150 мг ли капсулалар: таркибида оқ рангдан сарғиш ранггача бўлган кукун қора рангли “НВР/БCР” ёзуви бўлган қизил рангли қаттиқ тиниқ бўлмаган желатин капсулалар. 200 мг ли капсулалар: таркибида оқ рангдан оч-сариқ ранггача бўлган кукун сақловчи қизил рангли “НВР/ТКИ” ёзуви бўлган оч-сариқ рангли қаттиқ тиниқ бўлмаган желатин капсулалар.

Антипластик воситалар. Протеин-тирозинкиназа ингибиторлари.

L01XE08.

Сўрилиши. Ичга қабул қилинганидан сўнг нилотиниб чўққи концентрациясига 3 соат давомида эришади; сўрилиши тахминан 30% ни ташкил қилади. Нилотинибнинг мутлоқ биокираолиши аниқланмаган. Препаратнинг ичга қабул қилинадиган эритмасига нисбатан (рН 1,2 дан 1,3 гача), капсула шаклидаги нилотинибнинг нисбий биокираолиши тахминан 50% ни ташкил қилади. Соғлом кўнгиллиларда препарат овқат билан бирга қабул қилинганда нилотинибнинг зардабдаги Смах ва концентрация-вақт эгри чизиғи остидаги майдони (АУC), Тасигна препарати оч қоринга қабул қилингандагига нисбатан мувофиқ 112% ва 82% га ошади. Тасигна препарати овқатдан сўнг 30 минут ёки 2 соат кейин қўлланганида, нилотинибнинг биокираолишлиги мувофиқ 29% ва 15% га ошади. Нилотинибнинг сўрилиши (нисбий биокираолиши) тотал гастроэктомия ёки меъдани қисман резекциясини ўтказган пациентларда мувофиқ тахминан 48% ва 22% га пасайиши мумкин. Тақсимланиши. Нилотиниб учун “қон/плазма” нисбати 0,68 ни ташкил қилади. Ин витро экспериментларда олинган маълумотларга асосан, қон плазмаси оқсиллари билан боғланиши тахминан 98% ни ташкил қилади. Биотрансформацияси. Асосий метаболизми йўллари оксидланиш ва гидроксидланиш ҳисобланади. Қон зардобида асосий айланиб юрувчи компонент нилотинибдан иборат. Метаболитларидан биронтаси ҳам нилотинибнинг фармакологик фаоллигида аҳамиятли рицарь ўйнамайди. Чиқарилиши. Радиофаол изотоп билан нишонланган нилотинибнинг бир марталик дозаси соғлом кўнгилликларга қўлланганидан кейин, дозанинг 90% дан кўпроқ қисми 7 кун давомида асосан ахлат билан чиқарилади. Дозанинг 69% асосий модда сифатида ўзгармаган холда чиқарилади. Препарат суткада бир марта дозалаш тартибида қўлланганида кўп марталик дозалари фармакокинетикасини таҳлилларига асосланиб аниқланган сезиларли ярим чиқарилиш даври тахминан 17 соатни ташкил қилган. Турли пациентларда нилотинибнинг фармакокинетикасини ўзгарувчанлиги ўртача даражадан юқори даражагача (% СВ : 33%-43%) ўзгариб турган. Тўғри пропорционал/тескари пропорционал. Мувозанат холатида нилотинибнинг экспозицияси препарат суткада бир марта 400 мг ортиқ дозада қўлланганида тизимли экспозициясини дозага пропорционал равишда ошишига нисбатан камроқ даражада дозага боғлиқ бўлган. Препарат суткада икки марта 400 мг дозада қўлланганида, нилотинибнинг суткалик тизимли экспозицияси мувозанат холатида, суткада бир марта 800 мг дозада қўллангандагига нисбатан 35% га юқори бўлган. Препарат суткада 2 марта 400 мг дозада қўлланганида мувозанатли ҳолатда нилотинибнинг тизимли экспозицияси (АУC) суткада икки марта 300 мг дозада қўллангандагига нисбатан  13,4% га юқори бўлган. 12 ойдан ортиқ вақт давомида кузатилганида нилотинибнинг ўртача қолдиқ ва максимал концентрацияси препарат 400 мг дан суткада икки марта қўлланганида 300 мг дан суткада икки марта қўллангандагига нисбатан мувофиқ тахминан 15,7% ва 14,8% га юқори бўлган. Препаратнинг дозаси суткада икки марта 400 мг дан суткада икки марта 600 мг гача оширилганида нилотинибнинг экспозициясини аҳамиятли даражада ошиши кузатилмаган. Мувозанатли холатга асосан 8-нчи кунида эришилган. Нилотинибнинг биринчи дозаси ва мувозанат холати ўртасида, унинг тизимли экспозицияси 400 мг дозада суткада бир марта қўлланганида тахминан икки марта ва 400 мг дан суткада икки марта қўлланганида 3,8 марта ошган. Нилотиниб 400 мг бир марталик дозада 200 мг дан 2 капсула кўринишида, ҳар бир капсуланинг ичидагиси бир чой қошиқ олма пюресига аралаштирилганида  200 мг дан 2 интакт капсула кўринишида қўллангандагига биоэквивалент эканлиги тасдиқланган.

