оқ рангли, бодомсимон шаклли плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар, таблетканинг бир томонига “ГИЛEАД”ва “4331” ёзуви босиб туширилган.

тизимли қўллаш учун вирусларга қарши воситалар. Қайтувчи транскриптазанинг нуклеозидли ва нуклеотидли ингибиторлари.

J05AF07

Тенофовир дизопроксил фумарати – пропрепаратнинг сувда эрувчи эфири бўлиб, у ин виво шароитида тенофовир ва формалдегидга тез айланади. Тенофовир хужайра ичида тенофовир монофосфати ва фаол компонент – тенофовир дифосфатига айланади. Сўрилиши ОИТВ-инфекцияланган пациентларга тенофовир дизопроксил фумарати перорал юборилганидан кейин тез сўрилади ва тенофовирга айланади. ОИТВ-инфекцияланган пациентларга тенофовир дизопроксил фумаратининг дозалари овқат билан кўп марта юборилганидан кейин, тенофовир учун Cмах, АУC0-∞ ва Cмин нинг ўртача (вариация коэффициенти, %[CВ, %]) қийматларини мувофиқ 326 (36,6%) нг/мл, 3324 (41,2%) нг·соат/мл ва 64,4 (39,4%) нг/мл га олиб келган. Тенофовирнинг қон зардобидаги максимал концентрацияси оч қоринга юборилгандан кейин 1 соат чегараларида ва у овқат билан қабул қилинганда 2 соат атрофида кузатилади. Тенофовир дизопроксил фумарати пациентларга оч қоринга перорал юборилганида, перорал биокираолишлиги тахминан 25% ни ташкил қилган. Тенофовир дизопроксил фумаратини ёғларга бой овқат билан юбориш перорал биокираолишлигини оширган, бунда тенофовирнинг АУC қиймати тахминан 40% га, Cмах эса – тахминан 14% га ошган. Қорни тўқ пациентлар қабул қилган тенофовир дизопроксил фумаратининг биринчи дозасидан кейин, зардобда Cмах нинг ўртача қиймати 213 дан 375 нг/мл қийматлар доирасида бўлган. Лекин тенофовир дизопроксил фумаратини паст калорияли овқат билан юбориш, тенофовирнинг фармакокинетикасига аҳамиятли таъсир кўрсатмайди. Тақсимланиши Тенофовир дизопроксил фумарати перорал юборилганидан кейин, тенофовир кўп тўқималарга тақсимланади, бунда энг юқори концентрациялари буйрак, жигар ва ичакнинг ичидагисида кузатилади (клиник олди тадқиқотлар). Ин витро шароитларда тенофовирнинг қон плазмаси ёки зардоби оқсиллари билан боғланиши, тенофовирнинг 0,01 дан 25 мкг/мл концентрациялари доирасида мувофиқ 0,7 ва 7,2% дан камроқни ташкил қилган. Биотрансформацияси Ин витро шароитидаги тадқиқотлар на дизопроксил фумарати, на тенофовир CЙП450 ферментларининг субстрати эмаслигини кўрсатган. Хусусан, ин виво кузатиладигандан аҳамиятли юқори (тахминан 300 марта) концентрацияларда, тенофовир ин витро биотрансформацияда иштирок этувчи одам CЙП450 асосий изоформаларидан (CЙП3А4, CЙП2Д6, CЙП2C9, CЙП2Э1 ёки CЙП1А1/2) биронтаси орқали дориларнинг метаболизмини ингибиция қилмаган. Тенофовир дизопроксил фумарати 100 мкмол/л концентрацияда CЙП1А1/2 дан ташқари CЙП450 изоформаларидан биронтасига хам таъсир кўрсатмаган, бунда катта бўлмаган (6%), лекин статистик аҳамиятли CЙП1А1/2 субстрати метаболизмини пасайиши кузатилган. Бу маълумот асосида, тенофовир дизопроксил фумарати ва метаболизми CЙП450 орқали амалга ошириладиган дори воситалари орасида клиник аҳамиятли ўзаро таъсирлар пайдо бўлиш эҳтимоли кам деб хулоса қилиш мумкин. Чиқарилиши Тенофовир асосан буйрак орқали февральация йўли билан хам, ва фаол тубуляр транспорт тизими ёрдамида ҳам чиқарилади, бунда вена ичига юборилганидан кейин дозанинг тахминан 70-80% сийдик билан ўзгармаган холда чиқарилади. Умумий клиренс тахминан 230 мл/соат/кг деб баҳоланган (тахминан минутига 300 мл). Буйрак клиренси тахминан 160 мл/соат/кг баҳоланган (тахминан минутига 210 мл), бу гломеруляр февральация тезлигидан юқоридир. Бу тубуляр секреция тенофовирни чиқарилишининг асосий қисми эканлигини кўрсатади. Перорал юборилгандан кейин тенофовирнинг якуний ярим чиқарилиш даври 12 дан 18 соатгачани ташкил қилади. Тадқиқотларда тенофовирнинг фаол тубуляр секреция йўли одам органик аниони (ҳОАТ) 1 ва 3 транспортерлари ёрдамида проксимал найдаги хужайрага кирувчи оқим ва кўпчилик препаратларга резистент оқсил 4 (мултидраг ресистант протеин 4 – МРП 4) ёрдамида сийдикка чиқарилувчи оқим ҳисобланиши аниқланган. Тўғри пропорционаллик/нотўғри пропорционаллик Тенофовирнинг фармакокинетик параметрлари тенофовир дизопроксил фумаратининг 75 мг дан то 600 мг гача диапазонда дозага боғлиқ бўлмаган ва дозанинг ҳар қандай даражасида такрорий юборишнинг таъсири сезилмаган. Ёш Кекса (65 ёшдан ошган) пациентларда фармакокинетикани текшириш юзасидан тадқиқотлар ўтказилмаган. Жинс Тенофовирнинг аёллардаги фармакокинетикаси бўйича чекланган маълумотлар, жинсни аҳамиятли таъсири йўқлигини кўрсатади. Этник мансублик Турли этник гуруҳларда специфик фармакокинетик тадқиқотлар ўтказилмаган. Педиатрик пациентлар ОИТВ-1: Тенофовирнинг мувозанат ҳолатидаги фармакокинетик параметрлари ОИТВ-1 инфекцияланган, тана вазни ≥35 кг 8 пациентларда (12 ёшдан 18 ёшгача) баҳоланган. Cмах ва АУCтау ўртача (± СД) қиймати мувофиқ 0,38±0,13 мкг/мл ва 3,39±1,22 мкг·соат/мл ни ташкил қилган. 245 мг тенофовир дизопроксилнинг (фумарат шаклида) перорал суткалик дозасини қабул қилган пациентларда эришилган тенофовирга экспозиция, 245 мг тенофовир дизопроксилнинг (фумарат шаклида) дозасини суткада бир марталик тартибда олган катталарда эришиладиган экспозицияларга ўхшаш бўлган. Сурункали В гепатити: В гепатити билан инфекцияланган тенофовир дизопроксилнинг 245 мг (фумарат шаклида) перорал суткалик дозасини олган ўсмирларда (12 ёшдан 18 ёшгача) тенофовирга мувозанатли экспозиция, 245 мг тенофовир дизопроксилнинг (фумарат шаклида) дозасини суткада бир марта режимда олган катталарда эришиладиган экспозицияларга ўхшаш бўлган. 12 ёшдан кичик болаларда ёки буйрак функциясини бузилиши бўлган болаларда, тенофовир дизопроксилнинг (фумарат шаклида) 245 мг таблеткаларининг фармакокинетик тадқиқотлари ўтказилмаган. Буйрак функциясини бузилиши Тенофовирнинг фармакокинетик параметрлари, буйрак функциясини турли даражали бузилишлари бўлган, улар креатинин клиренсининг дастлабки қийматига мувофиқ аниқланган (буйракларни нормал функцияси – CрCл >80 мл/мин); катта бўлмаган бузилишлар – CрCл 50-70 мл/мин; ўртача – CрCл 30-49 мл/мин ва оғир – CрCл 10-29 мл/мин), 40 ОИТВ ва В гепатити вируси билан инфекцияланмаган пациентларда тенофовир дизопроксил 245 мг бир марталик дозада юборилгандан кейин аниқланган. Буйрак функцияси нормал бўлган пациентларга нисбатан буйрак функциясини бироз, ўртача ва оғир бузилишлари бўлган пациентларда тенофовирга бўлган ўртача экспозиция (% СВ) CрCл >80 мл/мин бўлган шахсларда 2185 (12%) нг·соат/мл дан мувофиқ равишда 3064 (30%) нг·соат/мл, 6009 (42%) нг·соат/мл ва 15985 (45%) нг·соат/мл гача ошган. Препаратни юбориш орасидаги интервални ошириш, буйрак функциясини бузилишлари бўлган пациентларда, буйрак функцияси нормал пациентлар билан солиштирганда, қон плазмасида юқорироқ чўққи концентрацияларга ва Смин ни камроқ даражаларига олиб келиши кутилади. Бунинг клиник аҳамияти номаълум. Буйрак касалликларини терминал босқичи (ЕСРД) (CрCл <10 мл/мин) бўлган пациентларда, уларга гемодиализ зарур бўлган, диализлар орасида тенофовирнинг концентрацияси Смах 1032 ўртача қийматга ва АУC0-48ҳ 42857 нг·соат/мл ўртача қийматга эришиб, 48 соат давомида аҳамиятли ошган. Креатинин клиренси <50 мл/мин бўлган пациентларда ёки ЕСРД эга ва диализга мухтож бўлган пациентларда тенофовир дизопроксилни (фуматат шаклида) 245 мг дозада юборишлар орасидаги интервални ўзгартириш тавсия этилади (“Қўллаш усули ва дозалари” бўлимига қаранг). Креатинин клиренси <10 мл/мин бўлган гемодиализда бўлмаган ва буйрак касалликларини терминал босқичи – ЕСРД бўлган, ҳолатининг назорати перитонеал ёки ёки диализнинг бошқа шакллари билан амалга ошириладиган пациентларда тенофовирнинг фармакокинетикаси текширилмаган.

