150 mg li kapsulalar: tarkibida oq rangdan sarg‘ish ranggacha bo‘lgan kukun qora rangli “NVR/BCR” yozuvi bo‘lgan qizil rangli qattiq tiniq bo‘lmagan jelatin kapsulalar. 200 mg li kapsulalar: tarkibida oq rangdan och-sariq ranggacha bo‘lgan kukun saqlovchi qizil rangli “NVR/TKI” yozuvi bo‘lgan och-sariq rangli qattiq tiniq bo‘lmagan jelatin kapsulalar.

Antiplastik vositalar. Protein-tirozinkinaza ingibitorlari.

L01XE08.

So‘rilishi. Ichga qabul qilinganidan so‘ng nilotinib cho‘qqi kontsentratsiyasiga 3 soat davomida erishadi; so‘rilishi taxminan 30% ni tashkil qiladi. Nilotinibning mutloq biokiraolishi aniqlanmagan. Preparatning ichga qabul qilinadigan eritmasiga nisbatan (rN 1,2 dan 1,3 gacha), kapsula shaklidagi nilotinibning nisbiy biokiraolishi taxminan 50% ni tashkil qiladi. Sog‘lom ko‘ngillilarda preparat ovqat bilan birga qabul qilinganda nilotinibning zardabdagi Smax va kontsentratsiya-vaqt egri chizig‘i ostidagi maydoni (AUC), Tasigna preparati och qoringa qabul qilingandagiga nisbatan muvofiq 112% va 82% ga oshadi. Tasigna preparati ovqatdan so‘ng 30 minut yoki 2 soat keyin qo‘llanganida, nilotinibning biokiraolishligi muvofiq 29% va 15% ga oshadi. Nilotinibning so‘rilishi (nisbiy biokiraolishi) total gastroektomiya yoki me’dani qisman rezektsiyasini o‘tkazgan patsiyentlarda muvofiq taxminan 48% va 22% ga pasayishi mumkin. Taqsimlanishi. Nilotinib uchun “qon/plazma” nisbati 0,68 ni tashkil qiladi. In vitro eksperimentlarda olingan ma’lumotlarga asosan, qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi taxminan 98% ni tashkil qiladi. Biotransformatsiyasi. Asosiy metabolizmi yo‘llari oksidlanish va gidroksidlanish hisoblanadi. Qon zardobida asosiy aylanib yuruvchi komponent nilotinibdan iborat. Metabolitlaridan birontasi ham nilotinibning farmakologik faolligida ahamiyatli rol o‘ynamaydi. Chiqarilishi. Radiofaol izotop bilan nishonlangan nilotinibning bir martalik dozasi sog‘lom ko‘ngilliklarga qo‘llanganidan keyin, dozaning 90% dan ko‘proq qismi 7 kun davomida asosan axlat bilan chiqariladi. Dozaning 69% asosiy modda sifatida o‘zgarmagan xolda chiqariladi. Preparat sutkada bir marta dozalash tartibida qo‘llanganida ko‘p martalik dozalari farmakokinetikasini tahlillariga asoslanib aniqlangan sezilarli yarim chiqarilish davri taxminan 17 soatni tashkil qilgan. Turli patsiyentlarda nilotinibning farmakokinetikasini o‘zgaruvchanligi o‘rtacha darajadan yuqori darajagacha (% SV : 33%-43%) o‘zgarib turgan. To‘g‘ri proportsional/teskari proportsional. Muvozanat xolatida nilotinibning ekspozitsiyasi preparat sutkada bir marta 400 mg ortiq dozada qo‘llanganida tizimli ekspozitsiyasini dozaga proportsional ravishda oshishiga nisbatan kamroq darajada dozaga bog‘liq bo‘lgan. Preparat sutkada ikki marta 400 mg dozada qo‘llanganida, nilotinibning sutkalik tizimli ekspozitsiyasi muvozanat xolatida, sutkada bir marta 800 mg dozada qo‘llangandagiga nisbatan 35% ga yuqori bo‘lgan. Preparat sutkada 2 marta 400 mg dozada qo‘llanganida muvozanatli holatda nilotinibning tizimli ekspozitsiyasi (AUC) sutkada ikki marta 300 mg dozada qo‘llangandagiga nisbatan  13,4% ga yuqori bo‘lgan. 12 oydan ortiq vaqt davomida kuzatilganida nilotinibning o‘rtacha qoldiq va maksimal kontsentratsiyasi preparat 400 mg dan sutkada ikki marta qo‘llanganida 300 mg dan sutkada ikki marta qo‘llangandagiga nisbatan muvofiq taxminan 15,7% va 14,8% ga yuqori bo‘lgan. Preparatning dozasi sutkada ikki marta 400 mg dan sutkada ikki marta 600 mg gacha oshirilganida nilotinibning ekspozitsiyasini ahamiyatli darajada oshishi kuzatilmagan. Muvozanatli xolatga asosan 8-nchi kunida erishilgan. Nilotinibning birinchi dozasi va muvozanat xolati o‘rtasida, uning tizimli ekspozitsiyasi 400 mg dozada sutkada bir marta qo‘llanganida taxminan ikki marta va 400 mg dan sutkada ikki marta qo‘llanganida 3,8 marta oshgan. Nilotinib 400 mg bir martalik dozada 200 mg dan 2 kapsula ko‘rinishida, har bir kapsulaning ichidagisi bir choy qoshiq olma pyuresiga aralashtirilganida  200 mg dan 2 intakt kapsula ko‘rinishida qo‘llangandagiga bioekvivalent ekanligi tasdiqlangan.