Биринчи марта сурункали миелолейкоз ташхиси қўйилганда Филаделфия хромосомаси (Пҳ+  СМЛ) мусбат бўлган катта ёшдаги пациентларни даволаш. Резистентлиги ёки илгариги даволашни, шу жумладан иматиниб билан даволашни, ўзлаштираолмайдиган катта ёшдаги пациентларда,  сурункали миелолейкозни (Пҳ+  СМЛ) сурункали ва тезлашган фазасини (ТФ) даволаш учун қўлланади.

Даволашни СМЛ бўлган пациентларни даволаш тажрибасига эга бўлган шифокор буюриши керак. Агар клиник кўрсатмалар бўлса, Тасигна препаратини эритропоэтин ёки Г-CСФ каби гемопоэтик ўсиш омили препаратлари, шунингдек гидроксимочевина ёки анагрелид билан мажмуада буюрилиши мумкин. Пҳ+СМЛ-СФ бўлган пациентларда Тасигна препарати билан даволашга нисбатан жавобнинг мониторингни, даволашга нисбатан етарлича бўлмаган жавобни, жавобни йўқолишини, пациент томонидан даволашга кераклича риоя қлинмаслигини ёки бошқа дори воситалари билан мумкин бўлган ўзаро таъсирини аниқлаш учун,  ҳам одатдаги, ҳам даволашининг ҳар қандай ўзгаришларида ўтказиш керак. Биринчи марта ташхис қўйилган Пҳ+СМЛ-СФ бўлган пациентларда препаратни дозалаш Тасигна препаратининг тавсия этилган дозаси 300 мг ни ташкил қилади суткада икки марта қабул қилинади. Даволаш даволашга нисбатан  жавоб реакцияси йўқолгунча давом эттирилади. Резистентлиги бўлган ёки илгариги даволашни, шу жумладан иматиниб билан даволашни, ўзлаштираолмаслик бўлган Пҳ+СМЛ-СФ ва СМЛ-Ф бўлган пациентларда препаратни  дозалаш Тасигна препаратининг тавсия этилган дозаси 400 мг ни ташкил қилади суткада икки марта қабул қилинади. Даволаш даволашга нисбатан жавоб реакцияси йўқолгунича, даволаш давом эттирилади. Кузатиш ва дозага тузатиш киритиш бўйича тавсиялар Тасигна препарати билан даволашни бошлашдан олдин, ЭКГ ўтказиш тавсия этилади, уни 7 кундан кейин ва клиник кўрсатмалар бўлганда такрорлаш керак. Тасигна препарати билан даволашни бошлашдан олдин гипокалиемия ва гипомагниемияни тўғрилаш, қондаги калий ва магнийнинг даражасини эса даволаш курси давомида, айниқса электролитлар мувозанатини бузилиш хавфи бўлган пациентларда, вақти-вақти билан назорат қилиш керак. Тасигна препарати билан даволаниш вақтида қон зардобида холестериннинг даражасини ошиши хақида хабарлар бор. Тасигна препарати билан даволашни бошлашдан олдин, даволаш бошланганидан сўнг 3-нчи ва 6-нчи ойларда, ва, узоқ муддатли даволашда камида ҳар йили липидлар профилини аниқлаш керак. Тасигна препарати билан даволаниш вақтида қонда глюкозанинг даражасини ошиши хақида хабар берилган. Тасигна препарати билан даволашни бошлашдан олдин ва даволаниш вақтида қонда глюкозанинг даражасини аниқлаш керак. Ўсма лизиси синдроми ривожланиши мумкинлиги туфайли, даволашни бошлашдан олдин клиник аҳамиятли дегидратацияни ва сийдик кислотасининг юқори даражасини тўғрилаш тавсия этилади. Лейкемия билан боғлиқ бўлмаган гематологик токцикликни кўринишлари, нейтропения, тромбоцитопения ривожланишида, Тасигна препаратини қўллашни вақтинчалик тўхтатиш ва/ёки препаратнинг дозасини камайтириш зарурати пайдо бўлиши мумкин. 2-жадвал Нейтропения ва тормбоцитопенияда дозага тузатиш киритиш Биринчи марта ташхис қўйилган СМЛ сурункали фазасида 300 мг дозада суткада икки марта қабул қилинганида. СМЛ сурункали фазасида резистентлик ёки ўзлаштираолмаслик бўлганда, 400 мг дозада суткада икки марта қабул қилинганидаНММ*<1x109/l va/yoki trombo-tsitlar miqdori<50 x 109/l1. Tasigna preparatini qo‘llashni to‘xtatish va qon formulasini nazorat qilish.2. NMM>1х109/л ва/ёки тромбоцитлар миқдори >50 х 109/л бўлганида 2 ҳафта давомида препаратни дастлабки дозада қўллашни тиклаш.3. Агар қон хужайраларининг миқдори пастлигича қолса, дозани суткада бир марта 400 мг гача пасайтириш талаб қилиниши мумкин.СМЛ акселерация фазасида резизтентлик ёки ўзлаштираолмаслик бўлганда 400 мг дозада суткада икки марта қабул қилинганидаНММ*<0,5x109/l va/yoki trombo-tsitlar miqdori<10 x 109/l1. Tasigna preparatini qo‘llashni to‘xtatish va qon formulasini nazorat qilish.2. NMM>1х109/л ва/ёки тромбоцитлар миқдори >20 х 109/л бўлганида 2 ҳафта давомида препаратни дастлабки дозада қўллашни тиклаш.3.Агар қон хужайраларининг миқдори пастлигича қолса, дозани суткада бир марта 400 мг гача пасайтириш талаб қилиниши мумкин. * НММ = нейтрофилларнинг мутлоқ миқдори. Клиник аҳамиятли, ўртача оғирликдаги ёки оғир даражадаги ногематологик токциклик ривожланганида, токсик кўринишлар йўқолганидан кейин суткада бир марта 400 мг дозада тиклаш билан препаратни бекор қилиш керак. Агар клиник нуқтаи назардан мақсадга мувофиқ бўлса, дозани 300 мг гача (биринчи марта ташхис қўйилган Пҳ+ СМЛ-СФ) ёки 400 мг гача (биринчи марта ташхис қўйилган Пҳ+ СМЛ-СФ ёки СМЛ-АФ даволашга резистентлик ёки ўзлаштираолмаслик билан) яна суткада икки мартага оширишга уриниб кўриш мумкин. Зардоб липазасининг даражасини ошиши. Липазанинг даражаси 3-4 даражагача ошганда дозани суткада бир марта 400 мг гача пасайтириш ёки препаратни қўллашни тўхтатиш керак. Зардоб липазасининг даражасини ҳар ой ёки клиник кўрсатмаларга қараб назорат қилиш керак. Билирубин ва жигар трансаминазаларининг даражасини ошиши. Билирубин ёки жигар трансаминазаларининг даражаси 3-4 даражагача ошганида, препаратнинг дозасини суткада бир марта 400 мг гача пасайтириш ёки қўллашни тўхтатиш керак. Билирубин ва жигар трансаминазаларининг даражасини ҳар ойда ёки клиник кўрсатмалар бўйича назорат қилиш керак.

