лиофилизация қилинган оқ рангли, микрокристалл кукун.

ўсмаларгша қарши препарат, алкилловчи восита.

L01AA09.

Тақсимланиши Бендамустин 12 разъездларга тана юзасига 120 мг/м2 дозада бир марта вена ичига 30-минутли инфузиядан кейин элиминациясининг бета-фазаси (Т1/2β) 28,2 минутни ташкил қилган. 30-минутли вена ичига инфузияда тақсимланиш хажми  19,31 л ни ташкил қилади, кейинги систематик юборишда ва мувозанат концентрациясига эришилганда 15,8 дан 20,5 л гачани ташкил қилади. Тизимли қон оқимида бендамустин плазма оқсиллари билан (> 95%), асосан албумин билан фаол боғланади. Бендамустинни плазма оқсиллари билан боғланиш қобилияти, 70 ёшдан катта пациентларда ва ўсмаларнинг кечки босқичларида қон плазмасидаги албуминларнинг паст концентрациясида бузилмайди. Метаболизми Бендамустин гидрохлориди асосан жигарда метаболизмга учрайди. Бендамустин гидрохлоридининг организмдан чиқарилишини асосий йўли моногидрокси- ва дигидроксибендамустин ҳосил бўлиши билан унинг гидролизи ҳисобланади. Жигарда гамма-гидроксибендамустин (М3) ва Н-десметидбендамустин (М4) ҳосил бўлишида  цитохром 450 CЙП 1А2 изоферменти иштирок этади. Бендамустиннинг метаболизмини яна бир муҳим йўли – глутатион билан конъюгациясидир. Ин витро шароитларда бендамустин CЙ 1А4, CЙП 2C9/10, CЙП 2Д6, CЙП 2Э1 CЙП 3А4 ни ингибиция қилмайди. Элиминацияси ва экскрецияси Препаратни 12 разъездга тана юзасига нисбатан 129 мг/м2 дозада 30-минутли вена ичига инфузиясидан кейин умумий клиренсининг ўртача қиймати минутига 639,4 мл ни ташкил қилган. Препаратнинг юборилган дозасининг тахминан 20% буйрак орқали 24 соат давомида чиқарилган. Буйрак орқали ўзгармаган бендамустин ва унинг метаболитларини миқдори камайиб бориш тартибида қуйдагича жойлашади: моногидрокси-бендамустин > бендамустин > дигидрокси-бендамустин > оксидланган метаболит > Н-десметилбендамустин. Сафро билан асосан қутбланган метаболитлари чиқарилади. Турли гуруҳ пациентларидаги фармакокинетикаси Жигар функциясини бузилиши бўлган пациентлар: жигарни 30-70% ўсма билан шикастланишида ва жигар функциясини аҳамияциз бузилишида (зардобдаги билирубин <1,2 mg/dl) farmakokinetikasi maksimal kontsentratsiyasi (Smax), maksimal kontsentratsiyaga erishish vaqti (tmax), “kontsentratsiya-vaqt” egri chizig‘i osti maydoni (AUC), yarim chiqarilish davri (T1/2v), taqsimlanish xajmi va chiqarilishiga nisbatan jigar va buyrak funktsiyasi normal bo‘lgan patsiyentlardagi shunday ko‘rsatkichlardan ahamiyatli farq qilmagan. Bendamustinning AUC va umumiy klirensi bilirubinning zardobdagi kontsentratsiyasiga teskari proportsional bo‘lgan. Buyrak funktsiyasini buzilishi bo‘lgan patsiyentlar: kreatinin klirensi >10 мл/мин бўлган, шу жумладан диализда бўлган пациентлардаги фармакокинетик параметрлари, Смах, тмах, АУC, Т1/2в, тақсимланиш хажми ва чиқарилишига нисбатан, буйрак функцияси нормал бўлган пациентлардаги шундай кўрсаткичлардан аҳамиятли фарқ қилмаган. Кекса пациентлар: 84 ёшдан ошган пациентлар бендамустиннинг фармакокинетикасини ўрганиш бўйича тадқиқотларга киритилмаган, 18 ёшдан катта ва 84 ёшда кичик шахсларда фармакокинетик параметрлар аҳамиятли фарқ қилмаган. Фармакокинетикасида ирққа боғлиқ фарқлар аниқланмаган.