Birinchi marta surunkali miyeloleykoz tashxisi qo‘yilganda Filadelfiya xromosomasi (Ph+  SML) musbat bo‘lgan katta yoshdagi patsiyentlarni davolash. Rezistentligi yoki ilgarigi davolashni, shu jumladan imatinib bilan davolashni, o‘zlashtiraolmaydigan katta yoshdagi patsiyentlarda,  surunkali miyeloleykozni (Ph+  SML) surunkali va tezlashgan fazasini (TF) davolash uchun qo‘llanadi.

Davolashni SML bo‘lgan patsiyentlarni davolash tajribasiga ega bo‘lgan shifokor buyurishi kerak. Agar klinik ko‘rsatmalar bo‘lsa, Tasigna preparatini eritropoetin yoki G-CSF kabi gemopoetik o‘sish omili preparatlari, shuningdek gidroksimochevina yoki anagrelid bilan majmuada buyurilishi mumkin. Ph+SML-SF bo‘lgan patsiyentlarda Tasigna preparati bilan davolashga nisbatan javobning monitoringni, davolashga nisbatan yetarlicha bo‘lmagan javobni, javobni yo‘qolishini, patsiyent tomonidan davolashga keraklicha rioya qlinmasligini yoki boshqa dori vositalari bilan mumkin bo‘lgan o‘zaro ta’sirini aniqlash uchun,  ham odatdagi, ham davolashining har qanday o‘zgarishlarida o‘tkazish kerak. Birinchi marta tashxis qo‘yilgan Ph+SML-SF bo‘lgan patsiyentlarda preparatni dozalash Tasigna preparatining tavsiya etilgan dozasi 300 mg ni tashkil qiladi sutkada ikki marta qabul qilinadi. Davolash davolashga nisbatan  javob reaktsiyasi yo‘qolguncha davom ettiriladi. Rezistentligi bo‘lgan yoki ilgarigi davolashni, shu jumladan imatinib bilan davolashni, o‘zlashtiraolmaslik bo‘lgan Ph+SML-SF va SML-F bo‘lgan patsiyentlarda preparatni  dozalash Tasigna preparatining tavsiya etilgan dozasi 400 mg ni tashkil qiladi sutkada ikki marta qabul qilinadi. Davolash davolashga nisbatan javob reaktsiyasi yo‘qolgunicha, davolash davom ettiriladi. Kuzatish va dozaga tuzatish kiritish bo‘yicha tavsiyalar Tasigna preparati bilan davolashni boshlashdan oldin, EKG o‘tkazish tavsiya etiladi, uni 7 kundan keyin va klinik ko‘rsatmalar bo‘lganda takrorlash kerak. Tasigna preparati bilan davolashni boshlashdan oldin gipokaliyemiya va gipomagniyemiyani to‘g‘rilash, qondagi kaliy va magniyning darajasini esa davolash kursi davomida, ayniqsa elektrolitlar muvozanatini buzilish xavfi bo‘lgan patsiyentlarda, vaqti-vaqti bilan nazorat qilish kerak. Tasigna preparati bilan davolanish vaqtida qon zardobida xolesterinning darajasini oshishi xaqida xabarlar bor. Tasigna preparati bilan davolashni boshlashdan oldin, davolash boshlanganidan so‘ng 3-nchi va 6-nchi oylarda, va, uzoq muddatli davolashda kamida har yili lipidlar profilini aniqlash kerak. Tasigna preparati bilan davolanish vaqtida qonda glyukozaning darajasini oshishi xaqida xabar berilgan. Tasigna preparati bilan davolashni boshlashdan oldin va davolanish vaqtida qonda glyukozaning darajasini aniqlash kerak. O‘sma lizisi sindromi rivojlanishi mumkinligi tufayli, davolashni boshlashdan oldin klinik ahamiyatli degidratatsiyani va siydik kislotasining yuqori darajasini to‘g‘rilash tavsiya etiladi. Leykemiya bilan bog‘liq bo‘lmagan gematologik toksiklikni ko‘rinishlari, neytropeniya, trombotsitopeniya rivojlanishida, Tasigna preparatini qo‘llashni vaqtinchalik to‘xtatish va/yoki preparatning dozasini kamaytirish zarurati paydo bo‘lishi mumkin. 2-jadval Neytropeniya va tormbotsitopeniyada dozaga tuzatish kiritish Birinchi marta tashxis qo‘yilgan SML surunkali fazasida 300 mg dozada sutkada ikki marta qabul qilinganida. SML surunkali fazasida rezistentlik yoki o‘zlashtiraolmaslik bo‘lganda, 400 mg dozada sutkada ikki marta qabul qilinganidaNMM*<1x109/l va/yoki trombo-tsitlar miqdori<50 x 109/l1. Tasigna preparatini qo‘llashni to‘xtatish va qon formulasini nazorat qilish.2. NMM>1x109/l va/yoki trombotsitlar miqdori >50 x 109/l bo‘lganida 2 hafta davomida preparatni dastlabki dozada qo‘llashni tiklash.3. Agar qon xujayralarining miqdori pastligicha qolsa, dozani sutkada bir marta 400 mg gacha pasaytirish talab qilinishi mumkin.SML akseleratsiya fazasida reziztentlik yoki o‘zlashtiraolmaslik bo‘lganda 400 mg dozada sutkada ikki marta qabul qilinganidaNMM*<0,5x109/l va/yoki trombo-tsitlar miqdori<10 x 109/l1. Tasigna preparatini qo‘llashni to‘xtatish va qon formulasini nazorat qilish.2. NMM>1x109/l va/yoki trombotsitlar miqdori >20 x 109/l bo‘lganida 2 hafta davomida preparatni dastlabki dozada qo‘llashni tiklash.3.Agar qon xujayralarining miqdori pastligicha qolsa, dozani sutkada bir marta 400 mg gacha pasaytirish talab qilinishi mumkin. * NMM = neytrofillarning mutloq miqdori. Klinik ahamiyatli, o‘rtacha og‘irlikdagi yoki og‘ir darajadagi nogematologik toksiklik rivojlanganida, toksik ko‘rinishlar yo‘qolganidan keyin sutkada bir marta 400 mg dozada tiklash bilan preparatni bekor qilish kerak. Agar klinik nuqtai nazardan maqsadga muvofiq bo‘lsa, dozani 300 mg gacha (birinchi marta tashxis qo‘yilgan Ph+ SML-SF) yoki 400 mg gacha (birinchi marta tashxis qo‘yilgan Ph+ SML-SF yoki SML-AF davolashga rezistentlik yoki o‘zlashtiraolmaslik bilan) yana sutkada ikki martaga oshirishga urinib ko‘rish mumkin. Zardob lipazasining darajasini oshishi. Lipazaning darajasi 3-4 darajagacha oshganda dozani sutkada bir marta 400 mg gacha pasaytirish yoki preparatni qo‘llashni to‘xtatish kerak. Zardob lipazasining darajasini har oy yoki klinik ko‘rsatmalarga qarab nazorat qilish kerak. Bilirubin va jigar transaminazalarining darajasini oshishi. Bilirubin yoki jigar transaminazalarining darajasi 3-4 darajagacha oshganida, preparatning dozasini sutkada bir marta 400 mg gacha pasaytirish yoki qo‘llashni to‘xtatish kerak. Bilirubin va jigar transaminazalarining darajasini har oyda yoki klinik ko‘rsatmalar bo‘yicha nazorat qilish kerak.