Нилотинибнинг хавфсизлик профили биринчи марта ташхис қўйилган Пҳ+ СМЛ-СФ бўлган пациентларда рандомизацияланган, очиқ, фаол назоратли қиёсий препарат билан 3 фаза ўтказилган тадқиқотларнинг, ва Пҳ+ СМЛ-СФ ва СМЛ-СФ бўлган пациентларда даволашга чидамлилик ёки ўзлаштираолмаслик бўлганда олинмаган маълумотларга асосланади, у келтирилган кўрсатмалар учун асос бўлиб хизмат қилган. Биринчи марта ташхис қўйилган Пҳ+ СМЛ-СФ Қуйида келтирилган маълумотлар, биринчи марта ташҳис қўйилган Пҳ+ СМЛ сурункали фазаси бўлган пациентларда ўтказилган рандомизацияланган клиник тадқиқотнинг ИИИ фазасида Тасигна препаратини тавсия этилган 300 мг дозада кунига икки марта (н=279) қўллашда кузатилган ножўя реакцияларни акс эттиради. Даволашнинг ўртача давомийлиги 60,5 ой (0,1-70,8 ой диапазонида) ташкил қилган. Препаратга нисбатан тез-тез кузатилган ногематологик ножўя реакциялар: тошма, қичишиш, бош оғриғи, кўнгил айниши, толиқиш, алопеция, миалгия ва қориннинг юқори қисмидар оғриқ бўлган. Ушбу ножўя рекацияларнинг кўпчилиги оғирлиги бўйича енгил ёки ўртача (1 ёки 2 даражали) бўлган. Қабзият, диарея, терини қуруши, мушак спазмлари, артралгия, қорин оғҳриғи, периферик шишлар, кўнгил айниши ва астения нисбатан камроқ (<10% ва ≥5%) кузатилган ва оғирлиги бўйича енгил ёки ўртача даражада, назорат қилиш мумкин бўлган ва кўпчилик ҳолларда дозани пасайтиришни талаб қилмаган. Плеврал ва перикардиал суюқликлар, уларни ривожланиши сабабидан қатъий назар, Тасигна препаратини суткада 2 марта 300 мг дозада қўллаган 2% ва <1% пациентларда кузатилган. Меъда-ичакдан қон кетиши, уларни ривожланиши сабабидан қатъий назар, хақидаги хабарлар, 3% пациентларда олинган. Нилотиниб тавсия этилган 300 мг дозада суткада икки марта ишлатилганида мувозанат босқичида ҚТcФ интервалини вақт бўйича ўртача давомийлигини ўртача қиймати олинган бошланғич даражасидан ўзгариши 6 секундни ташкил қилган. Нилотинибни 400 мг суткада  икки марта ва 400 мг дозада суткада 1 марта қабул қилган гуруҳларда мувозанат босқичида ҚТcФ интервалини вақт бўйича ўртача давомийлиги мувофиқ 6 мсек ва 3 мсек ни ташкил қилган. Барча гуруҳдаги пациентларининг биронтасида ҳам ҚТcФ ни мутлоқ давомийлиги 500 мсек дан ошмаган, шунингдек икки томонга йўналган қоринчалар тахикардиясини кўринишлари кузатилмаган. ҚТcФ ни бошланғич даражадан 60 мсек дан кўпроқ узайиши 5 пациентда (300 мг дан суткада икки марта қабул қилган пациентларнинг гуруҳида ва тўрт биттаси ва 400 мг дан суткада икки марта қабул қилган пациентларнингтўрттасида  гуруҳида) қайд этилган. Гуруҳларнинг биронтасида ҳам препарат билан даволашда чап қоринчанинг зарб фракцияси (ЧҚЗФ) <45% бўлган пациентлар ёки ЧҚЗФ ни 15% ва кўпроқ қийматга мутлоқ пасайиши бўлган пациентлар аниқланмаган. Тўсатдан ўлим ҳоллари хақида хабарлар бўлмаган. Нилотиниб 300 мг кунига икки марта қабул қилган гуруҳда, гематологик ножўя реакциялар миелосупрессия кўринишлари: тромбоцитопения (18%), нейтропения (15%) ва анемия (8%) ўз ичига олган. Биокимёвий ножўя реакциялар аланин аминотрансферазанинг даражасини ошиши (24%), гипербилирубинемия (16%), аспартат аминотрансферазанинг даражасини ошиши (12%), липазанинг даражасини ошиши (11%), қонда билирубиннинг даражасини ошиши (10%), гипергликемия (4%), гиперхолестеринемия (3%) ва гипертриглицеридемия (<1%) дан иборат бўлган. 