oqdan deyarli oq ranggacha bo‘lgan liofilizatsiya qilingan kukun.

O‘smalarga qarshi vositalar. Pirimidin analoglari.

L01BC07

So‘rilishi Azatsitidin 75 mg/m2 bir martalik dozasi teri ostiga yuborilgandan keyin doza yuborilgandan keyin (sinamani birinchi marta olish) 0,5 soat o‘tgach erishiladigan 750 ± 403 ng/ml plazmadagi cho‘qqi kontsentratsiyalari bilan tez so‘rilgan. Vena ichiga (75 mg/m2 bir martalik dozasi) yuborilgandagiga nisbatan azatsitidinni teri ostiga yuborilganda mutloq biokiraolishligi egri chiziq ostida maydon (ECHOM) asosida taxminan 89% ni tashkil qiladi. Azatsitidinni teri ostiga yuborilganda egri chiziq ostidagi maydon va plazmadagi maksimal kontsentratsiyasi (Cmax)25 dan 100 mg/m2 dozalar diapazonida taxminan proportsional bo‘lgan. Taqsimlanishi Vena ichiga yuborilgandan keyin taqsimlanish xajmi 76 ± 26 l, tizimli klirensi esa soatiga 147 ± 47 l bo‘lgan. Biotransformatsiya In vitro sharoitdagi ma’lumotlar asosida, preparatning metabolizmi tsitoxrom R450 izofermentlari (CYPs), UDF-glyukuronoziltransferazalar (UGTs), sulfotransferaza-lar (SULTs) va glutation transferazalar (GSTs) ga bog‘liq emas. Azatsitidin tsitidin deaminaza bilan bog‘liq spontan gidroliz va deaminizatsiyaga uchraydi. Odam jigari S9 fraktsiyalarida metabolitlarini hosil bo‘lishi NADFN ga bog‘liq bo‘lmagan, bu preparatning metabolizmi tsitoxrom R450 izofermentlari bilan bog‘liq emasligi haqida xulosa qilish imkonini bergan. Kultivatsiya qilingan odam gepatotsitlari bilan o‘tkazilgan 1,0 μM dan 100 μM gacha kontsentratsiyadagi (ya’ni klinik jihatdan erishilgan kontsentratsiyadan taxminan 30 marta yuqori) azatsitidinning in vitro sharoitdagi tadqiqotlari CYP 1A2, 2S19 yoki 3A4 yoki 3A5 ni induktsiya qilmasligini namoyish etgan. R450 izofermentlarning seriyalarini (CYP 1A2, 2V6, 2S8, 2S9, 2S19, 2D6, 2Е1 va 3A4) 100 μM gacha ingibitsiya qilish kuzatilmagan. Shunday qilib, plazmada klinik jihatdan erishilgan kontsentratsiyalarda CYP fermentini induktsiya yoki ingibitsiya qilishi ehtimoli kam. Chiqarilishi Azatsitidin o‘rtacha yarim chiqarilish davri (teri ostiga yuborilgandan keyin t1/2 41 ± 8 minut) bilan plazmadan tez chiqariladi. Sutkada 75 mg/m2 sutkada bir marta 7 kun davomida teri ostiga yuborilgandan keyin to‘planishi kuzatilmagan. Azatsitidin va uning metabolitlarining asosiy chiqarilish yo‘li siydik bilan chiqarilishidir. 14S-azatsitidin vena ichiga va teri ostiga yuborilgandan keyin qo‘llanilgan radiofaollikning muvofiq ravishda 85 va 50% siydikda tiklangan, ayni vaqtda axlatda < 1 % tiklangan. Alohida populyatsiyalar Jigar yetishmovchiligi, patsiyentning jinsi, yoshi yoki irqini azatsitidinning farmakokinetikasi ta’sir rasman o‘rganilmagan. Buyrak yetishmovchiligi Buyrak yetishmovchiligi azatsitidinni bir marta va ko‘p marta teri ostiga qo‘llagandan keyin farmakokinetik ekspozitsiyasiga sezilarli ta’sirga ega emas. 75 mg/m2 bir martalik dozasi teri ostiga yuborilgandan keyin buyrak funktsiyasi normal bo‘lgan subyektlarga nisbatan ahamiyatsiz, o‘rtacha va jiddiy buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan subyektlarda ekspozitsiyaning o‘rtacha ko‘rsatkichlari (ECHOM va Cmax) muvofiq ravishda 11-21%, 15-27% va 41-66% ga yuqori bo‘lgan. Lekin ekspozitsiya buyrak funktsiyasi normal bo‘lgan subyektlarda kuzatilgan ekspozitsiyaning umumiy diapazoni chegaralarida bo‘lgan. Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlarda azatsitidinni dozaga dastlabki tuzatish kiritishsiz qo‘llash mumkin, agar bu patsiyentlarni toksiklik yuzasidan kuzatuv olib borilayotgan bo‘lsa, chunki azatsitidin va/yoki uning metabolitlari asosan buyrak orqali chiqariladi. Farmakogenomikasi Tsitidindeaminazalarning ma’lum polimorfizimlarini preparatning metabolizmiga rasman tekshirilmagan.