Nilotinibning xavfsizlik profili birinchi marta tashxis qo‘yilgan Ph+ SML-SF bo‘lgan patsiyentlarda randomizatsiyalangan, ochiq, faol nazoratli qiyosiy preparat bilan 3 faza o‘tkazilgan tadqiqotlarning, va Ph+ SML-SF va SML-SF bo‘lgan patsiyentlarda davolashga chidamlilik yoki o‘zlashtiraolmaslik bo‘lganda olinmagan ma’lumotlarga asoslanadi, u keltirilgan ko‘rsatmalar uchun asos bo‘lib xizmat qilgan. Birinchi marta tashxis qo‘yilgan Ph+ SML-SF Quyida keltirilgan ma’lumotlar, birinchi marta tashhis qo‘yilgan Ph+ SML surunkali fazasi bo‘lgan patsiyentlarda o‘tkazilgan randomizatsiyalangan klinik tadqiqotning III fazasida Tasigna preparatini tavsiya etilgan 300 mg dozada kuniga ikki marta (n=279) qo‘llashda kuzatilgan nojo‘ya reaktsiyalarni aks ettiradi. Davolashning o‘rtacha davomiyligi 60,5 oy (0,1-70,8 oy diapazonida) tashkil qilgan. Preparatga nisbatan tez-tez kuzatilgan nogematologik nojo‘ya reaktsiyalar: toshma, qichishish, bosh og‘rig‘i, ko‘ngil aynishi, toliqish, alopetsiya, mialgiya va qorinning yuqori qismidar og‘riq bo‘lgan. Ushbu nojo‘ya rekatsiyalarning ko‘pchiligi og‘irligi bo‘yicha yengil yoki o‘rtacha (1 yoki 2 darajali) bo‘lgan. Qabziyat, diareya, terini qurushi, mushak spazmlari, artralgiya, qorin og‘hrig‘i, periferik shishlar, ko‘ngil aynishi va asteniya nisbatan kamroq (<10% va ≥5%) kuzatilgan va og‘irligi bo‘yicha yengil yoki o‘rtacha darajada, nazorat qilish mumkin bo‘lgan va ko‘pchilik hollarda dozani pasaytirishni talab qilmagan. Plevral va perikardial suyuqliklar, ularni rivojlanishi sababidan qat’iy nazar, Tasigna preparatini sutkada 2 marta 300 mg dozada qo‘llagan 2% va <1% patsiyentlarda kuzatilgan. Me’da-ichakdan qon ketishi, ularni rivojlanishi sababidan qat’iy nazar, xaqidagi xabarlar, 3% patsiyentlarda olingan. Nilotinib tavsiya etilgan 300 mg dozada sutkada ikki marta ishlatilganida muvozanat bosqichida QTcF intervalini vaqt bo‘yicha o‘rtacha davomiyligini o‘rtacha qiymati olingan boshlang‘ich darajasidan o‘zgarishi 6 sekundni tashkil qilgan. Nilotinibni 400 mg sutkada  ikki marta va 400 mg dozada sutkada 1 marta qabul qilgan guruhlarda muvozanat bosqichida QTcF intervalini vaqt bo‘yicha o‘rtacha davomiyligi muvofiq 6 msek va 3 msek ni tashkil qilgan. Barcha guruhdagi patsiyentlarining birontasida ham QTcF ni mutloq davomiyligi 500 msek dan oshmagan, shuningdek ikki tomonga yo‘nalgan qorinchalar taxikardiyasini ko‘rinishlari kuzatilmagan. QTcF ni boshlang‘ich darajadan 60 msek dan ko‘proq uzayishi 5 patsiyentda (300 mg dan sutkada ikki marta qabul qilgan patsiyentlarning guruhida va to‘rt bittasi va 400 mg dan sutkada ikki marta qabul qilgan patsiyentlarningto‘rttasida  guruhida) qayd etilgan. Guruhlarning birontasida ham preparat bilan davolashda chap qorinchaning zarb fraktsiyasi (CHQZF) <45% bo‘lgan patsiyentlar yoki CHQZF ni 15% va ko‘proq qiymatga mutloq pasayishi bo‘lgan patsiyentlar aniqlanmagan. To‘satdan o‘lim hollari xaqida xabarlar bo‘lmagan. Nilotinib 300 mg kuniga ikki marta qabul qilgan guruhda, gematologik nojo‘ya reaktsiyalar miyelosupressiya ko‘rinishlari: trombotsitopeniya (18%), neytropeniya (15%) va anemiya (8%) o‘z ichiga olgan. Biokimyoviy nojo‘ya reaktsiyalar alanin aminotransferazaning darajasini oshishi (24%), giperbilirubinemiya (16%), aspartat aminotransferazaning darajasini oshishi (12%), lipazaning darajasini oshishi (11%), qonda bilirubinning darajasini oshishi (10%), giperglikemiya (4%), giperxolesterinemiya (3%) va gipertriglitseridemiya (<1%) dan iborat bo‘lgan. 10% patsiyentlar preparatga nojo‘ya reaktsiyalar kuzatilganligi tufayli davolashni to‘xtatganlar. Davolashga rezistentlik yoki o‘zlashtiraolmaslik bo‘lgan Ph+ SML-SF va SML-AF patsiyentlar Quyida keltirilgan ma’lumotlar ilgari davolashga, shu jumladan imatinib bilan davolashga rezistentligi yoki o‘zlashtiraolmaslik