оқдан деярли оқ ранггача бўлган лиофилизация қилинган кукун.

Ўсмаларга қарши воситалар. Пиримидин аналоглари.

L01BC07

Сўрилиши Азацитидин 75 мг/м2 бир марталик дозаси тери остига юборилгандан кейин доза юборилгандан кейин (синамани биринчи марта олиш) 0,5 соат ўтгач эришиладиган 750 ± 403 нг/мл плазмадаги чўққи концентрациялари билан тез сўрилган. Вена ичига (75 мг/м2 бир марталик дозаси) юборилгандагига нисбатан азацитидинни тери остига юборилганда мутлоқ биокираолишлиги эгри чизиқ остида майдон (ЭЧОМ) асосида тахминан 89% ни ташкил қилади. Азацитидинни тери остига юборилганда эгри чизиқ остидаги майдон ва плазмадаги максимал концентрацияси (Cмах)25 дан 100 мг/м2 дозалар диапазонида тахминан пропорционал бўлган. Тақсимланиши Вена ичига юборилгандан кейин тақсимланиш хажми 76 ± 26 л, тизимли клиренси эса соатига 147 ± 47 л бўлган. Биотрансформация Ин витро шароитдаги маълумотлар асосида, препаратнинг метаболизми цитохром Р450 изоферментлари (CЙПс), УДФ-глюкуронозилтрансферазалар (УГЦ), сулфотрансфераза-лар (СУЛЦ) ва глутатион трансферазалар (ГСЦ) га боғлиқ эмас. Азацитидин цитидин деаминаза билан боғлиқ спонтан гидролиз ва деаминизацияга учрайди. Одам жигари С9 фракцияларида метаболитларини ҳосил бўлиши НАДФН га боғлиқ бўлмаган, бу препаратнинг метаболизми цитохром Р450 изоферментлари билан боғлиқ эмаслиги ҳақида хулоса қилиш имконини берган. Култивация қилинган одам гепатоцитлари билан ўтказилган 1,0 μМ дан 100 μМ гача концентрациядаги (яъни клиник жиҳатдан эришилган концентрациядан тахминан 30 марта юқори) азацитидиннинг ин витро шароитдаги тадқиқотлари CЙП 1А2, 2С19 ёки 3А4 ёки 3А5 ни индукция қилмаслигини намойиш этган. Р450 изоферментларнинг серияларини (CЙП 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2Д6, 2Е1 ва 3А4) 100 μМ гача ингибиция қилиш кузатилмаган. Шундай қилиб, плазмада клиник жиҳатдан эришилган концентрацияларда CЙП ферментини индукция ёки ингибиция қилиши эҳтимоли кам. Чиқарилиши Азацитидин ўртача ярим чиқарилиш даври (тери остига юборилгандан кейин т1/2 41 ± 8 минут) билан плазмадан тез чиқарилади. Суткада 75 мг/м2 суткада бир марта 7 кун давомида тери остига юборилгандан кейин тўпланиши кузатилмаган. Азацитидин ва унинг метаболитларининг асосий чиқарилиш йўли сийдик билан чиқарилишидир. 14С-азацитидин вена ичига ва тери остига юборилгандан кейин қўлланилган радиофаолликнинг мувофиқ равишда 85 ва 50% сийдикда тикланган, айни вақтда ахлатда < 1 % тикланган. Алоҳида популяциялар Жигар етишмовчилиги, пациентнинг жинси, ёши ёки ирқини азацитидиннинг фармакокинетикаси таъсир расман ўрганилмаган. Буйрак етишмовчилиги Буйрак етишмовчилиги азацитидинни бир марта ва кўп марта тери остига қўллагандан кейин фармакокинетик экспозициясига сезиларли таъсирга эга эмас. 75 мг/м2 бир марталик дозаси тери остига юборилгандан кейин буйрак функцияси нормал бўлган разъездларга нисбатан аҳамияциз, ўртача ва жиддий буйрак етишмовчилиги бўлган разъездларда экспозициянинг ўртача кўрсаткичлари (ЭЧОМ ва Cмах) мувофиқ равишда 11-21%, 15-27% ва 41-66% га юқори бўлган. Лекин экспозиция буйрак функцияси нормал бўлган разъездларда кузатилган экспозициянинг умумий диапазони чегараларида бўлган. Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда азацитидинни дозага дастлабки тузатиш киритишсиз қўллаш мумкин, агар бу пациентларни токциклик юзасидан кузатув олиб борилаётган бўлса, чунки азацитидин ва/ёки унинг метаболитлари асосан буйрак орқали чиқарилади. Фармакогеномикаси Цитидиндеаминазаларнинг маълум полиморфизимларини препаратнинг метаболизмига расман текширилмаган.

