liofilizatsiya qilingan oq rangli, mikrokristall kukun.

o‘smalargsha qarshi preparat, alkillovchi vosita.

L01AA09.

Taqsimlanishi Bendamustin 12 subyektlarga tana yuzasiga 120 mg/m2 dozada bir marta vena ichiga 30-minutli infuziyadan keyin eliminatsiyasining beta-fazasi (T1/2β) 28,2 minutni tashkil qilgan. 30-minutli vena ichiga infuziyada taqsimlanish xajmi  19,31 l ni tashkil qiladi, keyingi sistematik yuborishda va muvozanat kontsentratsiyasiga erishilganda 15,8 dan 20,5 l gachani tashkil qiladi. Tizimli qon oqimida bendamustin plazma oqsillari bilan (> 95%), asosan albumin bilan faol bog‘lanadi. Bendamustinni plazma oqsillari bilan bog‘lanish qobiliyati, 70 yoshdan katta patsiyentlarda va o‘smalarning kechki bosqichlarida qon plazmasidagi albuminlarning past kontsentratsiyasida buzilmaydi. Metabolizmi Bendamustin gidroxloridi asosan jigarda metabolizmga uchraydi. Bendamustin gidroxloridining organizmdan chiqarilishini asosiy yo‘li monogidroksi- va digidroksibendamustin hosil bo‘lishi bilan uning gidrolizi hisoblanadi. Jigarda gamma-gidroksibendamustin (M3) va N-desmetidbendamustin (M4) hosil bo‘lishida  tsitoxrom 450 CYP 1A2 izofermenti ishtirok etadi. Bendamustinning metabolizmini yana bir muhim yo‘li – glutation bilan kon’yugatsiyasidir. In vitro sharoitlarda bendamustin CY 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 CYP 3A4 ni ingibitsiya qilmaydi. Eliminatsiyasi va ekskretsiyasi Preparatni 12 subyektga tana yuzasiga nisbatan 129 mg/m2 dozada 30-minutli vena ichiga infuziyasidan keyin umumiy klirensining o‘rtacha qiymati minutiga 639,4 ml ni tashkil qilgan. Preparatning yuborilgan dozasining taxminan 20% buyrak orqali 24 soat davomida chiqarilgan. Buyrak orqali o‘zgarmagan bendamustin va uning metabolitlarini miqdori kamayib borish tartibida quydagicha joylashadi: monogidroksi-bendamustin > bendamustin > digidroksi-bendamustin > oksidlangan metabolit > N-desmetilbendamustin. Safro bilan asosan qutblangan metabolitlari chiqariladi. Turli guruh patsiyentlaridagi farmakokinetikasi Jigar funktsiyasini buzilishi bo‘lgan patsiyentlar: jigarni 30-70% o‘sma bilan shikastlanishida va jigar funktsiyasini ahamiyatsiz buzilishida (zardobdagi bilirubin <1,2 mg/dl) farmakokinetikasi maksimal kontsentratsiyasi (Smax), maksimal kontsentratsiyaga erishish vaqti (tmax), “kontsentratsiya-vaqt” egri chizig‘i osti maydoni (AUC), yarim chiqarilish davri (T1/2v), taqsimlanish xajmi va chiqarilishiga nisbatan jigar va buyrak funktsiyasi normal bo‘lgan patsiyentlardagi shunday ko‘rsatkichlardan ahamiyatli farq qilmagan. Bendamustinning AUC va umumiy klirensi bilirubinning zardobdagi kontsentratsiyasiga teskari proportsional bo‘lgan. Buyrak funktsiyasini buzilishi bo‘lgan patsiyentlar: kreatinin klirensi >10 ml/min bo‘lgan, shu jumladan dializda bo‘lgan patsiyentlardagi farmakokinetik parametrlari, Smax, tmax, AUC, T1/2v, taqsimlanish xajmi va chiqarilishiga nisbatan, buyrak funktsiyasi normal bo‘lgan patsiyentlardagi shunday ko‘rsatkichlardan ahamiyatli farq qilmagan. Keksa patsiyentlar: 84 yoshdan oshgan patsiyentlar bendamustinning farmakokinetikasini o‘rganish bo‘yicha tadqiqotlarga kiritilmagan, 18 yoshdan katta va 84 yoshda kichik shaxslarda farmakokinetik parametrlar ahamiyatli farq qilmagan. Farmakokinetikasida irqqa bog‘liq farqlar aniqlanmagan.