kuzatilgan Ph+ SML-SF (n = 321) va SML-AF (n = 321) bo‘lgan 458 patsiyentlarda o‘tkazilgan ochiq, ko‘p markazli klinik tadqiqotda Tasigna preparati tavsiya etilgan 400 mg dozada kuniga ikki marta qo‘llashda kuzatilgan nojo‘ya reaktsiyalarni aks ettiradi. Preparatga nisbatan  eng ko‘p (SML-SF va SML-AF  patsiyentlarning birlashtirilgan populyatsiyasida ≥10%) nogematologik nojo‘ya reaktsiyalar toshma, qichishishi, ko‘ngil aynishi, toliqish, bosh og‘rig‘i, qabziyat,  diareya, qusish va mialgiya  bo‘lgan. Ushbu nojo‘ya reaktsiyalarning ko‘pchiligi yengil yoki o‘rtacha og‘irlikda bo‘lgan. Alopetsiya, mushak spazmlari, ishtahani pasayishi, artralgiya, suyaklarda og‘riq, qorinda og‘riq, periferik shishlar va asteniya kamroq (<10% va ≥5%) kuzatilgan va og‘irligi bo‘yicha yengil va o‘rtacha (1 yoki 2 darajali) bo‘lgan. Tasigna preparatini qabul qilgan patsiyentlarning 1% dan kamroq plevral va perikardial suyuqlik to‘planishi, shuningdek suyuqlikni tutilishi rivojlangan. Dimlangan yurak yetishmovchiligi 1% dan kamroq patsiyentlarda kuzatilgan. Me’da-ichakdan qon ketishlari va MNT qon quyilishlar xaqidagi xabarlar muvofiq 1% va <1% patsiyentlarga nisbatan olingan. 500 msek dan yuqori QTcF intervali 4 patsiyentda (<1%) qayd etilgan. Ikki tomonga yo‘nalgan qorinchalar taxikardiyasi (vaqtinchalik yoki turg‘un) kuzatilmagan. Preparatning gematologik nojo‘ya reaktsiyalari miyelosupressiya ko‘rinishlarini: trombotsitopeniya (31%), neytropeniya (17%) va anemiya (14%) o‘z ichiga olgan. Nojo‘ya ko‘rinishlarni rivojlani oqibatida davolashni to‘xtatish surunkali fazasidagi (SF) 16% patsiyentlarda va akseleratsiya fazasidagi (AF) 10% patsiyentlarda aniqlangan. Preparatga nisbatan, u xabarlar eng ko‘proq bo‘lgan nojo‘ya reaktsiyalar Preparatga nisbatan nogematologik nojo‘ya reaktsiyalar (laborator ko‘rsatgichlarni normadan siljishidan tashqari), Tasigna preparatini qo‘llash bilan o‘tkazilgan har bir klinik tadqiqotda, kamida 5% patsiyentlarga nisbatan olingan xabarlar quyida keltirilgan. Ular uchrash-tezligi bo‘yicha, eng ko‘p uchraydiganidan boshlab, quyidagi qoidalar yordamida tartibga keltirilgan: juda tez-tez (≥1/10) yoki tez-tez (≥1/100, ≤1/10). Ikki tadqiqotlarda Tasigna preparatining har qanday guruhi uchun eng ko‘p uchraydigan tezligi hisobga olingan. Metabolizm va ovqatlanish tomonidan: tez-tez – ishtahani pasayishi1. Nerv tizimi tomonidan: juda tez-tez – bosh og‘rig‘i. Me’da-ichak yo‘llari tomonidan: juda tez-tez – ko‘ngil aynishi, qabziyat, diareya, qusish,  qorinning yuqori bo‘limlarida og‘riq; tez-tez – qorinda og‘riq, dispepsiya. Teri va teri osti kletchatkasi tomonidan: juda tez-tez – toshma, qichishish,  alopetsiya, terini qurushi; tez-tez – eritema. Skelet-mushak tizimi va biriktiruvchi to‘qima tomonidan: juda tez-tez – mialgiya, artralgiya; tez-tez – mushak spazmlari, suyaklarda og‘riq, oyoq-qo‘llarda og‘riq. Umumiy xolat va qo‘llash usuli bilan bog‘liq bo‘lgan buzilishlar: juda tez-tez – toliqish; tez-tez – asteniya, periferik shishlar. 1Shuningdek anoreksiyani ham o‘z ichiga oladi. Klinik tadqiqotlar davomida olingan qo‘shimcha ma’lumotlar Klinik tekshirishlar davomida Tasigna preparatini tavsiya etilgan dozalarda qabul qilgan patsiyentlarda 5% dan kamroq (tez-tez – ≥1/100 va <1/10; tez-tez emas – ≥1/1000 va <1/100; yakka ko‘rinishlar tezligi noma’lum sifatida ko‘rsatilgan) tezlikda rivojlangan quyidagi nojo‘ya reaktsiyalar xaqidagi xabarlar quyida keltirilgan. Bu nojo‘ya reaktsiyalar, yuqorida ko‘rsatilgan ikki tadqiqotlarning ma’lumotlariga muvofiq, ularning klinik ahamiyatiga qarab ko‘rsatilgan, va har bir mezon chegaralarida ulaning jiddiyligini kamayishi tartibida joylangan: 1.Birinchi marta tashxis qo‘yilgan Ph+ SML-SF 60 oylik taxlil Davolashga rezistent yoki o‘zlashtiraolmaslik Ph+ SML-SF va SML-AF (24 oylik taxlil).