Азацитидин қуйидаги касалликлари бўлган гематопоэтик ўзак хужайраларини трансплантациясини ўтказиш мумкин бўлмаган катта пациентларни даволаш учун кўрсатилган: Халқаро прогностик шкала (ИПСС) бўйича оралиқ-2 ва юқори хавфга эга миелодиспластик синдром (МДС),Миелопролифератив бузилишсиз суяк кўмигини 10-29% бластлари билан кечувчи сурункали миеломоноцитар лейкоз (СММЛ),Жаҳон соғлиқни сақлаш ташкилоти (ЖССТ) таснифига кўра 20-30% бласт ва кўп линияли дисплазия билан кечувчи ўткир миелоид лейкоз (ЎМЛ) да қўлланади.

Азацитидин билан даволашни химиотерапевтик воситаларни қўллаш тажрибасига эга шифокор кузатуви остида бошлаш ва назорат қилиш керак. Кўнгил айниши ва қусишни олдини олиш учун пациентларда қусишга қарши премедикация ўтказиш керак.

Хавфсизлик профили таърифи Азацитидинни қўллаш билан эҳтимол ёки ишончли боғлиқ бўлган ножўя реакциялар 97% пациентларда юзага келган. Асосий тадқиқотда (АЗА ПҲ ГЛ 2003 CЛ 001) кузатилган ва тасдиқлаш учун ўтказилган тадқиқотларда (CАЛГБ 9221 анд CАЛГБ 8921) ҳам энг кўп учраган (>2%) нохуш реакцияларга фебрил нейтропения (8,0%) ва анемия (2,3%) киради. Бошқа жиддий нохуш реакцияларга нейтропеник сепсис ва пневмония (айрим ҳолларда ўлим билан якунланувчи) каби инфекциялар, тромбоцитопения ва геморрагик кўринишлар (масалан бош мияга қон қуйилиши) киради. Кўпинча гематологик реакциялар (71,4%), хусусан тромбоцитопения, нейтропения ва лейкопения (одатда 3-4 даражадаги), меъда-ичак кўринишлари (60,6%), улар орасида кўнгил айниши, қусиш (одатда 1-2 даражадаги) ёки инекция жойидаги реакциялар (77,1%; одатда 1-2 даражадаги) каби бундай нохуш реакциялар ҳақида даволаш вақтида хабар берилган. Ножўя реакциялар жадвали Қуйидаги жадвалда клиник тадқиқотлар ва қайд этилгандан кейинги даврда маълумот олинган даволаш билан боғлиқ бўлган ножўя реакциялар киради. Ножўя реакциялар тез-тезлиги қуйидагича аниқланади: жуда тез-тез (≥1/10), тез-тез (≥1/100 дан <1/10 гача); тез-тез эмас (≥1/1000 дан <1/100 гача); кам ҳолларда (≥1/10000 дан <1/1000 гача); жуда кам ҳолларда (<1/10000); номаълум (мавжуд бўлган маълумотлар асосида баҳолаб бўлмайди). Ножўя самаралар ҳар бир гуруҳда жиддийлигини камайиши тартибида келтирилган.