Surunkali limfotsitar leykoz (xlorambutsildan tashqari, boshqa ximiopreparatlarga nisbatan birinchi liniya vositasi sifatida davolashda qo‘llash samaradorligi aniqlanmagan).Indolet noxodjkin limfomani monoterapiyasida, rituksimabni kiritish bilan davolash fonida yoki tugatilganidan keyin 6 oy davomida rivojlanib borishi kuzatilgan patsiyentlarda va 1-nchi davolash liniya vositasi sifatida majmuaviy davolashda.Ko‘psonli miyelomani birinchi davolash liniya vositasi sifatida (Dyuri-Salmon bo‘yicha avj olib borish bilan II bosqich yoki III bosqich) 65 yoshdan katta patsiyentlar uchun prednizolon bilan majmuada, ularga o‘zak xujayralarni autololgik transplantatsiya ko‘rsatilmagan va ularda tashxis qo‘yish vaqtida talidomid yoki bortezomibni kiritish bilan davolashni ishlatishga to‘sqinlik qiluvchi neyropatiyaning klinik ko‘rinishlari mavjudligida qo‘llaniladi.

30-60 minut davomidagi vena ichiga infuziya uchun qo‘llanadi. Infuziyani ximioterapiya soxasida tajribaga ega bo‘lgan shifokor-ximioterapevt nazorati ostida o‘tkazish kerak. Suyak ko‘migining kuchsiz funktsiyasi ximioterapiya ta’siri ostida gematologik toksiklikni oshishiga olib kelishi mumkin. Agar leykotsitlar va/yoki trombotsitlar soni muvofiq ravishda <3000/mkl yoki <75000/mkl gacha pasaygan bo‘lsa, davolashni boshlash mumkin emas. Surunkali limfotsitar leykozning monoterapiyasi 100 mg bendamustin gidroxloridi/m2 tana yuzasiga 1 va 2-chi kunlari; har 4 haftada buyuriladi. Rituksimabga rezistent indolent noxodjkin limfomalarning monoterapiyasida 120 mg bendamustin gidroxloridi/m2 tana yuzasiga 1 va 2-chi kunlari; har 3 haftada buyuriladi. Ko‘psonli miyeloma 120-150 mg bendamustin gidroxloridi/m2 tana yuzasiga 1 va 2-chi kunlari: 60 mg prednizon/m2 tana yuzasiga vena ichiga yoki ichga 1-4 kunlari; har 4 haftada. Agar leykotsitlar va/yoki trombotsitlar soni muvofiq ravishda <3000/mkl yoki <75000/mkl gacha bo‘lsa, davolashni to‘xtatish yoki kechiktirish kerak. Davolashni leykotsitlar soni >4000 mkl va trombotsitlar soni >100000 mkl bo‘lganda davom ettirish kerak. Leykotsitlar va trombotsitlarning minimal soniga 3-5 hafta o‘tgandan keyin tiklanish bilan 14-20 kun o‘tgach erishiladi. Davolash orasidagi tanaffuslarda qon ko‘rsatkichlarining jiddiy nazorati ko‘rsatilgan. Nogematologik toksiklikda dozani pasaytirish oldingi tsikldagi umumiy toksikligining mezonlar shkalasi (STS) bo‘yicha og‘irlik darajasiga asoslanishi kerak. STS bo‘yicha 3 darajali toksiklikda dozani 50% ga pasaytirish tavsiya etiladi. STS bo‘yicha toksiklikni 4 darajasida davolashni to‘xtatish tavsiya etiladi. Agar patsiyentga dozani modifikatsiya qilish kerak bo‘lsa, individual ravishda tanlangan dozani muvofiq davolash tsiklining 1 va 2 kunlarida yuborish kerak.