10% пациентлар препаратга ножўя реакциялар кузатилганлиги туфайли даволашни тўхтатганлар. Даволашга резистентлик ёки ўзлаштираолмаслик бўлган Пҳ+ СМЛ-СФ ва СМЛ-АФ пациентлар Қуйида келтирилган маълумотлар илгари даволашга, шу жумладан иматиниб билан даволашга резистентлиги ёки ўзлаштираолмаслик кузатилган Пҳ+ СМЛ-СФ (н = 321) ва СМЛ-АФ (н = 321) бўлган 458 пациентларда ўтказилган очиқ, кўп марказли клиник тадқиқотда Тасигна препарати тавсия этилган 400 мг дозада кунига икки марта қўллашда кузатилган ножўя реакцияларни акс эттиради. Препаратга нисбатан  энг кўп (СМЛ-СФ ва СМЛ-АФ  пациентларнинг бирлаштирилган популяциясида ≥10%) ногематологик ножўя реакциялар тошма, қичишиши, кўнгил айниши, толиқиш, бош оғриғи, қабзият,  диарея, қусиш ва миалгия  бўлган. Ушбу ножўя реакцияларнинг кўпчилиги енгил ёки ўртача оғирликда бўлган. Алопеция, мушак спазмлари, иштаҳани пасайиши, артралгия, суякларда оғриқ, қоринда оғриқ, периферик шишлар ва астения камроқ (<10% ва ≥5%) кузатилган ва оғирлиги бўйича енгил ва ўртача (1 ёки 2 даражали) бўлган. Тасигна препаратини қабул қилган пациентларнинг 1% дан камроқ плеврал ва перикардиал суюқлик тўпланиши, шунингдек суюқликни тутилиши ривожланган. Димланган юрак етишмовчилиги 1% дан камроқ пациентларда кузатилган. Меъда-ичакдан қон кетишлари ва МНТ қон қуйилишлар хақидаги хабарлар мувофиқ 1% ва <1% пациентларга нисбатан олинган. 500 мсек дан юқори ҚТcФ интервали 4 пациентда (<1%) қайд этилган. Икки томонга йўналган қоринчалар тахикардияси (вақтинчалик ёки турғун) кузатилмаган. Препаратнинг гематологик ножўя реакциялари миелосупрессия кўринишларини: тромбоцитопения (31%), нейтропения (17%) ва анемия (14%) ўз ичига олган. Ножўя кўринишларни ривожлани оқибатида даволашни тўхтатиш сурункали фазасидаги (СФ) 16% пациентларда ва акселерация фазасидаги (АФ) 10% пациентларда аниқланган. Препаратга нисбатан, у хабарлар энг кўпроқ бўлган ножўя реакциялар Препаратга нисбатан ногематологик ножўя реакциялар (лаборатор кўрсатгичларни нормадан силжишидан ташқари), Тасигна препаратини қўллаш билан ўтказилган ҳар бир клиник тадқиқотда, камида 5% пациентларга нисбатан олинган хабарлар қуйида келтирилган. Улар учраш-тезлиги бўйича, энг кўп учрайдиганидан бошлаб, қуйидаги қоидалар ёрдамида тартибга келтирилган: жуда тез-тез (≥1/10) ёки тез-тез (≥1/100, ≤1/10). Икки тадқиқотларда Тасигна препаратининг ҳар қандай гуруҳи учун энг кўп учрайдиган тезлиги ҳисобга олинган. Метаболизм ва овқатланиш томонидан: тез-тез – иштаҳани пасайиши1. Нерв тизими томонидан: жуда тез-тез – бош оғриғи. Меъда-ичак йўллари томонидан: жуда тез-тез – кўнгил айниши, қабзият, диарея, қусиш,  қориннинг юқори бўлимларида оғриқ; тез-тез – қоринда оғриқ, диспепсия. Тери ва тери ости клетчаткаси томонидан: жуда тез-тез – тошма, қичишиш,  алопеция, терини қуруши; тез-тез – эритема. Скелет-мушак тизими ва бириктирувчи тўқима томонидан: жуда тез-тез – миалгия, артралгия; тез-тез – мушак спазмлари, суякларда оғриқ, оёқ-қўлларда оғриқ. Умумий холат ва қўллаш усули билан боғлиқ бўлган бузилишлар: жуда тез-тез – толиқиш; тез-тез – астения, периферик шишлар. 1Шунингдек анорекцияни ҳам ўз ичига олади. Клиник тадқиқотлар давомида олинган қўшимча маълумотлар Клиник текширишлар давомида Тасигна препаратини тавсия этилган дозаларда қабул қилган пациентларда 5% дан камроқ (тез-тез – ≥1/100 ва <1/10; тез-тез эмас – ≥1/1000 ва <1/100; якка кўринишлар тезлиги номаълум сифатида кўрсатилган) тезликда ривожланган қуйидаги ножўя реакциялар хақидаги хабарлар қуйида келтирилган. Бу ножўя реакциялар, юқорида кўрсатилган икки тадқиқотларнинг маълумотларига мувофиқ, уларнинг клиник аҳамиятига қараб кўрсатилган, ва ҳар бир мезон чегараларида уланинг жиддийлигини камайиши тартибида жойланган: 1.Биринчи марта ташхис қўйилган Пҳ+ СМЛ-СФ 60 ойлик тахлил Даволашга резистент ёки ўзлаштираолмаслик Пҳ+ СМЛ-СФ ва СМЛ-АФ (24 ойлик тахлил).

