangan, uning doirasida patsiyentlar tenofovir dizoproksil fumarati (n=45) yoki emtritsitabin plyus tenofovir dizoproksil fumarati (n=45), yoki entekavir (n=22) bilan 48 hafta davomida davolanganlar. Tenofovir dizoproksil fumarati qabul qilgan guruhda 7% patsiyentlar nojo‘ya reaktsiyalar tufayli davolashni to‘xtatganlar, 9% patsiyentlarda esa zardobda kreatininni ≥0,5 mg/dl ga tasdiqlangan oshishi yoki zardobda fosfat darajasi <2 mg/dl bo‘lgan tasdiqlangan oshishi 48 haftagacha aniqlangan. Tenofovirni majmuaviy qabul qilgan guruh va entekavirni qabul qilgan guruh orasida statistik ahamiyatli farq bo‘lmagan. 168 haftadan keyin tenofovir dizoproksil fumarati qabul qilgan guruhda 16% (7/45), emtritsitabin va tenofovir dizoproksil fumarati qabul qilgan guruhda 4% (2/45) va entekavir qabul qilgan guruhda 14% (3/22) yetishmovchilikni buzilishini ko‘rsatgan. Tenofovir dizoproksil fumarati qabul qilgan guruhda o‘n uch foiz (6/45), emtritsitabin va tenofovir dizoproksil fumarati qabul qilgan guruhda 13% (6/45) va entekavir qabul qilgan guruhda 9% (2/22)  zardobda kreatininni ≥0,5 mg/dl oshishini tasdiqlagan  yoki zardobda fosfat darajasini <2 mg/dl tasdiqlangan. Jigarning dekompensatsiyalangan kasalligi bo‘lgan patsiyentlar orasida 168 haftada o‘lim darajasi tenofovir dizoproksil fumarati qabul qilgan guruhda 13% (5/45), emtritsitabin va tenofovir dizoproksil fumarati qabul qilgan guruhda 11% (2/45) va entekavir qabul qilgan guruhda 14% (3/22) bo‘lgan. Gepatotsellyulyar kartsinoma darajasi tenofovir dizoproksil fumarati qabul qilgan guruhda 18% (8/45), emtritsitabin va tenofovir dizoproksil fumarati qabul qilgan guruhda 7% (2345) va entekavir qabul qilgan guruhda 9% (2/22) bo‘lgan. SRT ni yuqori dastlabki ko‘rsatkichi bo‘lgan subyektlarda jiddiy nojo‘ya reaktsiyalarni rivojlanishining yuqoriroq xavfi bo‘lgan (“Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari” bo‘limiga qarang bo‘limiga qarang). Lamivudinga rezistent surunkali V gepatiti bo‘lgan patsiyentlar Ikki tomonlama yashirin randomizatsiyalangan tadqiqotlar (GS-US-174-0121) vaqtida tenofovir dizoproksil fumaratiga yangi nojo‘ya reaktsiyalar aniqlanmagan bo‘lib, uning doirasida lamivudinga-rezistent 280 nafar patsiyent tenofovir dizoproksil fumarati (n=141) yoki emtritsitabin plyus tenofovir dizoproksil fumarati (n=139) bilan 96 hafta davomida davolanganlar. Nojo‘ya reaktsiyalar davolashga potentsial (yoki, eng kamida, mumkin bo‘lgan) nisbati bilan quyida a’zolar sinfi va tez-tezligi bo‘yicha keltiriladi. Har bir guruh chegarasida tez-tezligi bo‘yicha nohush ko‘rinishlar jiddiyligini kamayishi tartibida keltirilgan. Nojo‘ya reaktsiyalar tez-tezligi quyidagicha aniqlanadi: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 dan <1/10 gacha), tez-tez emas (≥1/1000 dan <1/100 gacha) va kam hollarda (≥1/10000 dan <1/1000 gacha). 1-jadval Klinik tadqiqotlar va postmarketing taxlil asosidagi tenofovir dizoproksil fumaratini qabul qilish bilan bog‘liq nojo‘ya reaktsiyalar haqida qisqa ma’lumotlar

Ta’sir etuvchi moddaga yoki yordamchi moddalardan birontasiga yuqori sezuvchanlik. Bolalarda qo‘llash mumkin emas.