ОИТВ-1 инфекция Виреад плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалари ОИТВ-1 инфекцияланган катталарни бошқа антиретровирусли препаратлар билан мажмуада даволаш учун қўлланади. Виреад плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалари қайтувчи транскриптазанинг нуклеозидли ингибиторларига резистентлик аниқланганда ёки уларнинг токсик таъсири биринчи қатор препаратларни қўллаш имкониятини истисно қилган ҳолларда ОИТВ-1 инфекцияланган 12 ёшдан <18 ёшгача бўлган ўсмирларни даволаш учун қўлланади. В гепатити вирусининг инфекцияси Виреад плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалари катталарда қуйидагилар билан боғлиқ сурункали В гепатитини даволаш учун қўлланади: вируснинг фаол репликациясининг белгилари, қон зардобида аланинаминотрансферазанинг (АЛТ) доимий юқори даражаси ва фаол яллиғланиш ва/ёки фибрознинг гистологик кўринишлари билан кечувчи жигарнинг компенсацияланган касалликлари (“Фармакодинамикаси” бўлимига қаранг);В гепатитнинг ламивудин-резистент вирусининг белгиси бўлган катталарда (“Ножўя таъсирлари” ва “Фармакодинамикаси” бўлимларига қаранг);жигарнинг декопенсацияланган касалликлари бўлган катталарда қўлланади (“Махсус кўрсатмалар”, Ножўя таъсирлари” ва “Фармакодинамикаси” бўлимларига қаранг). Виреад плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалари 12 ёшдан <18 ёшгача бўлган ўсмирларда қуйидагилар билан боғлиқ сурункали В гепатитини даволаш учун мўлжалланган: жигарнинг компенсацияланган касаллиги ва фаол иммун касалликнинг белгилари бўлган, яъни вируснинг фаол репликацияси, қон зардобида аланинаминотрансферазанинг (АЛТ) доимий юқори даражаси ва фаол яллиғланиш ва/ёки фибрознинг гистологик кўринишлари (“Махсус кўрсатмалар”, “Ножўя таъсирлари” ва “Фармакодинамикаси” бўлимларига қаранг).