Нилотинибга ёки ёрдамчи моддаларидан бирортасига юқори сезувчанлик бўлганида қўллаш мумкин эмас.

Нилотиниб асосан жигарда метаболизмга учрайди, шунингдек кўпчилик препаратларнинг эфлюкс насоси, Р-гликопротени (Пгп) нинг субстрати ҳисобланади. Шундай қилиб, нилотинибни сўрилиши ва кейинчалик тизимли сўрилган нилотинибни чиқарилишига CЙП3А4 ва/ёки Пгп ни ингибиция қилувчи препаратлар таъсир қилиши мумкин. Қон зардобида нилотинибнинг концентрациясини ошириши мумкин бўлган препаратлар Клиник тадқиқотларнинг И фазаси нилотиниб иматиниб (Пгп ва CЙП3А4 ни субстрати ва модератори) билан мажмуада буюрилган, бунда ҳар иккала препарат ҳам  CЙП3А4 ва/ёки Пгп га кучсиз ингибиция қилувчи таъсир кўрсатган. Ҳар иккала препарат бир вақтда қўлланганида иматинибнинг АУC 18-39% га, нилотинибнинг АУC эса – 18-40% га ошган. CЙП3А4 нинг кучли ингибитори кетоконазол билан бир вақтда қўлланганида нилотинибнинг биокираолишлиги соғлом кўнгиллиларда 3 марта ошган. Шундай қилиб, CЙП3А4 нинг кучли ингибиторлари (шу жумладан кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин ва телитромицин, лекин улар билан чекланмасдан) билан бир вақтда қўллаш сақланиш керак. CЙП3А4 га ингибиция қилувчи таъсири бўлмаган ёки минимал бўлган муқобил ёндош дори воситаларини даволашни қўллаш имкониятини кўриб чиқиш керак. Қон зардобида нилотинибнинг концентрациясини пасайтириши мумкин бўлган преепаратлар CЙП3А4 нинг индуктори – рифампицин суткада 600 мг дозада 12 кун давомида соғлом кўнгиллиларга қўлланганида, нилотинибнинг тизимли экспозицияси (АУC) тахминан 80% га пасайган. CЙП3А4 фаоллигини индукторлари нилотинибнинг метаболизмини ошириб, шу орқали, унинг плазмадаги концентрациясини пасайтириши мумкин. CЙП3А4 нинг индукторларини (масалан, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал ва далачой) бир вақтда қўллаш, нилотинибнинг экспозициясини пасайтириши мумкин. Пациентларга CЙП3А4 индукторларини қўллаш кўрсатилганида, ферментларни индукция қилиш хусусияти камроқ ифодаланган муқобил воситаларни қўллаш имкониятини кўриб чиқиш керак. Нилотинибга рН бўлган  юқори да эрувчанлиги камроқ билан рН га боғлиқ эрувчанлик хос. Соғлом шахсларга эзомепразол суткада 40 мг дан 5 кун давомида қўлланганида, меъда ширасининг рН аҳамиятли даражада ошган, лекин нилотинибнинг сўрилиши бирозгина пасайган (Смах ни 27% га ва АУCОо-∞ ни 34% га пасайиши) кузатилган. Зарурат бўлганида Тасигна препаратини эзомепразол ёки протон помпасининг бошқа ингибиторлари билан бир вақтда қўллаш мумкин. Соғлом кўнгиллиларда ўтказилган тадқиқотда Тасигна препаратининг 400 мг бир марталик дозаси фамотидин препаратини қабул қилишдан 2 соат олдин ва 10 соат кейин буюрилганида нилотинибнинг фармакокинетикасида хеч қандай аҳамиятли ўзгаришлар кузатилмаган. Шундай қилиб Н2-гистамин рецепторларининг блокаторини бир вақтда буюриш зарурати бўлганида, у Тасигна препаратининг дозасини қабул қилишдан тахминан 10 соат олдин ва 2 соатдан кейин юборилиши мумкин. Шунингдек юқорида кўрсатилган тадқиқотда Тасигна препаратининг 400 мг бир марталик дозасини қабул қилишдан 2 соат олдин ёки кейин антацидни (алюминий гидроксиди/магний гидроксиди/семитикон) қабул қилиш ҳам нилотинибнинг фармакокинетикасини ўзгартирмаган. Шунинг учун, агар зарурат бўлса, Тасигна препаратининг дозасини қабул қилишдан тахминан 2 соат олдин ва тахминин 2 соат кейин антацидни юбориш мумкин. Тизимли концентрациясига нилотиниб таъсир қилиши мумкин бўлган препаратлар Нилотиниб ин витро шароитларида CЙП2C9 учун энг паст Ки қийматига эга бўлган (Ки = 0,13 микроМ), CЙП3А4, CЙП2C8, CЙП2C9, CЙП2Д6 ва УГТ1А1 нинг рақобатли ингибитори сифатида белгиланган. СМЛ бўлган пациентларга нилотиниб 400 мг дан кунига 2 марта 12 кун давомида қўлланганида мидазолам (CЙП3А4 нинг субстрати ) нинг тизимли экспозицияси ичга қабул қилинганида 2,6 марта ошган. Нилотиниб CЙП3А4 нинг ўртача ингибитори ҳисобланади. Демак, CЙП3А4 томонидан бирламчи метаболизмга учрайдиган бошқа препаратлар (масалан, ГМГ-КоА редуктазанинг баъзи ингибиторлари) нинг тизимли экспозицияси нилотиниб билан бирга қўлланганда ошиши мумкин. Нилотиниб ва тор терапевтик индексга эга бўлган CЙП3А4 субстратлари (жумладан алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, сиролимус ва такролимус) аммо чекламасдан мувофиқ мониторинг ва дозасига тузатиш киритиш талаб этилиши мумкин. Соғлом шахслар иштирокидаги текширишда нилотинибни клиник аҳамиятли концентрацияларда  CЙП2C9 нинг сезгир субстрати – варфариннинг фармакокинетикаси ва фармакодинамикасига таъсир қилиш қобиляти аниқланмаган. Тасигнани антикоагулянт самарани кучайишисиз варфарин билан бир вақтда қўллаш мумкин. Антиаритмик препаратллар ва ҚТ интервалини узайтириши мумкин бўлган бошқа дори воситалари Антиаритмик препаратлар (жумладан амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин ва соталол аммо чекламасдан), ва ҚТ интервалини узайишини чақириши мумкин бўлган бошқа дори воситалари (жумладан хлорохин, халофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил ва пимозидни, аммо улар билан чекламасдан) билан бир вақтда қўллашдан сақланиш керак.