Nilotinibga yoki yordamchi moddalaridan birortasiga yuqori sezuvchanlik bo‘lganida qo‘llash mumkin emas.

Nilotinib asosan jigarda metabolizmga uchraydi, shuningdek ko‘pchilik preparatlarning eflyuks nasosi, R-glikoproteni (Pgp) ning substrati hisoblanadi. Shunday qilib, nilotinibni so‘rilishi va keyinchalik tizimli so‘rilgan nilotinibni chiqarilishiga CYP3A4 va/yoki Pgp ni ingibitsiya qiluvchi preparatlar ta’sir qilishi mumkin. Qon zardobida nilotinibning kontsentratsiyasini oshirishi mumkin bo‘lgan preparatlar Klinik tadqiqotlarning I fazasi nilotinib imatinib (Pgp va CYP3A4 ni substrati va moderatori) bilan majmuada buyurilgan, bunda har ikkala preparat ham  CYP3A4 va/yoki Pgp ga kuchsiz ingibitsiya qiluvchi ta’sir ko‘rsatgan. Har ikkala preparat bir vaqtda qo‘llanganida imatinibning AUC 18-39% ga, nilotinibning AUC esa – 18-40% ga oshgan. CYP3A4 ning kuchli ingibitori ketokonazol bilan bir vaqtda qo‘llanganida nilotinibning biokiraolishligi sog‘lom ko‘ngillilarda 3 marta oshgan. Shunday qilib, CYP3A4 ning kuchli ingibitorlari (shu jumladan ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromitsin va telitromitsin, lekin ular bilan cheklanmasdan) bilan bir vaqtda qo‘llash saqlanish kerak. CYP3A4 ga ingibitsiya qiluvchi ta’siri bo‘lmagan yoki minimal bo‘lgan muqobil yondosh dori vositalarini davolashni qo‘llash imkoniyatini ko‘rib chiqish kerak. Qon zardobida nilotinibning kontsentratsiyasini pasaytirishi mumkin bo‘lgan preyeparatlar CYP3A4 ning induktori – rifampitsin sutkada 600 mg dozada 12 kun davomida sog‘lom ko‘ngillilarga qo‘llanganida, nilotinibning tizimli ekspozitsiyasi (AUC) taxminan 80% ga pasaygan. CYP3A4 faolligini induktorlari nilotinibning metabolizmini oshirib, shu orqali, uning plazmadagi kontsentratsiyasini pasaytirishi mumkin. CYP3A4 ning induktorlarini (masalan, fenitoin, rifampitsin, karbamazepin, fenobarbital va dalachoy) bir vaqtda qo‘llash, nilotinibning ekspozitsiyasini pasaytirishi mumkin. Patsiyentlarga CYP3A4 induktorlarini qo‘llash ko‘rsatilganida, fermentlarni induktsiya qilish xususiyati kamroq ifodalangan muqobil vositalarni qo‘llash imkoniyatini ko‘rib chiqish kerak. Nilotinibga rN bo‘lgan  yuqori da eruvchanligi kamroq bilan rN ga bog‘liq eruvchanlik xos. Sog‘lom shaxslarga ezomeprazol sutkada 40 mg dan 5 kun davomida qo‘llanganida, me’da shirasining rN ahamiyatli darajada oshgan, lekin nilotinibning so‘rilishi birozgina pasaygan (Smax ni 27% ga va AUCOo-∞ ni 34% ga pasayishi) kuzatilgan. Zarurat bo‘lganida Tasigna preparatini ezomeprazol yoki proton pompasining boshqa ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin. Sog‘lom ko‘ngillilarda o‘tkazilgan tadqiqotda Tasigna preparatining 400 mg bir martalik dozasi famotidin preparatini qabul qilishdan 2 soat oldin va 10 soat keyin buyurilganida nilotinibning farmakokinetikasida xech qanday ahamiyatli o‘zgarishlar kuzatilmagan. Shunday qilib N2-gistamin retseptorlarining blokatorini bir vaqtda buyurish zarurati bo‘lganida, u Tasigna preparatining dozasini qabul qilishdan taxminan 10 soat oldin va 2 soatdan keyin yuborilishi mumkin. Shuningdek yuqorida ko‘rsatilgan tadqiqotda Tasigna preparatining 400 mg bir martalik dozasini qabul qilishdan 2 soat oldin yoki keyin antatsidni (alyuminiy gidroksidi/magniy gidroksidi/semitikon) qabul qilish ham nilotinibning farmakokinetikasini o‘zgartirmagan. Shuning uchun, agar zarurat bo‘lsa, Tasigna preparatining dozasini qabul qilishdan taxminan 2 soat oldin va taxminin 2 soat keyin antatsidni yuborish mumkin. Tizimli kontsentratsiyasiga nilotinib ta’sir qilishi mumkin bo‘lgan preparatlar Nilotinib in vitro sharoitlarida CYP2C9 uchun eng past Ki qiymatiga ega bo‘lgan (Ki = 0,13 mikroM), CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 va UGT1A1 ning raqobatli ingibitori sifatida belgilangan. SML bo‘lgan patsiyentlarga nilotinib 400 mg dan kuniga 2 marta 12 kun davomida qo‘llanganida midazolam (CYP3A4 ning substrati ) ning tizimli ekspozitsiyasi ichga qabul qilinganida 2,6 marta oshgan. Nilotinib CYP3A4 ning o‘rtacha ingibitori hisoblanadi. Demak, CYP3A4 tomonidan birlamchi metabolizmga uchraydigan boshqa preparatlar (masalan, GMG-KoA reduktazaning ba’zi ingibitorlari) ning tizimli ekspozitsiyasi nilotinib bilan birga qo‘llanganda oshishi mumkin. Nilotinib va tor terapevtik indeksga ega bo‘lgan CYP3A4 substratlari (jumladan alfentanil, tsiklosporin, digidroergotamin, ergotamin, fentanil, sirolimus va takrolimus) ammo cheklamasdan muvofiq monitoring va dozasiga tuzatish kiritish talab etilishi mumkin. Sog‘lom shaxslar ishtirokidagi tekshirishda nilotinibni klinik ahamiyatli kontsentratsiyalarda  CYP2C9 ning sezgir substrati – varfarinning farmakokinetikasi va farmakodinamikasiga ta’sir qilish qobilyati aniqlanmagan. Tasignani antikoagulyant samarani kuchayishisiz varfarin bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin. Antiaritmik preparatllar va QT intervalini uzaytirishi mumkin bo‘lgan boshqa dori vositalari Antiaritmik preparatlar (jumladan amiodaron, dizopiramid, prokainamid, xinidin va sotalol ammo cheklamasdan), va QT intervalini uzayishini chaqirishi mumkin bo‘lgan boshqa dori vositalari (jumladan xloroxin, xalofantrin, klaritromitsin, galoperidol, metadon, moksifloksatsin, bepridil va pimozidni, ammo ular bilan cheklamasdan) bilan bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish kerak.