Даволашни ОИТВ-инфекцияси ва/ёки сурункали В гепатитини даволаш тажрибасига эга бўлган шифокор буюриши керак. Катталар Антиретровирус препаратлар билан даволаш тажрибасига эга бўлган ОИТВ-инфекцияланган пациентларни даволаш учун Виреадни танлаш, шахсий вирусли резистентликни ва/ёки пациентларнинг даволаш тарихини текширишга асосланган бўлиши керак. ОИТВ ва В гепатитини даволаш учун тавсия этилган доза перорал, овқат билан суткада 1 марта 1 таблеткани ташкил қилади. Сурункали В гепатити Даволашнинг оптимал давомийлиги номаълум. Даволашни тўхтатиш учун асослар қуйида келтирилган: Циррозсиз В гепатити вируси антигенига (ҲБеАг) ижобий реакцияси бўлган пациентларни даволаш НВе сероконверсия тасдиқлангандан кейин камида 6-12 ой (В гепатити вирусига ва В гепатити ДНК вирусига НВе антигенларни, анти-НВе ни аниқланиши билан анитигенларни йўқолиши) ёки ҲБс сероконверсиясигача ёки самарадорлиги йўқолгунча давом этиши керак (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг). Даволаш тўхтатилгандан кейин виремиянинг қандайдир кечки қайталанишларини аниқлаш мақсадида қон зардобида АЛТ ва В гепатити вируси-ДНК даражасини мунтазам аниқлаш керак.Циррозсиз В гепатити вируси антигенига салбий реакция бўлган пациентларни даволаш, йўқолиши камида, ҲБс сероконверсиясигача ёки даволаш самарадорлигини белгилари пайдо бўлгунича давом этиши керак. 2 йилдан кўпроқ давом этувчи узоқ муддатли даволашда, пациент учун танланган даволашни давом эттиришни мақсадга мувофиқлигини тасдиқлаш учун, даволашни такрор кўришни мунтазам ўтказиш тавсия этилади. Болалар ва ўсмирлар ОИТВ-1: 12 ёшдан <18 ёшгача ва тана вазни ≥35 кг бўлган ўсмирлар учун Виреаднинг тавсия этилган дозаси перорал, овқат билан, суткада 1 марта бир таблеткани  ташкил қилади (“Ножўя таъсирлари” ва “Фармакодинамикаси” бўлимларига қаранг). Сурункали В гепатити: 12 ёшдан <18 ёшгача ва тана вазни ≥35 кг бўлган ўсмирлар учун Виреаднинг тавсия этилган дозаси перорал, овқат билан, суткада 1 марта бир таблеткани ташкил қилади (“Ножўя таъсирлари” ва “Фармакодинамикаси” бўлимларига қаранг). Даволашнинг оптимал давомийлиги хозирги вақтда аниқланмаган. Сурункали В гепатити билан хасталанган 2 ёшдан <12 ёшгача ва тана вазни <35 кг бўлган болаларда дизопроксил фумаратини қўллаш хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган. Маълумотлар йўқ. Таблеткани ютиш керак. Агар пациентга таблеткани ютиш қийин бўлса, унда Виреад таблеткасини, уни тахминан 100 мл сув, апелсин ёки узум шарбатида эритилганидан кейин дарҳол қабул қилиш мумкин. Ўтказиб юборилган дозалар Агар дозани қабул қилиш ўтказиб юборилган, ва дозани одатдаги қабул қилиш вақтидан 12 соатдан камроқ ўтган бўлса, унда пациент Виреадни иложи борича тезроқ овқат билан қабул қилиши ва препаратни қабул қилишни одатдаги тартибига қайтиш керак. Агар дозани қабул қилиш ўтказиб юборилгандан кейин 12 соатдан кўпроқ вақт ўтган ва препаратнинг навбатдаги дозасини қабул қилиш вақти яқинлашаётган бўлса, унда пациент ўтказиб юборилган дозани қабул қилмаслиги, лекин препаратни қабул қилишни одатдаги тартибига қайтиши керак. Агар Виреад қабул қилгандан кейин 1 соат давомида пациентда қусиш кузатилса, яна бир таблеткани қабул қилиш керак. Агар пациентда қусиш Виреад қабул қилганидан кейин 1 соатдан кўпроқ вақт ўтгандан кейин юз берса, унда яна бир таблеткани қабул қилмаслик керак. Алоҳида гуруҳлар Кекса ёшли пациентлар Бугунги кунда 65 ёшдан ошган пациентлар учун дозалаш юзасидан тавсия беришга асос бўладиган маълумотлар йўқ (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг). Буйрак функциясини бузилиши Тенофовир организмдан сийдик билан чиқарилади, шунинг учун буйрак дисфункцияси бўлган пациентлар, тенофовирнинг юқори таъсирига дучор бўладилар. Буйрак функциясини ўртача ва оғир бузилишлари (креатинин клиренси <50 мл/мин) бўлган пациентларда тенофовир дизопроксил фумаратининг хавфсизлиги ва самарадорлиги бўйича маълумотлар чекланган. Буйрак функциясини аҳамияциз бузилишлари (креатинин клиренси минутига 50-80 мл) нисбатан хавфсизлик кўрсаткичларни баҳолаш узоқ муддатли келажакда ўтказилмаган. Шу сабабли буйрак функциясини бузилишлари бўлган пациентларда тенофовир дизопроксил фумаратини, агар даволашнинг потенциал фойдаси потенциал хавфдан юқори ҳисобланса қўллаш керак. Креатинин клиренси <50 мл/мин бўлган пациентлар учун дозалаш интервалини мувофиқлаштириш тавсия этилади. Буйрак функциясини аҳамияциз бузилишлари (креатинин клиренси минутига 50-80 мл) Клиник тадқиқотлар натижасида олинган чекланган маълумотлар, буйрак функциясини аҳамияциз бузилишлари бўлган пациентлар учун тенофовир дизопроксил фумаратининг суткада бир марта дозалашни сақлаб қолиш фойдали эканлигидан далолат беради. Буйрак функциясини ўртача  бузилишлари (креатинин клиренси минутига 30-49 мл) Виреаднинг 1 таблеткасини ҳар 48 соатда қабул қилиш, ОИТВ-салбий разъездларда ва буйрак бузилишларининг турли даражалари, шу жумладан гемодиализни талаб қилувчи буйрак етишмовчилигининг терминал босқичи бўлган, В гепатити вируси билан инфекцияланмаган разъездларда, бир марталик дозанинг фармакокинетик маълумотларини миллаш асосида тавсия этилади. Лекин бундай дозалаш клиник тадқиқотлар доирасида тасдиқланган эмас. Шунинг учун бундай пациентларда даволашга бўлган клиник реакция ва буйрак функциясини диққат билан назорат қилиш керак (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” ва “Фармакокинетикаси” бўлимларига қаранг). Буйрак функциясини оғир  бузилишлари (креатинин клиренси <30 мл/мин) ва гемодиализда бўлган пациентлар Таъсир этувчи модданинг бошқа миқдори бўлган таблеткалар йўқлиги туфайли, дозага тегишли тузатиш киритишни ўтказиш мумкин эмас, шунинг учун бу гуруҳ пациентлари учун препаратни қўллаш тавсия этилмайди. Агар муқобил даволаш бўлмаса, қуйидаги тарзда узайтирилган юбориш интервалларини қўллаш мумкин: буйрак функциясини оғир бузилишлари: Виреаднинг 1 таблеткаси ҳар 72-96 соатларда (ҳафтада икки марта) қабул қилинсин;гемодиализда бўлган пациентлар: гемодиализ сессияси якунлангандан кейин Виреаднинг 1 таблеткаси ҳар 7 суткада қабул қилинсин*. Кўрсатилган дозаларни қабул қилиш интервалига тузатиш киритиш клиник тадқиқотлар доирасида тасдиқланган эмас. Миль лаш, дозалашни давомли интервали оптимал эмаслини ва юқори токцикликка ва, эҳтимол, ноадекват реакцияга олиб келиши мумкинлигини тахмин қилишга асос бўлади. Шу сабабдан клиник реакцияни ва буйрак функциясини диққат билан назорат қилиш керак (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” ва “Фармакокинетикаси” бўлимларига қаранг). * Одатда, ҳафтада 1 марта юборишга, ҳар бири тахминан 4 соат давомийликдаги ҳафтада гемодиализнинг 3 сессиясида ёки 12 соатлик кумулятив гемодиализдан кейин йўл қўйилади. Клиренси < 10 мл/мин бўлган гемодиализсиз пациентлар учун дозалаш бўйича тавсиялар бериш мумкин эмас.