O‘zaro ta’sirning ta’sirini o‘rganish yuzasidan tadqiqotlar faqat kattalarda o‘tkazilgan. In vitro sharoitidagi tajribalarning natijalari va tenofovirning ma’lum yuborish yo‘li asosida, CYP450 bilan bog‘liq o‘zaro ta’sir imkoniyati tenofovir va boshqa dori vositalari ishtirokida past. Bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi Vireadni tenofovir dizoproksil fumarati saqlovchi boshqa dori vositalari bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin emas. Vireadni adefovir dipivoksil bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin emas. Didanozin Tenofovir dizoproksil fumarati va didanozinni bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi (“Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari” bo‘limi va 2 jadvalga qarang). Buyrak orqali chiqariladigan dori vositalari Tenofovir asosan buyrak orqali chiqarilishi tufayli, tenofovir dizoproksil fumaratini buyrak funktsiyasini pasaytiruvchi yoki hOAT 1, hOAT 3 yoki MRP 4 tashuvchi oqsillar yo‘li bilan buyrak faol naychalari sekretsiyasi uchun raqobat qiluvchi dori vositalari (masalan, tsidofovir bilan) bilan bir vaqtda qo‘llash, qon zardobida tenofovirning va/yoki bir vaqtda chiqarilayotgan dori preparatlarining qontsentratsiyasini oshirishi mumkin. Tenofovir dizoproksil fumaratini nefrotoksik dori vositalarini (masalan, aminoglikozidlar, amfoteritsin V, foskarnet, gantsiklovir, pentamidin, vankomitsin, tsidofovir va interleykin-2) bilan bir vaqtda yoki yaqin orada qo‘llashdan saqlanish kerak (“Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyotkorlik choralari” bo‘limiga qarang). Takrolim buyrak funktsiyasiga ta’sir qilishi mumkinligini hisobga olib, u tenofovir dizoproksil fumarati bilan bir vaqtda qo‘llanganda sinchiklab kuzatish tavsiya etiladi. Boshqa o‘zaro ta’sirlar Tenofovir dizoproksil fumarati, proteaza ingibitorlari va proteaza ingibitorlari bo‘lmagan antiretrovirus vositalar orasidagi o‘zaro ta’sir quyida 2 jadvalda berilgan (oshishi – “↓”, kamayishi – “↓”, o‘zgarishlar yo‘qligi  “↔”, sutkada ikki marta – “b.i.d.” va sutkada bir marta –  “q.d.” belgilangan). 2-jadval Tenofovir dizoproksil fumarati va boshqa dori vositalari orasidagi o‘zaro ta’sirlar