Miyelosupressiya Tasigna preparatini qo‘llash bilan davolash ko‘pincha trombotsitopeniya, neytropeniya va anemiya (Milliy rak institutining toksiklikni umumiy mezonlariga [NCI CTC] muvofiq ¾ daraja) bilan kechadi. Bunday xolatlarni uchrash-tezligi SML bo‘lgan patsiyentlarda, imatinibga rezistentlik yoki o‘zlashtiraolmaslik bo‘lganida, xususan SMI-AF bo‘lgan patsiyentlarda yuqori bo‘ladi. Qonni kengaytirilgan taxlilini birinchi 2 oy davomida har ikki haftada va so‘ngra har oyda yoki klinik ko‘rsatmalar o‘tkazish kerak. Ko‘pchilik hollarda miyelosupressiya qaytuvchan bo‘ladi va Tasigna preparatini qo‘llashni vaqtinchalik to‘xtatish yoki dozani pasaytirish bilan boshqariladi. QT intervalini uzayishi In vitro sharoitlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda olingan ma’lumotlar, nilotinib yurak qorinchalarida repolyarizatsiya fazasini (QT intervali) uzaytirishi mumkinligidan dalolat beradi. Birinchi marta tashxis qo‘yilgan Ph+SML-SF surunkali fazasi bo‘lgan patsiyentlar ishtirokida o‘tkazilgan tadqiqotlarning III fazasi, muvozanat bosqichida QTcF intervalini vaqt bo‘yicha o‘rtacha qiymatini boshlang‘ich darajadan o‘zgarishi, Nilotinibni 300 mg dan sutkada ikki marta qabul qilgan guruhida kuzatilgan va 6msek ni tashkil qilgan. Tavsiya etilgan 300 mg dozada sutkada ikki marta qo‘llanganida bironta ham patsiyentda QTcF ni 480 msek dan yuqori mutlaq qiymati, shuningdek ikki tomonga yo‘nalgan qorinchalar taxikardiyasini ko‘rinishlari qayd etilmagan. Klinik tadqiqotlarning II fazasi SML ning surunkali yoki akseleratsiya fazasida imatinibga nisbatan rezistentlik yoki o‘zlashtiraolmaslik bo‘lganda nilotinib 400 mg dan sutkada 2 marta qo‘llanganda muvozanat xolatida QTcF intervalini vaqt bo‘yicha o‘rtacha qiymatini boshlang‘ich darajasidan o‘zgarishi muvofiq 5 va 8 msek ni tashkil qilgan. QTcF 500 msek dan yuqori qiymati, 4 patsiyentda (<1% patsiyentlar) qayd etilgan. Sog‘lom ko‘ngilliklar ishtirokida o‘tkazilgan tadqiqotlar vaqtida patsiyentlardagi ekspozitsiyasi bilan bir xil bo‘lgan ekspozitsiyada, QTcF ni boshlang‘ich darajadan  vaqt bo‘yicha o‘rtacha qiymatini o‘zgarishi, platsebo  hisobga olinmaganda 7 msek ni tashkil qilgan (DI ± 4 msek.). Bironta ham ishtirokchida QTcF  uzunligi 450 msek dan yuqori bo‘lmagan. Bundan tashqari, tadqiqotlar vaqtida klinik ahamiyatli aritmiyalar qayd etilmagan. Xususan, ikki tomonga yo‘nalgan qorinchalar taxikardiyasining (vaqtinchalik yoki turg‘un) epizodlari kuzatilmagan. Tasigna preparatini – ovqat bilan birga va/yoki CYP3A4 ning kuchli ingibitorlari bilan va/yoki QT ni uzaytirish xususiyatiga ega bo‘lgan dori preparatlari bilan noto‘g‘ri qo‘llangan hollarda, QT intervalini ahamiyatli darajada uzayishi mumkin; Demak birga qo‘llashdan saqlanish kerak. Gipokaliyemiya va gipomagniyemiyani mavjud bo‘lishi bu samarani qo‘shimcha kuchaytirishi mukkin. QT oraliq uzaygan yoki QT ni uzayish xavfi yuqori bo‘lgan patsiyentlar Tasigna preparatini ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak, xususan: QT uzayish sindromi bo‘lganida;yurakni nazorat qilib bo‘lmaydigan yoki og‘ir kasalliklari bo‘lgan, shu jumladan yaqinda o‘tkazilgan miokard infarkti, dimlangan yurak yetishmovchiligi, nostabil stenokardiya yoki klinik ahamiyatli bradikardiya bo‘lganida; To‘satdan o‘lim Klinik tadqiqot vaqtida  SML surunkali fazasi yoki akseleratsiya fazasi bo‘lgan patsiyentlarda imatinibga nisbatan rezistentlik yoki o‘zlashtiraolmaslik bo‘lganda, anamnezda yurak kasalliklari yoki ahamiyatli darajadagi kardiologik xavf omillari bo‘lganda, to‘satdan o‘limni kam hollari (0,1 dan 1% gacha) xaqida xabar olingan. Yondosh kasalliklar, shu jumladan bir vaqtda dori vositalari bilan davolashni