Хавфсизлик профили бўйича қисқа маълумотлар ОИТВ-1 ва В гепатити Буйрак функциясини бузилишлари, буйрак етишмовчилиги ва проксимал буйрак тубулопатияси (шу жумладан Фанкони синдроми) ҳолатлари ҳақида кам хабар берилган, улар баъзида тенофовир дизопроксил фумарати қабул қилган пациентларда суяк аномалияларига (кам ҳолларда – синишларга) олиб келган. Виреад қабул қилаётган пациентлар учун буйрак функциясини кузатиш тавсия этилади (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг). ОИТВ-1. Тенофовир дизопроксил фумаратини бошқа антиретровирус препаратлар билан бирга даволашга жавобан бўлган ножўя реакциялар, тахминан пациентларнинг учдан бирида кутилиши мумкин. Бундай реакциялар, одатда, меъда-ичак йўлларидаги аҳамияциздан то оғирлиги ўртача даражали кўринишлардан иборат бўлади. Тенофовир дизопроксил фумарати билан даволанган тахминан 1% пациентлар, меъда-ичак йўллари томонидан реакциялар туфайли даволашни тўхтатганлар. Виреад ва диданозинни бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди, чунки бу ножўя реакциялар хавфини ошишига олиб келиши мумкин (“Бошқа дори воситалари билан ўзаро ўзаро таъсири” бўлимига қаранг). Панкреатит касаллиги ва лактатацидоз билан касалланиш ҳоллари, баъзида ўлим билан якунланган ҳоллари ҳақида кам хабар берилган (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг). В гепатити Тенофовир дизопроксил фумарати билан даволашга ножўя реакциялар (асосан аҳамияциз) пациентларнинг тахминан тўртдан бирида кутилиши мумкин. В гепатити вируси билан инфекцияланган пациентларни ўрганиш бўйича клиник тадқиқотлар вақтида тенофовир дизопроксил фумаратига энг кўп реакция кўнгил айниши (5,4%) бўлган. Даволанган пациентларда, шунингдек В гепатитини даволашни тўхтатган пациентларда, гепатитни кучли зўрайиш ҳоллари ҳақида хабар берилган (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг). Ножўя реакцияларининг умумлаштирилган жадвали Тенофовир дизопроксил фумаратига жавобан юз берган ножўя реакцияларни баҳолаш клиник тадқиқотлар давомида ва постмаркетинг таҳлил жараёнида олинган хавфсизлик бўйича маълумотларга асосланган. Барча ножўя реакциялар 1-жадвалда кўрсатилган. ОИТВ-1 клиник тадқиқотлари ОИТВ-1 клиник тадқиқотларининг маълумотлари бўйича ножўя реакцияларни баҳолаш,  илгари даволанган, тенофовир дизопроксил фумарати (н=443) ёки плацебони (н=210) бошқа антиретровирус препаратлар билан бирга 24 ҳафта давомида қабул қилган 653 нафар пациент иштирокидаги иккита тадқиқотнинг натижаларига, шунингдек илгари даволанмаган, 245 мг тенофовир дизопроксилни (фумарат шаклида) (н=299) ёки ставудин (н=310) ни ламувидин ва эфавиренц билан бирга 144 ҳафта давомида қабул қилган 600 нафар пациент иштирокидаги икки ёқлама яширин қиёсий назоратли тадқиқотнинг маълумотларига асосланади. В гепатити бўйича клиник тадқиқотлар В гепатитининг клиник тадқиқотларининг маълумотлари бўйича ножўя реакцияларни баҳолаш асосан иккита икки ёқлама яширин қиёсий назоратли клиник тадқиқотларнинг натижаларига асосланган бўлиб, унинг доирасида сурункали В гепатити ва жигарнинг компенсацияланган касаллиги бўлган 641 пациентлар 245 мг тенофовир дизопроксилни (фумарати шаклида) ҳар куни (н=426) ёки 10 мг адефовир дипивоксилни ҳар куни (н=215) 48 ҳафта давомида қабул қилишган. 384-ҳафталик узулуксиз даволаш давомида кузатилган ножўя реакциялар, тенофовир дизопроксил фумаратининг хавфсизлик профилига тўғри келади. Даволашнинг биринчи 4 ҳафтаси ўтгач, буйрак функциясини бошланғич тахминан минутига 4,9 мл га (Кокрофт-Голт формуласи бўйича) ёки 3,9 мл/мин/1,73 м2 га пасайиши (буйрак касалликларида парҳезни модификация қилиш [МДРД] формуласи бўйича) тенофовир дизопроксил фумаратини қабул қилаётган пациентларда аниқланган дастлабки буйрак функциясини ҳар йилги пасайиш тезлигига нисбатан, бир йилда минутига 1,41 мл ни (Кокрофт-Голт формуласи бўйича) ёки 0,74 мл/минут/1,73 м2 ни (МДРД формуласи бўйича) ташкил қилди. Жигарнинг декомпенсацияланган касалликлари бўлган пациентлар Жигарнинг декомпенсацияланган касалликлари бўлган пациентлар учун тенофовир дизопроксил фумаратининг хавфсизлик профили икки томонлама яширин назоратли тадқиқотлар вақтида (ГС-УС-174-0108) баҳоланган, унинг доирасида пациентлар тенофовир дизопроксил фумарати (н=45) ёки эмтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил фумарати (н=45), ёки энтекавир (н=22) билан 48 ҳафта давомида даволанганлар. Тенофовир дизопроксил фумарати қабул қилган гуруҳда 7% пациентлар ножўя реакциялар туфайли даволашни тўхтатганлар, 9% пациентларда эса зардобда креатининни ≥0,5 мг/дл га тасдиқланган ошиши ёки зардобда фосфат даражаси <2 мг/дл бўлган тасдиқланган ошиши 48 ҳафтагача аниқланган. Тенофовирни мажмуавий қабул қилган гуруҳ ва энтекавирни қабул қилган гуруҳ орасида статистик аҳамиятли фарқ бўлмаган. 168 ҳафтадан кейин тенофовир дизопроксил фумарати қабул қилган гуруҳда 16% (7/45), эмтрицитабин ва тенофовир дизопроксил фумарати қабул қилган гуруҳда 4% (2/45) ва энтекавир қабул қилган гуруҳда 14% (3/22) етишмовчиликни бузилишини кўрсатган. Тенофовир дизопроксил фумарати қабул қилган гуруҳда ўн уч фоиз (6/45), эмтрицитабин ва тенофовир дизопроксил фумарати қабул қилган гуруҳда 13% (6/45) ва энтекавир қабул қилган гуруҳда 9% (2/22)  зардобда креатининни ≥0,5 мг/дл ошишини тасдиқлаган  ёки зардобда фосфат даражасини <2 мг/дл тасдиқланган. Жигарнинг декомпенсацияланган касаллиги бўлган пациентлар орасида 168 ҳафтада ўлим даражаси тенофовир дизопроксил фумарати қабул қилган гуруҳда 13% (5/45), эмтрицитабин ва тенофовир дизопроксил фумарати қабул қилган гуруҳда 11% (2/45) ва энтекавир қабул қилган гуруҳда 14% (3/22) бўлган. Гепатоцеллюляр карцинома даражаси тенофовир дизопроксил фумарати қабул қилган гуруҳда 18% (8/45), эмтрицитабин ва тенофовир дизопроксил фумарати қабул қилган гуруҳда 7% (2345) ва энтекавир қабул қилган гуруҳда 9% (2/22) бўлган. СРТ ни юқори дастлабки кўрсаткичи бўлган разъездларда жиддий ножўя реакцияларни ривожланишининг юқорироқ хавфи бўлган (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг бўлимига қаранг). Ламивудинга резистент сурункали В гепатити бўлган пациентлар Икки томонлама яширин рандомизацияланган тадқиқотлар (ГС-УС-174-0121) вақтида тенофовир дизопроксил фумаратига янги ножўя реакциялар аниқланмаган бўлиб, унинг доирасида ламивудинга-резистент 280 нафар пациент тенофовир дизопроксил фумарати (н=141) ёки эмтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил фумарати (н=139) билан 96 ҳафта давомида даволанганлар. Ножўя реакциялар даволашга потенциал (ёки, энг камида, мумкин бўлган) нисбати билан қуйида аъзолар синфи ва тез-тезлиги бўйича келтирилади. Ҳар бир гуруҳ чегарасида тез-тезлиги бўйича ноҳуш кўринишлар жиддийлигини камайиши тартибида келтирилган. Ножўя реакциялар тез-тезлиги қуйидагича аниқланади: жуда тез-тез (≥1/10), тез-тез (≥1/100 дан <1/10 гача), тез-тез эмас (≥1/1000 дан <1/100 гача) ва кам ҳолларда (≥1/10000 дан <1/1000 гача). 1-жадвал Клиник тадқиқотлар ва постмаркетинг тахлил асосидаги тенофовир дизопроксил фумаратини қабул қилиш билан боғлиқ ножўя реакциялар ҳақида қисқа маълумотлар