Tenofovir dizoproksil fumarati bilan davolashni boshlashdan oldin patsiyentlarga V gepatiti virusi bilan infektsiyalangan barcha patsiyentlarda OITV ga nisbatan antitelani aniqlash yuzasidan tahlil taklif qilish kerak (quyida “Bir vaqtda OITV-1 va V gepatiti bilan infektsiyalanish” bo‘limiga qarang). OITV-1 Antiretrovirus terapiya o‘tkazilganda virusni samarali susaytirilishi virusni jinsiy yo‘l bilan yuqish xavfini ancha pasaytirishiga qaramay, qoldiq xavfni inkor etib bo‘lmaydi. Milliy tavsiyalarga muvofiq virusni yuqishini oldini olish choralarini ko‘rish kerak. Surunkali V gepatiti Patsiyentlar tenofovir dizoproksil fumarati jinsiy aloqa yoki qonga tushish yo‘li orqali boshqa shaxslarga VGV ni yuqish xavfini oldini olishi yuzasidan dalillar yo‘qligi to‘g‘risida xabardor qilingan bo‘lishlari kerak. Muvofiq ehtiyotkorlik choralarini ko‘rishni davom ettirish kerak. Boshqa dori vositalari bilan bir vaqtda qo‘llash Vireadni tenofovir dizoproksil fumaratini saqlovchi boshqa dori vositalari bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin emas.Vireadni adenofir dipivoksil bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin emas.Tenofovir dizoproksil fumarati va didanozinni bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Tenofovir dizoproksil fumarati va didanozinni bir vaqtda qo‘llash, didanozinning tizimli ekspozitsiyasini 40-60% ga oshishiga olib keladi, bu didanozin bilan bog‘liq bo‘lgan noxush ko‘rinishlar xavfini oshirishi mumkin (“Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri” bo‘limiga qarang). Ko‘p kuzatilmagan, ba’zida o‘lim bilan yakunlangan, pankreatit va laktotsidoz haqida xabar berilgan. Tenofovir dizoproksil fumarati va didanozinni sutkada 400 mg dozada bir vaqtda qo‘llash, CD4 xujayralar sonini ahamiyatli kamayishi bilan bog‘liq bo‘lgan, ehtimol, xujayralararo o‘zaro ta’sir tufayli, bu fosforlangan (ya’ni faol) didanozinni oshirsa kerak. Tenofovir dizoproksil fumarati bilan davolash bilan birga qo‘llanuvchi 250 mg didanozinni kamaytirilgan dozalash, OITV-1 infektsiyasini davolash uchun majmualarning birnecha tekshirishlarida virusologik muvaffaqiyatsiz davolashni yuqori tez-tezligi haqidagi xabarlar bilan bog‘liq bo‘lgan. Nukleozidlar/nukleotidlar bilan uch tomonlama davolash Agar sutkada 1 marta yuborish sxemasi bo‘yicha tenofovir dizoproksil fumarati lamivudin va abakavir bilan, shuningdek lamivudin va didanozin bilan birga qo‘llansa, OITV-patsiyentlarda virusologik muvaffaqiyatsiz davolashni juda ko‘p uchrashi va ilk bosqichda rezistentlik paydo bo‘lishi haqida xabarlar tushgan. Buyrak funktsiyasini buzilishi. Tenofovir asosan buyrak orqali chiqariladi. Klinika amaliyotida tenofovir dizoproksil fumarati qo‘llanganida buyrak yetishmovchiligi, buyrak funktsiyasini buzilishlari, kreatinin darajasini oshishi, gipofosfatemiya va proksimal tubulopatiya (shu jumladan Fankoni sindromi) haqida xabarlar tushgan (“Nojo‘ya ta’sirlari” bo‘limiga qarang). Buyrak funktsiyasini kuzatish Tenofovir dizoproksil fumarati bilan davolashni boshlashgacha barcha patsiyentlarda kreatinin klirensini hisoblashni o‘tkazish va birinchi yil davomida har 4 haftada, so‘ngra esa – har 3 oyda buyrak funktsiyasini (kreatinin klirensi va zardobda fosfat darajasini) kuzatish tavsiya etiladi. Buyrak funktsiyasini buzilishining yuqori xavfi bo‘lgan patsiyentlar uchun, shu jumladan ilgari adevofir dipivoksilni qabul qilish vaqtida buyrak ko‘rinishlari bo‘lgan patsiyentlarda, buyrak funktsiyasini kuzatuvini tez-tezroq o‘tkazib turish zaruratini ko‘rib chiqish kerak. Buyrak funktsiyasini buzilishi bo‘lgan patsiyentlarni olib borish Agar qon zardobida fosfat darajasi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) yoki kreatinin klirensi <50 ml/min gacha pasaysa, tenofovir dizoproksil fumaratini olayotgan har qanday patsiyent uchun, 1 hafta davomida buyrak funktsiyasini, shu jumladan qonda glyukozani, qonda kaliyning darajasini va siydikda glyukozaning kontsentratsiyasini aniqlashni qayta baholashni o‘tkazish lozim (“Nojo‘ya ta’sirlari” bo‘limiga, proksimal tubulopatiyaga qarang). Kreatinin klirensini <50 ml/min gacha pasayishi yoki qon zardobida fosfat darajasini <1 mg/dl gacha (0,32 mmol/l) pasayishi bo‘lgan patsiyentlarda tenofovir dizoproksil fumarati bilan davolashni bekor qilish zaruratini ham ko‘rib chiqish kerak. Tenofovir dizoproksil fumaratini qabul qilishni to‘xtatish, shuningdek buyrak funktsiyasini pasayishi avj olgan hollarda ham, bu holatning boshqa sababini aniqlashning iloji bo‘lmagan hollarda ham tavsiya etiladi. Boshqa dori preparatlarni bir vaqtda qo‘llash va buyrakka toksik ta’sir xavfi Tenofovir dizoproksil fumaratini nefrotoksik dori vositalari (masalan, aminoglikozidlar, amfoteritsin V, foskanet, gantsiklovir, pentamidan, vankomitsin, tsidofovir