Bendamustin gidroxloridini qo‘llaganda kuzatiladigan eng tarqalgan noxush reaktsiyalar gematologik noxush reaktsiyalar (leykopeniya, trombotsitopeniya), teri toksikligi (allergik reaktsiyalar), tizimli simptomlar (isitma), me’da-ichak buzilishlari (ko‘ngil aynishi, qusish) ko‘rinishida nomaoyon bo‘ladi. Quydagi jadvalda klinik tadqiqotlar davomida bendamustin gidroxloridini qo‘llaganda olingan ma’lumotlar berilgan.

Faol moddaga yoki yordamchi kompoyentlardan birontasiga o‘ta yuqori sezuvchanlik yoki ularni o‘zlashtirolmaslik;Xomiladorlik va laktatsiyaOg‘ir jigar yetishmovchiligi (zardobdagi bilirubin ≥ 3,0 mg/dl);Sariqlik;Leykotsitlar soni 3000/mkl dan kam va/yoki trombotsitlar soni 75000*mkl dan kam bo‘lganida;Davolashni boshlashdan kamida 30 kun ilgarigi xirurgik aralashuv;Infektsiyalar, ayniqsa leykotsitopeniya bilan birga kechuvchi infektsiyalar;Sariq isitmani oldini olish uchun vaktsinatsiyada qo‘llash mumkmn emas.

In vivo sharoitlarda dorilarning o‘zaro ta’sirini o‘rganish yuzasidan tadqiqotlari o‘tkazilmagan. Ribomustin preparati boshqa miyelosupressiv preparatlar bilan birga ishlatilganida Ribomustin preparati va/yoki boshqa suyak ko‘migiga ta’sir ko‘rsatuvchi yondosh preparatlarning ta’siri kuchayishi mumkin. Umumiy somatik statusni pasaytiruvchi va suyak ko‘migi funktsiyasini izdan chiqaruvchi har qanday davolash, Ribomustinning toksikligini kuchaytiradi. Ribomustinni tsiklosporin yoki takrolimus bilan majmuasi limfoproliferatsiya xavfi bilan kechuvchi xaddan ziyod immunosupressiyani chaqirishi mumkin. Boshqa tsitostatiklar kabi bendamustin ham, antitelolar ishlab chiqarilishini susaytirib, bu vaktsinatsiyada infektsiya xavfini oshiradi o‘lim bilan yakunlanishiga olib kelishi mumkin. Bunday xavf asosiy kasallik fonida oldindan immunosupressiyasi bo‘lgan patsiyentlarda yuqori bo‘ladi. Bendamustinning faol metabolitlari, gamma-gidroksibendamustin (M3) va N-desmetil-bendamustin (M4) R450 CYP1A2 izofermentining ta’siri ostida hosil bo‘ladi. CYP1A2 ingibitorlari (masalan, fluvoksamin, tsiprofloksatsin) bendamustinning kontsentratsiyasini potentsial oshirishi va qon plazmasida faol metabolitlarining kontsentratsiyasini kamaytirishi mumkin.