Миелосупрессия Тасигна препаратини қўллаш билан даволаш кўпинча тромбоцитопения, нейтропения ва анемия (Миллий рак институтининг токцикликни умумий мезонларига [НCИ CТC] мувофиқ ¾ даража) билан кечади. Бундай холатларни учраш-тезлиги СМЛ бўлган пациентларда, иматинибга резистентлик ёки ўзлаштираолмаслик бўлганида, хусусан СМИ-АФ бўлган пациентларда юқори бўлади. Қонни кенгайтирилган тахлилини биринчи 2 ой давомида ҳар икки ҳафтада ва сўнгра ҳар ойда ёки клиник кўрсатмалар ўтказиш керак. Кўпчилик ҳолларда миелосупрессия қайтувчан бўлади ва Тасигна препаратини қўллашни вақтинчалик тўхтатиш ёки дозани пасайтириш билан бошқарилади. ҚТ интервалини узайиши Ин витро шароитларда ўтказилган тадқиқотларда олинган маълумотлар, нилотиниб юрак қоринчаларида реполяризация фазасини (ҚТ интервали) узайтириши мумкинлигидан далолат беради. Биринчи марта ташхис қўйилган Пҳ+СМЛ-СФ сурункали фазаси бўлган пациентлар иштирокида ўтказилган тадқиқотларнинг ИИИ фазаси, мувозанат босқичида ҚТcФ интервалини вақт бўйича ўртача қийматини бошланғич даражадан ўзгариши, Нилотинибни 300 мг дан суткада икки марта қабул қилган гуруҳида кузатилган ва 6мсек ни ташкил қилган. Тавсия этилган 300 мг дозада суткада икки марта қўлланганида биронта ҳам пациентда ҚТcФ ни 480 мсек дан юқори мутлақ қиймати, шунингдек икки томонга йўналган қоринчалар тахикардиясини кўринишлари қайд этилмаган. Клиник тадқиқотларнинг ИИ фазаси СМЛ нинг сурункали ёки акселерация фазасида иматинибга нисбатан резистентлик ёки ўзлаштираолмаслик бўлганда нилотиниб 400 мг дан суткада 2 марта қўлланганда мувозанат холатида ҚТcФ интервалини вақт бўйича ўртача қийматини бошланғич даражасидан ўзгариши мувофиқ 5 ва 8 мсек ни ташкил қилган. ҚТcФ 500 мсек дан юқори қиймати, 4 пациентда (<1% пациентлар) қайд этилган. Соғлом кўнгилликлар иштирокида ўтказилган тадқиқотлар вақтида пациентлардаги экспозицияси билан бир хил бўлган экспозицияда, ҚТcФ ни бошланғич даражадан  вақт бўйича ўртача қийматини ўзгариши, плацебо  ҳисобга олинмаганда 7 мсек ни ташкил қилган (ДИ ± 4 мсек.). Биронта ҳам иштирокчида ҚТcФ  узунлиги 450 мсек дан юқори бўлмаган. Бундан ташқари, тадқиқотлар вақтида клиник аҳамиятли аритмиялар қайд этилмаган. Хусусан, икки томонга йўналган қоринчалар тахикардиясининг (вақтинчалик ёки турғун) эпизодлари кузатилмаган. Тасигна препаратини – овқат билан бирга ва/ёки CЙП3А4 нинг кучли ингибиторлари билан ва/ёки ҚТ ни узайтириш хусусиятига эга бўлган дори препаратлари билан нотўғри қўлланган ҳолларда, ҚТ интервалини аҳамиятли даражада узайиши мумкин; Демак бирга қўллашдан сақланиш керак. Гипокалиемия ва гипомагниемияни мавжуд бўлиши бу самарани қўшимча кучайтириши муккин. ҚТ оралиқ узайган ёки ҚТ ни узайиш хавфи юқори бўлган пациентлар Тасигна препаратини эҳтиёткорлик билан қўллаш керак, хусусан: ҚТ узайиш синдроми бўлганида;юракни назорат қилиб бўлмайдиган ёки оғир касалликлари бўлган, шу жумладан яқинда ўтказилган миокард инфаркти, димланган юрак етишмовчилиги, ностабил стенокардия ёки клиник аҳамиятли брадикардия бўлганида; Тўсатдан ўлим Клиник тадқиқот вақтида  СМЛ сурункали фазаси ёки акселерация фазаси бўлган пациентларда иматинибга нисбатан резистентлик ёки ўзлаштираолмаслик бўлганда, анамнезда юрак касалликлари ёки аҳамиятли даражадаги кардиологик хавф омиллари бўлганда, тўсатдан ўлимни кам ҳоллари (0,1 дан 1% гача) хақида хабар олинган. Ёндош касалликлар, шу жумладан бир вақтда дори воситалари билан даволашни талаб қиладиган хавфли ўсмалар