Azatsitidin quyidagi kasalliklari bo‘lgan gematopoetik o‘zak xujayralarini transplantatsiyasini o‘tkazish mumkin bo‘lmagan katta patsiyentlarni davolash uchun ko‘rsatilgan: Xalqaro prognostik shkala (IPSS) bo‘yicha oraliq-2 va yuqori xavfga ega miyelodisplastik sindrom (MDS),Miyeloproliferativ buzilishsiz suyak ko‘migini 10-29% blastlari bilan kechuvchi surunkali miyelomonotsitar leykoz (SMML),Jahon sog‘liqni saqlash tashkiloti (JSST) tasnifiga ko‘ra 20-30% blast va ko‘p liniyali displaziya bilan kechuvchi o‘tkir miyeloid leykoz (O‘ML) da qo‘llanadi.

Azatsitidin bilan davolashni ximioterapevtik vositalarni qo‘llash tajribasiga ega shifokor kuzatuvi ostida boshlash va nazorat qilish kerak. Ko‘ngil aynishi va qusishni oldini olish uchun patsiyentlarda qusishga qarshi premedikatsiya o‘tkazish kerak.

Xavfsizlik profili ta’rifi Azatsitidinni qo‘llash bilan ehtimol yoki ishonchli bog‘liq bo‘lgan nojo‘ya reaktsiyalar 97% patsiyentlarda yuzaga kelgan. Asosiy tadqiqotda (AZA PH GL 2003 CL 001) kuzatilgan va tasdiqlash uchun o‘tkazilgan tadqiqotlarda (CALGB 9221 and CALGB 8921) ham eng ko‘p uchragan (>2%) noxush reaktsiyalarga febril neytropeniya (8,0%) va anemiya (2,3%) kiradi. Boshqa jiddiy noxush reaktsiyalarga neytropenik sepsis va pnevmoniya (ayrim hollarda o‘lim bilan yakunlanuvchi) kabi infektsiyalar, trombotsitopeniya va gemorragik ko‘rinishlar (masalan bosh miyaga qon quyilishi) kiradi. Ko‘pincha gematologik reaktsiyalar (71,4%), xususan trombotsitopeniya, neytropeniya va leykopeniya (odatda 3-4 darajadagi), me’da-ichak ko‘rinishlari (60,6%), ular orasida ko‘ngil aynishi, qusish (odatda 1-2 darajadagi) yoki inyektsiya joyidagi reaktsiyalar (77,1%; odatda 1-2 darajadagi) kabi bunday noxush reaktsiyalar haqida davolash vaqtida xabar berilgan. Nojo‘ya reaktsiyalar jadvali Quyidagi jadvalda klinik tadqiqotlar va qayd etilgandan keyingi davrda ma’lumot olingan davolash bilan bog‘liq bo‘lgan nojo‘ya reaktsiyalar kiradi. Nojo‘ya reaktsiyalar tez-tezligi quyidagicha aniqlanadi: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 dan <1/10 gacha); tez-tez emas (≥1/1000 dan <1/100 gacha); kam hollarda (≥1/10000 dan <1/1000 gacha); juda kam hollarda (<1/10000); noma’lum (mavjud bo‘lgan ma’lumotlar asosida baholab bo‘lmaydi). Nojo‘ya samaralar har bir guruhda jiddiyligini kamayishi tartibida keltirilgan.