Ribomustin bilan davolashni o‘smalarga qarshi preparatlar bilan davolash tajribasiga ega bo‘lgan shifokor nazorati ostida o‘tkazish kerak. Miyelosupressiya Bendamustin gidroxloridini qabul qilayotgan patsiyentlarda miyelosupressiya rivojlanishi mumkin. Davolash oqibatida miyelosupressiya rivojlanganda, leykotsitlar, trombotsitlar, neytrofillar sonini va gemoglobinni haftada kamida bir marta tekshirish kerak. Davolashning navbatdagi tsiklini boshlash oldidan quyidagi parametrlar tavsiya etiladi: leykotsitlar va/yoki trombotsitlar soni muvofiq ravishda ≥ 4000/mkl va ≥ 100000/mkl. Infektsiyalar Infektsiyalar, shu jumladan pnevmoniya va sepsisni rivojlanishi xaqida xabar berilgan. Kam hollarda ular gospitalizatsiyaga, septik shokka va o‘lim bilan yakunlanishga olib kelgan. Neytropeniyasi va/yoki limfopeniyasi bo‘lgan patsiyentlar bendamustin gidroxloridini qabul qilganlaridan keyin infektsiyalarga ko‘proq duchor bo‘ladilar. Miyelosupressiyasi bo‘lgan patsiyentlar bendamustin gidroxloridini qabul qilgandan keyin, infektsiya simptomlari va belgilari, shu jumladan isitma yoki nafas tizimi tomonidan simptomlar rivojlanganda shifokor bilan maslaxatlashishlari kerak. Teri reaktsiyalari Turli teri reaktsiyalari, toshma, toksik teri reaktsiyalar va bullez ekzantemani rivojlanishi to‘g‘risida xabar berilgan. Ayrim reaktsiyalar bendamustin gidroxloridi boshqa o‘smalarga qarshi preparatlar bilan majmuada qo‘llanganda paydo bo‘lgan, lekin aniq bog‘liqlik aniqlanmagan. Teri reaktsiyalari rivojlanganida davolashni davom ettirish fonida ular avj olib borishi va kuchayishi mumkin. Og‘ir teri reaktsiyalarida, bendamustin gidroxloridiga gumon qilinganda  davolashni to‘xtatish kerak. Yurak tomonidan buzilishlar Bendamustin gidroxloridi bilan davolashda qonda kaliyning kontsentratsiyasini sinchiklab nazorat qilish va K+ ≤3,5 mEkv/l bo‘lganda kaliy qo‘shimchalarini qo‘llash kerak. Shuningdek EKG monitoringini o‘tkazish lozim. Ko‘ngil aynishi, qusish Ko‘ngil aynishi va qusishni simptomatik davolash uchun qusishga qarshi vositaldarni qo‘llash mumkin. O‘smaning lizisi sindromi Klinik tadqiqotlar davomida Ribomustin preparati bilan davolashda patsiyentlarda o‘smaning lizisi sindromi aniqlangan. Ko‘pincha u Ribomustin preparatining birinchi dozasi yuborilganidan keyin 48 soat davomida boshlanadi va aralashuvlar bo‘lmaganida o‘tkir buyrak yetishmovchiligi va o‘limga olib kelishi mumkin. Oldini olish choralari gidratatsiyaning normal darajasini tutib turish, qonning bioximik ko‘rsatkichlarini, ayniqsa kaliy va siydik kislotasini sinchkov nazoratni o‘z ichiga oladi. Ribomustin preparati bilan davolashni birinchi 1-2 haftasida allopurinolni qo‘llash mumkin, lekin majburiy emas. Lekin, bendamustin va allopurinol bir vaqtda qo‘llanganida Stivens-Djonson sindromi va toksik epidermal nekroliz rivojlanishini bir necha hollari aniqlangan. Anafilaksiya Klinik tadqiqotlarda bendamustin gidroxloridiga ko‘pincha infuzion reaktsiyalar angiqlangan. Simptomlar, odatda, yengil xarakterga ega va isitma, et uvishishi, qichishish va toshmani o‘z ichiga oladi. Kam hollarda og‘ir anafilaktik va anafilaktoid reaktsiyalar rivojlanishi mumkin. Patsiyentlardan davolashning birinchi tsiklidan keyin infuzion reaktsiyalarga ishora qiluvchi simptomlar borligi to‘g‘risida so‘rash kerak. Keyingi tsikllarda ilgari infuzion reaktsiyalar rivojlangan patsiyentlarda, og‘ir reaktsiyalarni, oldini olishni shu jumladan antigistamin, issitmani tushiruvchi vositalar va kortikosteroidlarni qo‘llash masalasini ko‘rish kerak. Allergik reaktsiyalarning 3 va undan og‘irroq darajadagi patsiyentlarda, davolash odatda qiyta tiklanmaydi. Kontratseptsiya Bendamustin gidroxloridi teratogen va mutagen ta’sirga ega. Davolash davomida ayollar kontratseptsiyadan foydalanishlari kerak. Erkaklar xam davolash davomida va davolash tugaganidan keyin 5 oy davomida ximoyalanishlari kerak. Mumkin bo‘lgan qaytmas bepushtlik tufayli, bendamustin gidroxloridi bilan davolash boshlangunicha spermani konservatsiya qilish xaqidagi masalani ko‘rib chiqish kerak. Ekstravazatsiya (Qon-tomiridan tashqariga yuborish) Ekstravazal inyektsiyalarni darxol to‘xtatish kerak. Aspiratsiyadan keyin ignani chiqarib olish kerak. So‘ngra to‘qimaning shikastlangan soxasini sovutish kerak. Shundan keyin qo‘lni yuqoriga ko‘tarilgan holatga keltirish lozim. Qo‘shimcha davolashning, maslalan, kortikosteroidlar bilan davolash samaradorligi isbotlanmagan.