va interleykin-2) bilan bir vaqtda yoki yaqin orada qo‘llashdan saqlanish kerak. Agar tenofovir dizoproksil fumarati va nefrotoksik vositalarni bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish imkoni bo‘lmasa, buyrak funktsiyasini har haftada kuzatib turish kerak. Tenofovir dizoproksil fumaratini qabul qilayotgan va buyrak funktsiyasini buzilish xavfi bo‘lgan patsiyentlarda yuqori dozalarni yoki bir nechta nosteroid yallig‘lanishga qarshi preparatlarni (NYAQP) qabul qilish boshlanganidan keyin o‘tkir buyrak yetishmovchiligi holatlari qayd etilgan. NYAQP va tenofovir dizoproksil fumarati bir vaqtda qabul qilinganda buyrak funktsiyasini sinchiklab kuzatish kerak. Buyrakni shikastlanishining yuqori xavfi tenofovir dizoproksil fumaratini ritonavir bilan yoki proteaza ingibitorlarining kuchaytirilgan kobitsistati bilan birga qabul qilgan patsiyentlarda aniqlangan. Bunday patsiyentlar buyrak funktsiyasini sinchkov kuzatuviga muhtojdirlar (“Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri” bo‘limiga qarang). Buyrakni shikastlanish xavf omillari mavjud bo‘lgan hollarda  tenofovir dizoproksil fumaratini kuchaytirilgan proteaza ingibitorlari bilan birga qo‘llash zaruratini sinchiklab baholash kerak. Buyraklar orqali – aynan shu yo‘l bilan, shu jumladan odam anionlarini tashuvchi transporterlar tashuvchi- oqsillar (human organic anion transporter – hOAT) 1 va 3 yoki MRR4 (masalan, tsidofovir – ma’lum nefrotoksik dori vositasi) yordamida, buyrak orqali chiqariladigan dori vositalarini olayotgan patsiyentlarda tenofovir dizoproksil fumaratini klinik baholash o‘tkazilmagan. Buyrakdagi bu tashuvchi oqsillar tenofovir va tsidofovirning tubulyar sekretsiyasi va qisman buyrak orqali chiqarilishiga sabab bo‘lishi mumkin. Shuning uchun aynan shu buyrak yo‘li bilan chiqariladigan, shu jumladan hOAT 1 va 3 yoki MKR tashuvchi oqsillar yordamida chiqariladigan, dori vositalarining farmakokinetikasi, bir vaqtda qo‘llanganda o‘zgarishi mumkin. O‘ta zarurat bo‘lmaganda, bir xil buyrak yo‘li bilan chiqariladigan dori vositalarini bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Agar bunday qo‘llashdan saqlanishning imkoni bo‘lmasa, buyrak funktsiyasini har haftada kuzatish kerak (“Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri” bo‘limiga qarang). Buyrak funktsiyasini buzilishi Buyrak funktsiyasini buzilishi (kreatinin klirensi <80 ml/min) bo‘lgan patsiyentlarda tenofovirni buyrak uchun xavfsizligi faqat juda cheklangan darajada tekshirilgan. Kreatinin klirensi <50 ml/min bo‘lgan patsiyentlar, shu jumladan gemodializ zarur bo‘lgan patsiyentlar Buyrak funktsiyasini buzilishi bo‘lgan patsiyentlar uchun tenofovir dizoproksil fumaratining ta’sirini xavfsizligi va samaradorligi to‘g‘risida ma’lumotlar cheklangan. Shu sababdan, tenofovir dizoproksil fumaratini, faqat agar davolashning potentsial foydasi potentsial xavfdan ustun deb hisoblangandagina qo‘llash kerak. Buyrak funktsiyasini og‘ir buzilishlari (kreatinin klirensi <30 ml/min) bo‘lgan patsiyentlarda va gemodializ zarur hisoblangan patsiyentlarda tenofovir dizoproksil fumaratini qo‘llash tavsiya etilmaydi. Agar bironta muqobil davolashni iloji bo‘lmasa, dozalash intervalini muvofiqlashtirish va buyrak funktsiyasini diqqat bilan kuzatish kerak (“Qo‘llash usuli va dozalari” va “Farmakokinetikasi” bo‘limlariga qarang). Suyaklarga ta’siri Tenofovir dizoproksil fumarati ilgari antiretrovirus preparatlarni qabul qilmagan OITV-infektsiyalangan patsiyentlarda 144-haftalik nazoratli klinik tadqiqotlar vaqtida, lamivudin va efarirenz bilan majmuadagi stavudin bilan qiyoslangan, ikkala eksperimental guruhlarda son va umurtqa suyaklarining mineral zichligini biroz kamayishi kuzatilgan. 144 hafta ichida umurtqa suyaklarining mineral zichligini kamayishi va suyak biomarkerlarini o‘zgarishi, dastlabki ma’lumotlar bilan solishtirilganda, tenofovir dizoproksil fumaratini qabul qilgan guruhda ancha ko‘p bo‘lgan. Son suyaklarining mineral zichligini kamayishi bu guruhda 96 haftagacha ahamiyatli darajada ko‘proq bo‘lgan. Lekin 144 haftadan keyin sinishlarning yuqori xavfi yoki suyaklarning holatini normadan klinik ahamiyatli og‘ishlarining belgilari kuzatilmagan. Boshqa tadqiqotlarda (prospektiv va kesishgan tadqiqotlarda) SMZ ni eng yaqqol o‘zgarishlari tenofovir dizoproksil fumaratini kuchli proteaza ingibitorlarini saqlagan sxema tarkibida qabul qilgan patsiyentlarda aniqlangan. Osteoporozi bo‘lgan, sinishlarni yuqori xavfi bo‘lgan patsiyentlar uchun boshqa davolash usullarini tanlash kerak. Suyakdagi anomaliyalar (ular kam hollarda sinishlarning sabablaridan biri bo‘lgan) proksimal buyrak tubulopatiyasi bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin (“Nojo‘ya ta’sirlari” bo‘limiga qarang).