Сурункали лимфоцитар лейкоз (хлорамбуцилдан ташқари, бошқа химиопрепаратларга нисбатан биринчи линия воситаси сифатида даволашда қўллаш самарадорлиги аниқланмаган).Индолет ноходжкин лимфомани монотерапиясида, ритуксимабни киритиш билан даволаш фонида ёки тугатилганидан кейин 6 ой давомида ривожланиб бориши кузатилган пациентларда ва 1-нчи даволаш линия воситаси сифатида мажмуавий даволашда.Кўпсонли миеломани биринчи даволаш линия воситаси сифатида (Дюри-Салмон бўйича авж олиб бориш билан ИИ босқич ёки ИИИ босқич) 65 ёшдан катта пациентлар учун преднизолон билан мажмуада, уларга ўзак хужайраларни аутололгик трансплантация кўрсатилмаган ва уларда ташхис қўйиш вақтида талидомид ёки бортезомибни киритиш билан даволашни ишлатишга тўсқинлик қилувчи нейропатиянинг клиник кўринишлари мавжудлигида қўлланилади.

30-60 минут давомидаги вена ичига инфузия учун қўлланади. Инфузияни химиотерапия сохасида тажрибага эга бўлган шифокор-химиотерапевт назорати остида ўтказиш керак. Суяк кўмигининг кучсиз функцияси химиотерапия таъсири остида гематологик токцикликни ошишига олиб келиши мумкин. Агар лейкоцитлар ва/ёки тромбоцитлар сони мувофиқ равишда <3000/mkl yoki <75000/mkl gacha pasaygan bo‘lsa, davolashni boshlash mumkin emas. Surunkali limfotsitar leykozning monoterapiyasi 100 mg bendamustin gidroxloridi/m2 tana yuzasiga 1 va 2chi kunlari; har 4 haftada buyuriladi. Rituksimabga rezistent indolent noxodjkin limfomalarning monoterapiyasida 120 mg bendamustin gidroxloridi/m2 tana yuzasiga 1 va 2chi kunlari; har 3 haftada buyuriladi. Ko‘psonli miyeloma 120-150 mg bendamustin gidroxloridi/m2 tana yuzasiga 1 va 2chi kunlari: 60 mg prednizon/m2 tana yuzasiga vena ichiga yoki ichga 1-4 kunlari; har 4 haftada. Agar leykotsitlar va/yoki trombotsitlar soni muvofiq ravishda <3000/mkl yoki <75000/mkl gacha bo‘lsa, davolashni to‘xtatish yoki kechiktirish kerak. Davolashni leykotsitlar soni >4000 мкл ва тромбоцитлар сони >100000 мкл бўлганда давом эттириш керак. Лейкоцитлар ва тромбоцитларнинг минимал сонига 3-5 ҳафта ўтгандан кейин тикланиш билан 14-20 кун ўтгач эришилади. Даволаш орасидаги танаффусларда қон кўрсаткичларининг жиддий назорати кўрсатилган. Ногематологик токцикликда дозани пасайтириш олдинги циклдаги умумий токциклигининг мезонлар шкаласи (СЦ) бўйича оғирлик даражасига асосланиши керак. СЦ бўйича 3 даражали токцикликда дозани 50% га пасайтириш тавсия этилади. СЦ бўйича токцикликни 4 даражасида даволашни тўхтатиш тавсия этилади. Агар пациентга дозани модификация қилиш керак бўлса, индивидуал равишда танланган дозани мувофиқ даволаш циклининг 1 ва 2 кунларида юбориш керак.

Бендамустин гидрохлоридини қўллаганда кузатиладиган энг тарқалган нохуш реакциялар гематологик нохуш реакциялар (лейкопения, тромбоцитопения), тери токциклиги (аллергик реакциялар), тизимли симптомлар (иситма), меъда-ичак бузилишлари (кўнгил айниши, қусиш) кўринишида номаоён бўлади. Қуйдаги жадвалда клиник тадқиқотлар давомида бендамустин гидрохлоридини қўллаганда олинган маълумотлар берилган.

Фаол моддага ёки ёрдамчи компоентлардан биронтасига ўта юқори сезувчанлик ёки уларни ўзлаштиролмаслик;Хомиладорлик ва лактацияОғир жигар етишмовчилиги (зардобдаги билирубин ≥ 3,0 мг/дл);Сариқлик;Лейкоцитлар сони 3000/мкл дан кам ва/ёки тромбоцитлар сони 75000*мкл дан кам бўлганида;Даволашни бошлашдан камида 30 кун илгариги хирургик аралашув;Инфекциялар, айниқса лейкоцитопения билан бирга кечувчи инфекциялар;Сариқ иситмани олдини олиш учун вакцинацияда қўллаш мумкмн эмас.