Таъсир этувчи моддага ёки ёрдамчи моддалардан биронтасига юқори сезувчанлик. Болаларда қўллаш мумкин эмас.

Ўзаро таъсирнинг таъсирини ўрганиш юзасидан тадқиқотлар фақат катталарда ўтказилган. Ин витро шароитидаги тажрибаларнинг натижалари ва тенофовирнинг маълум юбориш йўли асосида, CЙП450 билан боғлиқ ўзаро таъсир имконияти тенофовир ва бошқа дори воситалари иштирокида паст. Бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди Виреадни тенофовир дизопроксил фумарати сақловчи бошқа дори воситалари билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас. Виреадни адефовир дипивоксил билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас. Диданозин Тенофовир дизопроксил фумарати ва диданозинни бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлими ва 2 жадвалга қаранг). Буйрак орқали чиқариладиган дори воситалари Тенофовир асосан буйрак орқали чиқарилиши туфайли, тенофовир дизопроксил фумаратини буйрак функциясини пасайтирувчи ёки ҳОАТ 1, ҳОАТ 3 ёки МРП 4 ташувчи оқсиллар йўли билан буйрак фаол найчалари секрецияси учун рақобат қилувчи дори воситалари (масалан, цидофовир билан) билан бир вақтда қўллаш, қон зардобида тенофовирнинг ва/ёки бир вақтда чиқарилаётган дори препаратларининг қонцентрациясини ошириши мумкин. Тенофовир дизопроксил фумаратини нефротоксик дори воситаларини (масалан, аминогликозидлар, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир ва интерлейкин-2) билан бир вақтда ёки яқин орада қўллашдан сақланиш керак (“Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг). Такролим буйрак функциясига таъсир қилиши мумкинлигини ҳисобга олиб, у тенофовир дизопроксил фумарати билан бир вақтда қўлланганда синчиклаб кузатиш тавсия этилади. Бошқа ўзаро таъсирлар Тенофовир дизопроксил фумарати, протеаза ингибиторлари ва протеаза ингибиторлари бўлмаган антиретровирус воситалар орасидаги ўзаро таъсир қуйида 2 жадвалда берилган (ошиши – “↓”, камайиши – “↓”, ўзгаришлар йўқлиги  “↔”, суткада икки марта – “б.и.д.” ва суткада бир марта –  “қ.д.” белгиланган). 2-жадвал Тенофовир дизопроксил фумарати ва бошқа дори воситалари орасидаги ўзаро таъсирлар