кўп кузатилган. Қоринчалар реполяризациясижараёнини  бузилиши ҳам ўлимга олиб келувчи омил бўлиши мумкин. Постмаркетинг маълумотларига асосланиб, йилига пациент препаратни экспозицияси “тўсатдан ўлим” спонтан хабарлар  аниқланган тезлигини кўрсатгичи 0,02% йилига пациентни ташкил қилади. Биринчи марта ташхис қўйилган СМЛ ни сурункали фазаси бўлган пациентларда ўтказилган клиник тадқиқотларнинг ИИИ фазасида  тўсатдан ўлим ҳоллари хақида хабар берилмаган. Юрак-қон томир кўринишлари Юрак-қон томир кўринишлари биринчи марта ташхис қўйилган СМЛ бўлган беморларда нилотинибни қўллаш билан ўтказилган рандомизацияланган тадқиқотларининг ИИИ фазасида қайд қилинган ва пост-маркетинг ҳисоботларда кузатилган. Ўртача даволаш давомийлиги 60,5 ой бўлган клиник тадқиқотларда, юрак-томир кўринишларнинг ¾ даражаси периферик артерияларнинг окклюзион касалликлари (300 мг ва 400 мг кунига икки марта қабул қилганда мувофиқ 1,4% ва 1,1%), юрак ишемик касаллиги (300 мг ва 400 мг кунига икки марта қабул қилганда мувофиқ 2,2% ва 6,1%) ва ишемик қон томир кўринишларни (кунига 300 мг ва 400 мг икки марта қабул қилганда мувофиқ 1,1% ва 2,2%) ўз ичига олган. Агар юрак-қон томир кўринишларнинг ўткир белгилари ёки симптомлари пайдо бўлса, пациентлар дарҳол шифокорга мурожаат қилишлари керак. Пациентларнинг юрак-қон томир тизимини холати бахоланиши ва юрак-қон томир тизими томонидан кузатиладиган хавф омиллари Тасигна препарати билан даволаниш вақтида, стандарт тавсияларга мувофиқ кузатилиши ва назорат қилиниши керак. Организмда суюқликни тутилиши Плеврада суюқлик тўпланиши, ўпка шиши, ва перикардда суюқлик тўпланиши каби организмда суюқликни тутилишини оғир шакллари, биринчи марта ташхис қўйилган СМЛ бўлган пациентларда ўтказилган тадқиқотнинг ИИИ фазасида кам (0,1 дан 1% гача) кузатилган. Бундай кўринишлар пост-маркетинг ҳисоботларда кузатилган. Тана вазнини кўзда тутилмаган тез ошиб бориши синчиклаб ўрганиш керак. Нилотиниб билан даволаниш вақтида организмда суюқликни аҳамиятли тутилиши белгилари пайдо бўлганида, бу кўринишнинг сабабини баҳолаш ва пациентга мувофиқ даволашни буюриш керак. В гепатити вирусини қайта фаоллашиши В гепатити вирусини сурункали ташувчилари ҳисобланган пациентларда, нилотиниб каби БCР-АБЛ тирозинкиназа ингибиторлари  билан даволаш курсини ўтгандан сўнг В гепатити вируси қайта фаоллашиши мумкин. Баъзи ҳолларда,  БCР-АБЛ тирозинкиназа ингибиторлари гуруҳига мансуб препаратлар қўлланганида В гепатитини қайта фаоллашиши ўткир буйрак етишмовчилиги ёки фулминант гепатитни чақирган, улар ўз навбатида жигарни кўчириб ўтказиш заруриятига ёки ўлимга олиб келган. Нилотиниб билан даволашни бошлашдан олдин пациентлар В гепатитини борлигига текширувдан ўтишлари керак. Нилотиниб препаратини қабул қилаётган пациентлар, уларда сурункали вирус ташувчиликни аниқлаш мақсадида В гепатити борлигига  текширувдан ўтишлари керак. Нилотиниб билан даволаниш вақтида, даволашни бошлашдан олдин В гепатити вируси серо-мусбат бўлган пациентлар (шу жумладан касалликни фаол босқичидаги пациентлар) ва В гепатитига синама натижалари мусбат бўлган пациентларга жигар касалликлари бўйича ва В гепатитини даволаш тажрибасига эга бўлган мутахассиснинг маслахати керак. Нилотиниб билан даволаш талаб этилган В гепатити вирусини ташувчиларда, препарат билан бутун даволаш давомида ва даволаш тугаганидан сўнг бир неча ой давомида фаол В гепатитининг белгилари ва симптомларини пайдо бўлишини яхшилаб назорат қилиш керак.