talab qiladigan xavfli o‘smalar ko‘p kuzatilgan. Qorinchalar repolyarizatsiyasijarayonini  buzilishi ham o‘limga olib keluvchi omil bo‘lishi mumkin. Postmarketing ma’lumotlariga asoslanib, yiliga patsiyent preparatni ekspozitsiyasi “to‘satdan o‘lim” spontan xabarlar  aniqlangan tezligini ko‘rsatgichi 0,02% yiliga patsiyentni tashkil qiladi. Birinchi marta tashxis qo‘yilgan SML ni surunkali fazasi bo‘lgan patsiyentlarda o‘tkazilgan klinik tadqiqotlarning III fazasida  to‘satdan o‘lim hollari xaqida xabar berilmagan. Yurak-qon tomir ko‘rinishlari Yurak-qon tomir ko‘rinishlari birinchi marta tashxis qo‘yilgan SML bo‘lgan bemorlarda nilotinibni qo‘llash bilan o‘tkazilgan randomizatsiyalangan tadqiqotlarining III fazasida qayd qilingan va post-marketing hisobotlarda kuzatilgan. O‘rtacha davolash davomiyligi 60,5 oy bo‘lgan klinik tadqiqotlarda, yurak-tomir ko‘rinishlarning ¾ darajasi periferik arteriyalarning okklyuzion kasalliklari (300 mg va 400 mg kuniga ikki marta qabul qilganda muvofiq 1,4% va 1,1%), yurak ishemik kasalligi (300 mg va 400 mg kuniga ikki marta qabul qilganda muvofiq 2,2% va 6,1%) va ishemik qon tomir ko‘rinishlarni (kuniga 300 mg va 400 mg ikki marta qabul qilganda muvofiq 1,1% va 2,2%) o‘z ichiga olgan. Agar yurak-qon tomir ko‘rinishlarning o‘tkir belgilari yoki simptomlari paydo bo‘lsa, patsiyentlar darhol shifokorga murojaat qilishlari kerak. Patsiyentlarning yurak-qon tomir tizimini xolati baxolanishi va yurak-qon tomir tizimi tomonidan kuzatiladigan xavf omillari Tasigna preparati bilan davolanish vaqtida, standart tavsiyalarga muvofiq kuzatilishi va nazorat qilinishi kerak. Organizmda suyuqlikni tutilishi Plevrada suyuqlik to‘planishi, o‘pka shishi, va perikardda suyuqlik to‘planishi kabi organizmda suyuqlikni tutilishini og‘ir shakllari, birinchi marta tashxis qo‘yilgan SML bo‘lgan patsiyentlarda o‘tkazilgan tadqiqotning III fazasida kam (0,1 dan 1% gacha) kuzatilgan. Bunday ko‘rinishlar post-marketing hisobotlarda kuzatilgan. Tana vaznini ko‘zda tutilmagan tez oshib borishi sinchiklab o‘rganish kerak. Nilotinib bilan davolanish vaqtida organizmda suyuqlikni ahamiyatli tutilishi belgilari paydo bo‘lganida, bu ko‘rinishning sababini baholash va patsiyentga muvofiq davolashni buyurish kerak. V gepatiti virusini qayta faollashishi V gepatiti virusini surunkali tashuvchilari hisoblangan patsiyentlarda, nilotinib kabi BCR-ABL tirozinkinaza ingibitorlari  bilan davolash kursini o‘tgandan so‘ng V gepatiti virusi qayta faollashishi mumkin. Ba’zi hollarda,  BCR-ABL tirozinkinaza ingibitorlari guruhiga mansub preparatlar qo‘llanganida V gepatitini qayta faollashishi o‘tkir buyrak yetishmovchiligi yoki fulminant gepatitni chaqirgan, ular o‘z navbatida jigarni ko‘chirib o‘tkazish zaruriyatiga yoki o‘limga olib kelgan. Nilotinib bilan davolashni boshlashdan oldin patsiyentlar V gepatitini borligiga tekshiruvdan o‘tishlari kerak. Nilotinib preparatini qabul qilayotgan patsiyentlar, ularda surunkali virus tashuvchilikni aniqlash maqsadida V gepatiti borligiga  tekshiruvdan o‘tishlari kerak. Nilotinib bilan davolanish vaqtida, davolashni boshlashdan oldin V gepatiti virusi sero-musbat bo‘lgan patsiyentlar (shu jumladan kasallikni faol bosqichidagi patsiyentlar) va V gepatitiga sinama natijalari musbat bo‘lgan patsiyentlarga jigar kasalliklari bo‘yicha va V gepatitini davolash tajribasiga ega bo‘lgan mutaxassisning maslaxati kerak. Nilotinib bilan davolash talab etilgan V gepatiti virusini tashuvchilarda, preparat bilan butun davolash davomida va davolash tugaganidan so‘ng bir necha oy davomida faol V gepatitining belgilari va simptomlarini paydo bo‘lishini yaxshilab nazorat qilish kerak.