Тенофовир дизопроксил фумарати билан даволашни бошлашдан олдин пациентларга В гепатити вируси билан инфекцияланган барча пациентларда ОИТВ га нисбатан антителани аниқлаш юзасидан таҳлил таклиф қилиш керак (қуйида “Бир вақтда ОИТВ-1 ва В гепатити билан инфекцияланиш” бўлимига қаранг). ОИТВ-1 Антиретровирус терапия ўтказилганда вирусни самарали сусайтирилиши вирусни жинсий йўл билан юқиш хавфини анча пасайтиришига қарамай, қолдиқ хавфни инкор этиб бўлмайди. Миллий тавсияларга мувофиқ вирусни юқишини олдини олиш чораларини кўриш керак. Сурункали В гепатити Пациентлар тенофовир дизопроксил фумарати жинсий алоқа ёки қонга тушиш йўли орқали бошқа шахсларга ВГВ ни юқиш хавфини олдини олиши юзасидан далиллар йўқлиги тўғрисида хабардор қилинган бўлишлари керак. Мувофиқ эҳтиёткорлик чораларини кўришни давом эттириш керак. Бошқа дори воситалари билан бир вақтда қўллаш Виреадни тенофовир дизопроксил фумаратини сақловчи бошқа дори воситалари билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас.Виреадни аденофир дипивоксил билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас.Тенофовир дизопроксил фумарати ва диданозинни бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди. Тенофовир дизопроксил фумарати ва диданозинни бир вақтда қўллаш, диданозиннинг тизимли экспозициясини 40-60% га ошишига олиб келади, бу диданозин билан боғлиқ бўлган нохуш кўринишлар хавфини ошириши мумкин (“Бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири” бўлимига қаранг). Кўп кузатилмаган, баъзида ўлим билан якунланган, панкреатит ва лактоцидоз ҳақида хабар берилган. Тенофовир дизопроксил фумарати ва диданозинни суткада 400 мг дозада бир вақтда қўллаш, CД4 хужайралар сонини аҳамиятли камайиши билан боғлиқ бўлган, эҳтимол, хужайралараро ўзаро таъсир туфайли, бу фосфорланган (яъни фаол) диданозинни оширса керак. Тенофовир дизопроксил фумарати билан даволаш билан бирга қўлланувчи 250 мг диданозинни камайтирилган дозалаш, ОИТВ-1 инфекциясини даволаш учун мажмуаларнинг бирнеча текширишларида вирусологик муваффақияциз даволашни юқори тез-тезлиги ҳақидаги хабарлар билан боғлиқ бўлган. Нуклеозидлар/нуклеотидлар билан уч томонлама даволаш Агар суткада 1 марта юбориш схемаси бўйича тенофовир дизопроксил фумарати ламивудин ва абакавир билан, шунингдек ламивудин ва диданозин билан бирга қўлланса, ОИТВ-пациентларда вирусологик муваффақияциз даволашни жуда кўп учраши ва илк босқичда резистентлик пайдо бўлиши ҳақида хабарлар тушган. Буйрак функциясини бузилиши. Тенофовир асосан буйрак орқали чиқарилади. Клиника амалиётида тенофовир дизопроксил фумарати қўлланганида буйрак етишмовчилиги, буйрак функциясини бузилишлари, креатинин даражасини ошиши, гипофосфатемия ва проксимал тубулопатия (шу жумладан Фанкони синдроми) ҳақида хабарлар тушган (“Ножўя таъсирлари” бўлимига қаранг). Буйрак функциясини кузатиш Тенофовир дизопроксил фумарати билан даволашни бошлашгача барча пациентларда креатинин клиренсини ҳисоблашни ўтказиш ва биринчи йил давомида ҳар 4 ҳафтада, сўнгра эса – ҳар 3 ойда буйрак функциясини (креатинин клиренси ва зардобда фосфат даражасини) кузатиш тавсия этилади. Буйрак функциясини бузилишининг юқори хавфи бўлган пациентлар учун, шу жумладан илгари адевофир дипивоксилни қабул қилиш вақтида буйрак кўринишлари бўлган пациентларда, буйрак функциясини кузатувини тез-тезроқ ўтказиб туриш заруратини кўриб чиқиш керак. Буйрак функциясини бузилиши бўлган пациентларни олиб бориш Агар қон зардобида фосфат даражаси <1,5 мг/дл (0,48 ммол/л) ёки креатинин клиренси <50 мл/мин гача пасайса, тенофовир дизопроксил фумаратини олаётган ҳар қандай пациент учун, 1 ҳафта давомида буйрак функциясини, шу жумладан қонда глюкозани, қонда калийнинг даражасини ва сийдикда глюкозанинг концентрациясини аниқлашни қайта баҳолашни ўтказиш лозим (“Ножўя таъсирлари” бўлимига, проксимал тубулопатияга қаранг). Креатинин клиренсини <50 мл/мин гача пасайиши ёки қон зардобида фосфат даражасини <1 мг/дл гача (0,32 ммол/л) пасайиши бўлган пациентларда тенофовир дизопроксил фумарати билан даволашни бекор қилиш заруратини ҳам кўриб чиқиш керак. Тенофовир дизопроксил фумаратини қабул қилишни тўхтатиш, шунингдек буйрак функциясини пасайиши авж олган ҳолларда ҳам, бу ҳолатнинг бошқа сабабини аниқлашнинг иложи бўлмаган ҳолларда ҳам тавсия этилади. Бошқа дори препаратларни бир вақтда қўллаш ва буйракка токсик таъсир хавфи Тенофовир дизопроксил фумаратини нефротоксик дори воситалари (масалан, аминогликозидлар, амфотерицин В, фосканет, ганцикловир, пентамидан, ванкомицин, цидофовир