Ta’sir etuvchi moddaga yoki yordamchi moddalardan birontasiga yuqori sezuvchanlik. Jigarning tarqalgan xavfli o‘smalari. Emizish davrida qo‘llash mumkin emas.

In vitro sharoitdagi ma’lumotlarga asosan, preparatning metabolizmi tsitoxrom R450 izofermentlari (CYP), UDP-glyukuronoziltransferazalar (UGT), sulfotransferazalar (SULTs) va glutation transferazalar (GST) ga bog‘liq emas; shuning uchun in vivo sharoitda metabolizmga uchratadigan bu fermentlar bilan o‘zaro ta’siri ehtimoli kam deb hisoblanadi. Tsitoxrom R450 fermentlari uchun azatsitidinning klinik ahamiyatga ega ingibitor yoki induktiv samaralarining ehtimoli kam. Azatsitidinni boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’sirini o‘rganish yuzasidan rasman tadqiqotlar o‘tkazilmagan.

Gematologik toksiklik Azatsitidinni bilan davolashni, ayniqsa davolashning birinchi 2 tsikli vaqtida anemiya, neytropeniya va trombotsitopeniya bilan bog‘lashadi. Zarurati bo‘lganida, lekin minimum – har bir davolash tsiklidan oldin javob va toksiklik monitoringi uchun qonning to‘liq tahlilini o‘tkazish kerak. Birinchi tsikl uchun azatsitidinning tavsiya etilgan dozasi qo‘llanilgandan keyin navbatdagi tsikllar uchun nadirni hisoblash va gematologik javob asosida dozani kamaytirish yoki qo‘llashni kechiktirish kerak. Patsiyentlar tana haroratini oshishi holatlari haqida darhol xabar berishlari kerak. Patsiyentlarga va shifokorlarga shuningdek qon ketishi belgilari va simptomlarini kuzatish tavsiya etiladi. Jigar yetishmovchiligi Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlarda rasmiy tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Metastatik kasallik tufayli o‘sma yuklamasi yuqori bo‘lgan patsiyentlarda davolash vaqtida, ayniqsa zardobdagi albuminning dastlabki darajasi <30 g/l bo‘lgan patsiyentlarda avj oluvchi jigar komasi va o‘lim kuzatilgan, shuning uchun jigarning tarqalgan xavfli o‘smalari bo‘lgan patsiyentlarda preparatni qo‘llash mumkin emas. Buyrak yetishmovchiligi Ximioterapiyaning boshqa vositalari bilan majmuada azatsitidinni vena ichiga qabul qilgan patsiyentlarda zardobda kreatinin darajasini oshishidan buyrak yetishmovchiligi va o‘limgacha bo‘lgan buyrak anomaliyalari kuzatilgan. Azatsitidin va etopozid bilan davolangan surunkali miyelogen leykozi (SML) bo‘lgan 5 nafar patsiyentlarda siydikni ishqoriy muhiti va gipokaliyemiya (zardobda kaliy <3 mmol/l) tufayli zardobda bikarbonatlar darajasini <20 mmol/l gacha pasayishi sifatida aniqlangan buyrak kanalchalari atsidozi rivojlangan. Zardobda bikarbonatlar darajasini tushuntirib bo‘lmaydigan pasayishi (<20 mmol/l) yoki zardobda kreatinin yoki qonda azot mochevinasi (QAM) oshganida dozani kamaytirish yoki davolashni kechiktirish kerak. Patsiyentlar oliguriya va anuriya haqida darhol tibbiyot hodimiga xabar berishlari kerak. Garchi buyrak funktsiyasi normal bo‘lgan subyektlar va buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlar o‘rtasida noxush reaktsiyalar tez-tezligida klinik relevant farqlar kuzatilmagan bo‘lsada, buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlarni toksiklik yuzasidan sinchkovlik bilan kuzatish kerak, chunki azatsitidin va/yoki uning metabolitlari asosan buyrak orqali chiqariladi. Laborator tahlillar. Davolashni va har bir davolash tsiklini boshlashdan oldin jigarning funktsional testlari, zardobda kreatinin va bikarbonatlar darajasini aniqlash kerak. Davolashni boshlashdan oldin (lekin minimum – har bir davolash tsiklidan oldin) qonning kengaytirilgan tahlilini o‘tkazish va zaruruti bo‘lganida monitoring uchun javob va toksiklikni aniqlash kerak. Yurak va o‘pka kasalliklari. Klinik tadqiqotlar vaqtida anamnezida jiddiy dimlangan yurak yetishmovchiligi, klinik nostabil yurak kasalligi yoki o‘pka kasalligi bo‘lgan patsiyentlarda preparatning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Anamnezida yurak-qon tomir yoki o‘pka kasalliklari ma’lum bo‘lgan patsiyentlardagi klinik tadqiqot ma’lumotlari azatsitidinni qo‘llaganda yurak tomonidan buzilishlarning tez-tezligini oshishini namoyish qilgan, shuning uchun bunday patsiyentlarga preparatni buyurganda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Yurak-o‘pka funktsiyasini baholash talab etilishi mumkin. Nekrozlanuvchi fastsiit. Azatsitidin bilan davolangan patsiyentlarda nekrozlanuvchi fastsiit, xususan fatal holatlari haqida xabar berilgan. Nekrozlanuvchi fastsiit yuzaga kelgan patsiyentlarda azatsitidinni qo‘llashni to‘xtatish va darhol tegishli davolashni boshlash kerak.