Таъсир этувчи моддага ёки ёрдамчи моддалардан биронтасига юқори сезувчанлик. Жигарнинг тарқалган хавфли ўсмалари. Эмизиш даврида қўллаш мумкин эмас.

Ин витро шароитдаги маълумотларга асосан, препаратнинг метаболизми цитохром Р450 изоферментлари (CЙП), УДП-глюкуронозилтрансферазалар (УГТ), сулфотрансферазалар (СУЛЦ) ва глутатион трансферазалар (ГСТ) га боғлиқ эмас; шунинг учун ин виво шароитда метаболизмга учратадиган бу ферментлар билан ўзаро таъсири эҳтимоли кам деб ҳисобланади. Цитохром Р450 ферментлари учун азацитидиннинг клиник аҳамиятга эга ингибитор ёки индуктив самараларининг эҳтимоли кам. Азацитидинни бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсирини ўрганиш юзасидан расман тадқиқотлар ўтказилмаган.

Гематологик токциклик Азацитидинни билан даволашни, айниқса даволашнинг биринчи 2 цикли вақтида анемия, нейтропения ва тромбоцитопения билан боғлашади. Зарурати бўлганида, лекин минимум – ҳар бир даволаш циклидан олдин жавоб ва токциклик мониторинги учун қоннинг тўлиқ таҳлилини ўтказиш керак. Биринчи цикл учун азацитидиннинг тавсия этилган дозаси қўлланилгандан кейин навбатдаги цикллар учун надирни ҳисоблаш ва гематологик жавоб асосида дозани камайтириш ёки қўллашни кечиктириш керак. Пациентлар тана ҳароратини ошиши ҳолатлари ҳақида дарҳол хабар беришлари керак. Пациентларга ва шифокорларга шунингдек қон кетиши белгилари ва симптомларини кузатиш тавсия этилади. Жигар етишмовчилиги Жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда расмий тадқиқотлар ўтказилмаган. Метастатик касаллик туфайли ўсма юкламаси юқори бўлган пациентларда даволаш вақтида, айниқса зардобдаги албуминнинг дастлабки даражаси <30 г/л бўлган пациентларда авж олувчи жигар комаси ва ўлим кузатилган, шунинг учун жигарнинг тарқалган хавфли ўсмалари бўлган пациентларда препаратни қўллаш мумкин эмас. Буйрак етишмовчилиги Химиотерапиянинг бошқа воситалари билан мажмуада азацитидинни вена ичига қабул қилган пациентларда зардобда креатинин даражасини ошишидан буйрак етишмовчилиги ва ўлимгача бўлган буйрак аномалиялари кузатилган. Азацитидин ва этопозид билан даволанган сурункали миелоген лейкози (СМЛ) бўлган 5 нафар пациентларда сийдикни ишқорий муҳити ва гипокалиемия (зардобда калий <3 ммол/л) туфайли зардобда бикарбонатлар даражасини <20 ммол/л гача пасайиши сифатида аниқланган буйрак каналчалари ацидози ривожланган. Зардобда бикарбонатлар даражасини тушунтириб бўлмайдиган пасайиши (<20 ммол/л) ёки зардобда креатинин ёки қонда азот мочевинаси (ҚАМ) ошганида дозани камайтириш ёки даволашни кечиктириш керак. Пациентлар олигурия ва анурия ҳақида дарҳол тиббиёт ҳодимига хабар беришлари керак. Гарчи буйрак функцияси нормал бўлган разъездлар ва буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар ўртасида нохуш реакциялар тез-тезлигида клиник релевант фарқлар кузатилмаган бўлсада, буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларни токциклик юзасидан синчковлик билан кузатиш керак, чунки азацитидин ва/ёки унинг метаболитлари асосан буйрак орқали чиқарилади. Лаборатор таҳлиллар. Даволашни ва ҳар бир даволаш циклини бошлашдан олдин жигарнинг функционал тестлари, зардобда креатинин ва бикарбонатлар даражасини аниқлаш керак. Даволашни бошлашдан олдин (лекин минимум – ҳар бир даволаш циклидан олдин) қоннинг кенгайтирилган таҳлилини ўтказиш ва зарурути бўлганида мониторинг учун жавоб ва токцикликни аниқлаш керак. Юрак ва ўпка касалликлари. Клиник тадқиқотлар вақтида анамнезида жиддий димланган юрак етишмовчилиги, клиник ностабил юрак касаллиги ёки ўпка касаллиги бўлган пациентларда препаратнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган. Анамнезида юрак-қон томир ёки ўпка касалликлари маълум бўлган пациентлардаги клиник тадқиқот маълумотлари азацитидинни қўллаганда юрак томонидан бузилишларнинг тез-тезлигини ошишини намойиш қилган, шунинг учун бундай пациентларга препаратни буюрганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак. Юрак-ўпка функциясини баҳолаш талаб этилиши мумкин. Некрозланувчи фасциит. Азацитидин билан даволанган пациентларда некрозланувчи фасциит, хусусан фатал ҳолатлари ҳақида хабар берилган. Некрозланувчи фасциит юзага келган пациентларда азацитидинни қўллашни тўхтатиш ва дарҳол тегишли даволашни бошлаш керак.