ва интерлейкин-2) билан бир вақтда ёки яқин орада қўллашдан сақланиш керак. Агар тенофовир дизопроксил фумарати ва нефротоксик воситаларни бир вақтда қўллашдан сақланиш имкони бўлмаса, буйрак функциясини ҳар ҳафтада кузатиб туриш керак. Тенофовир дизопроксил фумаратини қабул қилаётган ва буйрак функциясини бузилиш хавфи бўлган пациентларда юқори дозаларни ёки бир нечта ностероид яллиғланишга қарши препаратларни (НЯҚП) қабул қилиш бошланганидан кейин ўткир буйрак етишмовчилиги ҳолатлари қайд этилган. НЯҚП ва тенофовир дизопроксил фумарати бир вақтда қабул қилинганда буйрак функциясини синчиклаб кузатиш керак. Буйракни шикастланишининг юқори хавфи тенофовир дизопроксил фумаратини ритонавир билан ёки протеаза ингибиторларининг кучайтирилган кобицистати билан бирга қабул қилган пациентларда аниқланган. Бундай пациентлар буйрак функциясини синчков кузатувига муҳтождирлар (“Бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири” бўлимига қаранг). Буйракни шикастланиш хавф омиллари мавжуд бўлган ҳолларда  тенофовир дизопроксил фумаратини кучайтирилган протеаза ингибиторлари билан бирга қўллаш заруратини синчиклаб баҳолаш керак. Буйраклар орқали – айнан шу йўл билан, шу жумладан одам анионларини ташувчи транспортерлар ташувчи- оқсиллар (ҳуман органиc анион транспортер – ҳОАТ) 1 ва 3 ёки МРР4 (масалан, цидофовир – маълум нефротоксик дори воситаси) ёрдамида, буйрак орқали чиқариладиган дори воситаларини олаётган пациентларда тенофовир дизопроксил фумаратини клиник баҳолаш ўтказилмаган. Буйракдаги бу ташувчи оқсиллар тенофовир ва цидофовирнинг тубуляр секрецияси ва қисман буйрак орқали чиқарилишига сабаб бўлиши мумкин. Шунинг учун айнан шу буйрак йўли билан чиқариладиган, шу жумладан ҳОАТ 1 ва 3 ёки МКР ташувчи оқсиллар ёрдамида чиқариладиган, дори воситаларининг фармакокинетикаси, бир вақтда қўлланганда ўзгариши мумкин. Ўта зарурат бўлмаганда, бир хил буйрак йўли билан чиқариладиган дори воситаларини бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди. Агар бундай қўллашдан сақланишнинг имкони бўлмаса, буйрак функциясини ҳар ҳафтада кузатиш керак (“Бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири” бўлимига қаранг). Буйрак функциясини бузилиши Буйрак функциясини бузилиши (креатинин клиренси <80 мл/мин) бўлган пациентларда тенофовирни буйрак учун хавфсизлиги фақат жуда чекланган даражада текширилган. Креатинин клиренси <50 мл/мин бўлган пациентлар, шу жумладан гемодиализ зарур бўлган пациентлар Буйрак функциясини бузилиши бўлган пациентлар учун тенофовир дизопроксил фумаратининг таъсирини хавфсизлиги ва самарадорлиги тўғрисида маълумотлар чекланган. Шу сабабдан, тенофовир дизопроксил фумаратини, фақат агар даволашнинг потенциал фойдаси потенциал хавфдан устун деб ҳисоблангандагина қўллаш керак. Буйрак функциясини оғир бузилишлари (креатинин клиренси <30 мл/мин) бўлган пациентларда ва гемодиализ зарур ҳисобланган пациентларда тенофовир дизопроксил фумаратини қўллаш тавсия этилмайди. Агар биронта муқобил даволашни иложи бўлмаса, дозалаш интервалини мувофиқлаштириш ва буйрак функциясини диққат билан кузатиш керак (“Қўллаш усули ва дозалари” ва “Фармакокинетикаси” бўлимларига қаранг). Суякларга таъсири Тенофовир дизопроксил фумарати илгари антиретровирус препаратларни қабул қилмаган ОИТВ-инфекцияланган пациентларда 144-ҳафталик назоратли клиник тадқиқотлар вақтида, ламивудин ва эфариренз билан мажмуадаги ставудин билан қиёсланган, иккала экспериментал гуруҳларда сон ва умуртқа суякларининг минерал зичлигини бироз камайиши кузатилган. 144 ҳафта ичида умуртқа суякларининг минерал зичлигини камайиши ва суяк биомаркерларини ўзгариши, дастлабки маълумотлар билан солиштирилганда, тенофовир дизопроксил фумаратини қабул қилган гуруҳда анча кўп бўлган. Сон суякларининг минерал зичлигини камайиши бу гуруҳда 96 ҳафтагача аҳамиятли даражада кўпроқ бўлган. Лекин 144 ҳафтадан кейин синишларнинг юқори хавфи ёки суякларнинг ҳолатини нормадан клиник аҳамиятли оғишларининг белгилари кузатилмаган. Бошқа тадқиқотларда (проспектив ва кесишган тадқиқотларда) СМЗ ни энг яққол ўзгаришлари тенофовир дизопроксил фумаратини кучли протеаза ингибиторларини сақлаган схема таркибида қабул қилган пациентларда аниқланган. Остеопорози бўлган, синишларни юқори хавфи бўлган пациентлар учун бошқа даволаш усулларини танлаш керак. Суякдаги аномалиялар (улар кам ҳолларда синишларнинг сабабларидан бири бўлган) проксимал буйрак тубулопатияси билан боғлиқ бўлиши мумкин (“Ножўя таъсирлари” бўлимига қаранг).