Туғруқ ёшидаги аёллар. Тасигна препарати қўлланганида ва даволаш тугаганидан сўнг икки ҳафта давомида туғруқ ёшидаги аёллар юқори-самарали ҳомиладорликка қарши воситалардан фойдаланишлари керак. Ҳомиладорлик. Ҳомиладор аёлларга Тасигна препаратини қўллашга нисбатан мувофиқ маълумотлар йўқ. Хайвонларда ўтказилган тадқиқотлар тератогенлик йўқлигини кўрсатди, лекин онада токцикликни чақирувчи дозаларда қўлланганида эмбрио- ва фетотокциклик кузатилган. Тасигнани қўллаш зарурати бўлган ҳоллардан ташқари, ҳомиладорлик вақтида препаратни қўллаш мумкин эмас. Агар препарат ҳомиладорлик вақтида қўлланса, пациент ҳомила учун кузатилиши мумкин бўлган хавф хақида хабардор қилинган бўлиши керак. Эмизиш даври. Нилотинибни одамнинг кўкрак сутига ажралиб чиқиши номаълум. Хайвонларда ўтказилган тадқиқотлар, препарат кўкрак сутига ажралиб чиқишини кўрсатди. Тасигна препарати билан даволаниш даврида аёллар эмизишлари мумкин эмас, чунки бола учун хавф мавжудлигини истисно қилиш мумкин эмас. Фертиллик. Одам учун тавсия этилган дозадан тахминан 5 марта ортиқ, энг юқори текширилаётган дозада қўлланганида, сперматозоидларнинг сони/харакатчанлигига ва эркак ва урғочи каламушларнинг фертиллигига таъсири аниқланмаган.

30оС дан юқори бўлмаган хароратда, оригинал ўрамида сақлансин.

Тасигна капсулаларининг номаълум миқдори алкогол ва бошқа дори воситалари билан бирга қабул қилинганлар нилотинибнинг дозасини атайлаб ошириб юборилиши ҳоллари хақида айрим хабарлар олинган. Бундай ҳолларда кузатилган реакциялар, нейтропения, қусиш ва уйқучанликдан иборат бўлган. ЭКГ даги ўзгаришлар ёки гепатотокцикликни кўринишлари хақида хабар берилмаган. Ушбу холатларнинг натижалари хақида пациентлар соғайган деб хабар берилган. Доза ошириб юборилганида пациентни текшириш ва мувофиқ тутиб турувчи даволашни буюриш керак.

Рецепт бўйича берилади

150 мг ли капсулалар: 4 капсуладан блистерда, етти блистер картон қутида. 200 мг ли капсулалар: 4 капсуладан блистерда, етти блистер картон қутида. 14 капсуладан блистерда, икки блистердан ўрам картонидан тайёрланган қутида.

3 йил.