Tug‘ruq yoshidagi ayollar. Tasigna preparati qo‘llanganida va davolash tugaganidan so‘ng ikki hafta davomida tug‘ruq yoshidagi ayollar yuqori-samarali homiladorlikka qarshi vositalardan foydalanishlari kerak. Homiladorlik. Homilador ayollarga Tasigna preparatini qo‘llashga nisbatan muvofiq ma’lumotlar yo‘q. Xayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar teratogenlik yo‘qligini ko‘rsatdi, lekin onada toksiklikni chaqiruvchi dozalarda qo‘llanganida embrio- va fetotoksiklik kuzatilgan. Tasignani qo‘llash zarurati bo‘lgan hollardan tashqari, homiladorlik vaqtida preparatni qo‘llash mumkin emas. Agar preparat homiladorlik vaqtida qo‘llansa, patsiyent homila uchun kuzatilishi mumkin bo‘lgan xavf xaqida xabardor qilingan bo‘lishi kerak. Emizish davri. Nilotinibni odamning ko‘krak sutiga ajralib chiqishi noma’lum. Xayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar, preparat ko‘krak sutiga ajralib chiqishini ko‘rsatdi. Tasigna preparati bilan davolanish davrida ayollar emizishlari mumkin emas, chunki bola uchun xavf mavjudligini istisno qilish mumkin emas. Fertillik. Odam uchun tavsiya etilgan dozadan taxminan 5 marta ortiq, eng yuqori tekshirilayotgan dozada qo‘llanganida, spermatozoidlarning soni/xarakatchanligiga va erkak va urg‘ochi kalamushlarning fertilligiga ta’siri aniqlanmagan.

30oS dan yuqori bo‘lmagan xaroratda, original o‘ramida saqlansin.

Tasigna kapsulalarining noma’lum miqdori alkogol va boshqa dori vositalari bilan birga qabul qilinganlar nilotinibning dozasini ataylab oshirib yuborilishi hollari xaqida ayrim xabarlar olingan. Bunday hollarda kuzatilgan reaktsiyalar, neytropeniya, qusish va uyquchanlikdan iborat bo‘lgan. EKG dagi o‘zgarishlar yoki gepatotoksiklikni ko‘rinishlari xaqida xabar berilmagan. Ushbu xolatlarning natijalari xaqida patsiyentlar sog‘aygan deb xabar berilgan. Doza oshirib yuborilganida patsiyentni tekshirish va muvofiq tutib turuvchi davolashni buyurish kerak.

Retsept bo‘yicha beriladi

150 mg li kapsulalar: 4 kapsuladan blisterda, yetti blister karton qutida. 200 mg li kapsulalar: 4 kapsuladan blisterda, yetti blister karton qutida. 14 kapsuladan blisterda, ikki blisterdan o‘ram kartonidan tayyorlangan qutida.

3 yil.