Homiladorlik Homilador ayollardan (bola tug‘ilishi bilan yakunlangan 300 – 1000 homiladorliklar doirasida) olingan cheklangan ma’lumotlar, tenofovir dizoproksil fumarati bilan bog‘liq bo‘lgan rivojlanish nuqsonlari yoki homila/yangi tug‘ilgan chaqaloqqa toksik ta’siri yo‘qligini ko‘rsatadi. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar reproduktiv funktsiyasiga toksik ta’sirini ko‘rsatmagan. Zarurati bo‘lganida tenofovir dizoproksil fumaratini homiladorlik vaqtida qo‘llashning maqsadga muvofiqligini ko‘rib chiqish mumkin.

30oS dan yuqori bo‘lmagan xaroratda saqlansin.

Doza oshirib yuborilgan hollarda patsiyent toksiklik belgilarini aniqlash yuzasidan kuzatuv ostida bo‘lishi kerak (“Nojo‘ya ta’sirlari” bo‘limiga qarang). Zarurati bo‘lganida standart tutib turuvchi davolashni qo‘llash kerak. Tenofovir gemodializ yordamida chiqarilishi mumkin, tenofovirning klirensini mediana qiymati minutiga 134 ml ni tashkil qiladi. Tenofovirni peritoneal dializ yordamida chiqarilishi noma’lum.

Retsept bo‘yicha

30 ta plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkadan, bolalar ochishidan himoya qiluvchi polipropilen qopqoqcha va alyumin folga bilan induktsion payvandlab berkitilgan, silikagel va poliefir o‘ramlovchi materialdan namyutgichi bo‘lgan yuqori zichlikdagi polietilen flakon (YUZPF) da. 1 flakondan tibbiyotda qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan birga karton qutida.

5 yil.