Ribomustin preparatini transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’sirini o‘rganish yuzasidan tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Lekin, preparat bilan davolash vaqtida ataksiya, periferik neyropatiya, uyquchanlik aniqlangan. Patsiyentlar, agar ularda bunday ko‘rinishlar aniqlansa, transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlashdan saqlanishlari kerak. Preparat bolalar ololmaydigan joyda saqlansin va yaroqlilik muddati tugaganidan so‘ng ishlatilmasin.

Yorug‘likdan ximoyalangan joyda, 25 S dan yuqori bo‘lmagan xaroratda. Eritilgan va suyultirilgan dori preparatini saqlash sharoiti yuzasidan «Yaroqlilik muddati” bo‘limiga qarang.

Har 3 haftada Ribomustinni bir martalik 30 minutlik infuziyasi qo‘llanganidan keyin maksimal o‘zlashtiriluvchi doza (MO‘D) 280 mg/m2 ni tashkil qilgan. Bunda 2-chi darajali STS bo‘yicha yurak tomonidan noxush ko‘rinishlar kuzatilgan, ular EKG dagi ishemik o‘zgarishlar bilan bir hil bo‘lgan va doza bilan bog‘liq sifatida baxolangan. Har haftada 1 va 2-chi kunlari Ribomustin preparatining 30 minutlik infuziyasining keyingi tadqiqotlarida MO‘D 180 mg/m2 ni tashkil qilgan. Doza bilan bog‘liq toksiklik 4-chi darajali trombotsitopeniya ko‘rinishida nomoyon bo‘lgan. Bu davolash tartibida yurakka toksikligi dozaga bog‘liq deb hisoblanmaydi. Spetsifik antidoti noma’lum. Suyak ko‘migining transplantatsiyasini va transfuziyani (trombotsitlar, eritrotsitar massa) o‘tkazish yoki gematologik nojo‘ya ta’sirlarini samarali nazorat qilish choralari sifatida gematologik o‘sish omillarini qo‘llash mumkin. Bendamustin gidroxloridi va uning metabolitlari dializ yo‘li bilan deyarli chiqarilmaydi

Retsept bo‘yicha beriladi

Infuziya uchun eritma tayyorlash uchun kontsentrat tayyorlash uchun kukun 25 mg va 100 mg. 25 mg li Doza: 55 mg dan liofilizatsiya qilingan kukun, faqat bir marta ishlatish uchun mo‘ljallangan rezina tiqinli va siqilgan olinuvchi alyumin qalpoqchali 26 ml xajmli 1 turdagi jigarrang shisha flakonda. 1, 5, 10 yoki 20 flakondan qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan birga karton qutida. 100 mg li Doza: 220 mg dan liofilizatsiya qilingan kukun, faqat bir marta ishlatish uchun mo‘ljallangan rezina tiqinli va siqilgan olinuvchi alyumin qalpoqchali 60 ml xajmli 1 turdagi jigarrang shisha flakonda. 1 yoki 5 flakon qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan birga karton qutida. Sotuvda o‘ramlarning xamma ko‘rinishlari bo‘lmasligi mumkin.

3 yil. Kukunni flakon ochilganidan keyin darhol tayyorlash kerak. Eritilgan kontsentratni darxol 0,9% li natriy xloridi eritmasida suyultirish kerak. Infuziyalar uchun eritma Eritilgan va suyultirilgandan keyin kimyoviy va fizik barqarorligi 35oS/ 60%OV da 3,5 soat davomida va 2-8oS da polietilen paketlarda 2 kun davomida saqlanadi. Mikrobiologik nuqtai nazardan, eritmani darxol ishlatish kerak, aks xolda preparatni ishlatishgacha bo‘lgan muddati va saqlash sharoitiga javobgarlik iste’molchining zimmasida bo‘ladi.