Tug‘ruq yoshidagi ayollar/Erkaklar va ayollar uchun kontratseptsiya Tug‘ruq yoshidagi ayollar va erkaklar azatsitidin bilan davolash vaqtida va u yakunlangandan keyin 3 oy davomida samarali kontratseptsiyadan foydalanishlari kerak. Homiladorlik Homilador ayollarda azatsitidinni qo‘llash haqidagi ma’lumotlar yo‘q. Odamlar uchun potentsial xavfi noma’lum. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqot natijalari va azatsitidinning ta’sir mexanizmi asosida homiladorlik vaqtida, ayniqsa birinchi uch oyligida, bu juda zarur bo‘lgan hollardan tashqari bu preparatni qo‘llash mumkin emas. Har bir individual holatda davolashning afzalliklarini homila uchun kuzatilishi mumkin bo‘lgan xavf nisbatini baholash kerak. Emizish davri Azatsitidin va uning metabolitlari ko‘krak suti bilan ajralishi noma’lum. Emizikli bolada potentsial jiddiy nojo‘ya reaktsiyalar kuzatilishi mumkinligi tufayli, davolash vaqtida emizish mumkin emas. Fertillik Odamda azatsitidinning fertillikka ta’siri haqida ma’lumotlar yo‘q. Hayvonlarda azatsitidin qo‘llanilganda erkaklar fertilligiga nojo‘ya reaktsiyalar kuzatilgan. Erkaklar azatsitidin bilan davolash vaqtida va u yakunlangandan keyin 3 oy davomida samarali kontratseptsiyadan foydalanishlari kerak. Davolashni boshlashdan oldin erkak-patsiyentlar bilan spermani konservatsiyasi yuzasidan maslahatlashish kerak.

Quruq, yorug‘likdan himoyalangan joyda, 25°S dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlansin.

Klinik tadqiqotlar vaqtida azatsitidinning dozasini oshirib yuborilishining bir holati haqida xabar berilgan. Taxminan 290 mg/m2 bir martalik dozani, bu tavsiya etilgan boshlang‘ich dozadan deyarli 4 marta yuqori dozani vena ichiga yuborgandan keyin patsiyentda diareya, ko‘ngil aynishi va qusish yuzaga kelgan. Doza oshirib yuborilganda patsiyent kuzatiladi, qonning zarur tahlillari o‘tkaziladi va zarurati bo‘lganida tutib turuvchi davolash o‘tkaziladi. Dozani oshirib yuborganda spetsifik antidoti yo‘q.

Retsept bo‘yicha

Vena ichiga yuborish uchun eritma va teri ostiga yuborish uchun suspenziya tayyorlash uchun liofilizat shisha flakonda. 1 flakon qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi (№1) bilan karton qutiga joylangan.

2 yil.