Туғруқ ёшидаги аёллар/Эркаклар ва аёллар учун контрацепция Туғруқ ёшидаги аёллар ва эркаклар азацитидин билан даволаш вақтида ва у якунлангандан кейин 3 ой давомида самарали контрацепциядан фойдаланишлари керак. Ҳомиладорлик Ҳомиладор аёлларда азацитидинни қўллаш ҳақидаги маълумотлар йўқ. Одамлар учун потенциал хавфи номаълум. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқот натижалари ва азацитидиннинг таъсир механизми асосида ҳомиладорлик вақтида, айниқса биринчи уч ойлигида, бу жуда зарур бўлган ҳоллардан ташқари бу препаратни қўллаш мумкин эмас. Ҳар бир индивидуал ҳолатда даволашнинг афзалликларини ҳомила учун кузатилиши мумкин бўлган хавф нисбатини баҳолаш керак. Эмизиш даври Азацитидин ва унинг метаболитлари кўкрак сути билан ажралиши номаълум. Эмизикли болада потенциал жиддий ножўя реакциялар кузатилиши мумкинлиги туфайли, даволаш вақтида эмизиш мумкин эмас. Фертиллик Одамда азацитидиннинг фертилликка таъсири ҳақида маълумотлар йўқ. Ҳайвонларда азацитидин қўлланилганда эркаклар фертиллигига ножўя реакциялар кузатилган. Эркаклар азацитидин билан даволаш вақтида ва у якунлангандан кейин 3 ой давомида самарали контрацепциядан фойдаланишлари керак. Даволашни бошлашдан олдин эркак-пациентлар билан спермани консервацияси юзасидан маслаҳатлашиш керак.

Қуруқ, ёруғликдан ҳимояланган жойда, 25°С дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.

Клиник тадқиқотлар вақтида азацитидиннинг дозасини ошириб юборилишининг бир ҳолати ҳақида хабар берилган. Тахминан 290 мг/м2 бир марталик дозани, бу тавсия этилган бошланғич дозадан деярли 4 марта юқори дозани вена ичига юборгандан кейин пациентда диарея, кўнгил айниши ва қусиш юзага келган. Доза ошириб юборилганда пациент кузатилади, қоннинг зарур таҳлиллари ўтказилади ва зарурати бўлганида тутиб турувчи даволаш ўтказилади. Дозани ошириб юборганда специфик антидоти йўқ.

Рецепт бўйича

Вена ичига юбориш учун эритма ва тери остига юбориш учун суспензия тайёрлаш учун лиофилизат шиша флаконда. 1 флакон қўллаш бўйича йўриқномаси (№1) билан картон қутига жойланган.

2 йил.