Ҳомиладорлик Ҳомиладор аёллардан (бола туғилиши билан якунланган 300 – 1000 ҳомиладорликлар доирасида) олинган чекланган маълумотлар, тенофовир дизопроксил фумарати билан боғлиқ бўлган ривожланиш нуқсонлари ёки ҳомила/янги туғилган чақалоққа токсик таъсири йўқлигини кўрсатади. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар репродуктив функциясига токсик таъсирини кўрсатмаган. Зарурати бўлганида тенофовир дизопроксил фумаратини ҳомиладорлик вақтида қўллашнинг мақсадга мувофиқлигини кўриб чиқиш мумкин.

30оС дан юқори бўлмаган хароратда сақлансин.

Доза ошириб юборилган ҳолларда пациент токциклик белгиларини аниқлаш юзасидан кузатув остида бўлиши керак (“Ножўя таъсирлари” бўлимига қаранг). Зарурати бўлганида стандарт тутиб турувчи даволашни қўллаш керак. Тенофовир гемодиализ ёрдамида чиқарилиши мумкин, тенофовирнинг клиренсини медиана қиймати минутига 134 мл ни ташкил қилади. Тенофовирни перитонеал диализ ёрдамида чиқарилиши номаълум.

Рецепт бўйича

30 та плёнка қобиқ билан қопланган таблеткадан, болалар очишидан ҳимоя қилувчи полипропилен қопқоқча ва алюмин фолга билан индукцион пайвандлаб беркитилган, силикагел ва полиефир ўрамловчи материалдан намютгичи бўлган юқори зичликдаги полиетилен флакон (ЮЗПФ) да. 1 флакондан тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутида.

5 йил.