Ин виво шароитларда дориларнинг ўзаро таъсирини ўрганиш юзасидан тадқиқотлари ўтказилмаган. Рибомустин препарати бошқа миелосупрессив препаратлар билан бирга ишлатилганида Рибомустин препарати ва/ёки бошқа суяк кўмигига таъсир кўрсатувчи ёндош препаратларнинг таъсири кучайиши мумкин. Умумий соматик статусни пасайтирувчи ва суяк кўмиги функциясини издан чиқарувчи ҳар қандай даволаш, Рибомустиннинг токциклигини кучайтиради. Рибомустинни циклоспорин ёки такролимус билан мажмуаси лимфопролиферация хавфи билан кечувчи хаддан зиёд иммуносупрессияни чақириши мумкин. Бошқа цитостатиклар каби бендамустин ҳам, антителолар ишлаб чиқарилишини сусайтириб, бу вакцинацияда инфекция хавфини оширади ўлим билан якунланишига олиб келиши мумкин. Бундай хавф асосий касаллик фонида олдиндан иммуносупрессияси бўлган пациентларда юқори бўлади. Бендамустиннинг фаол метаболитлари, гамма-гидроксибендамустин (М3) ва Н-десметил-бендамустин (М4) Р450 CЙП1А2 изоферментининг таъсири остида ҳосил бўлади. CЙП1А2 ингибиторлари (масалан, флувоксамин, ципрофлоксацин) бендамустиннинг концентрациясини потенциал ошириши ва қон плазмасида фаол метаболитларининг концентрациясини камайтириши мумкин.

Рибомустин билан даволашни ўсмаларга қарши препаратлар билан даволаш тажрибасига эга бўлган шифокор назорати остида ўтказиш керак. Миелосупрессия Бендамустин гидрохлоридини қабул қилаётган пациентларда миелосупрессия ривожланиши мумкин. Даволаш оқибатида миелосупрессия ривожланганда, лейкоцитлар, тромбоцитлар, нейтрофиллар сонини ва гемоглобинни ҳафтада камида бир марта текшириш керак. Даволашнинг навбатдаги циклини бошлаш олдидан қуйидаги параметрлар тавсия этилади: лейкоцитлар ва/ёки тромбоцитлар сони мувофиқ равишда ≥ 4000/мкл ва ≥ 100000/мкл. Инфекциялар Инфекциялар, шу жумладан пневмония ва сепсисни ривожланиши хақида хабар берилган. Кам ҳолларда улар гильзаизацияга, септик шокка ва ўлим билан якунланишга олиб келган. Нейтропенияси ва/ёки лимфопенияси бўлган пациентлар бендамустин гидрохлоридини қабул қилганларидан кейин инфекцияларга кўпроқ дучор бўладилар. Миелосупрессияси бўлган пациентлар бендамустин гидрохлоридини қабул қилгандан кейин, инфекция симптомлари ва белгилари, шу жумладан иситма ёки нафас тизими томонидан симптомлар ривожланганда шифокор билан маслахатлашишлари керак. Тери реакциялари Турли тери реакциялари, тошма, токсик тери реакциялар ва буллез экзантемани ривожланиши тўғрисида хабар берилган. Айрим реакциялар бендамустин гидрохлориди бошқа ўсмаларга қарши препаратлар билан мажмуада қўлланганда пайдо бўлган, лекин аниқ боғлиқлик аниқланмаган. Тери реакциялари ривожланганида даволашни давом эттириш фонида улар авж олиб бориши ва кучайиши мумкин. Оғир тери реакцияларида, бендамустин гидрохлоридига гумон қилинганда  даволашни тўхтатиш керак. Юрак томонидан бузилишлар Бендамустин гидрохлориди билан даволашда қонда калийнинг концентрациясини синчиклаб назорат қилиш ва К+ ≤3,5 мEкв/л бўлганда калий қўшимчаларини қўллаш керак. Шунингдек ЭКГ мониторингини ўтказиш лозим. Кўнгил айниши, қусиш Кўнгил айниши ва қусишни симптоматик даволаш учун қусишга қарши воситалдарни қўллаш мумкин. Ўсманинг лизиси синдроми Клиник тадқиқотлар давомида Рибомустин препарати билан даволашда пациентларда ўсманинг лизиси синдроми аниқланган. Кўпинча у Рибомустин препаратининг биринчи дозаси юборилганидан кейин 48 соат давомида бошланади ва аралашувлар бўлмаганида ўткир буйрак етишмовчилиги ва ўлимга олиб келиши мумкин. Олдини олиш чоралари гидратациянинг нормал даражасини тутиб туриш, қоннинг биохимик кўрсаткичларини, айниқса калий ва сийдик кислотасини синчков назоратни ўз ичига олади. Рибомустин препарати билан даволашни биринчи 1-2 ҳафтасида аллопуринолни қўллаш мумкин, лекин мажбурий эмас. Лекин, бендамустин ва аллопуринол бир вақтда қўлланганида Стивенс-Джонсон синдроми ва токсик эпидермал некролиз ривожланишини бир неча ҳоллари аниқланган. Анафилакция Клиник тадқиқотларда бендамустин гидрохлоридига кўпинча инфузион реакциялар ангиқланган. Симптомлар, одатда, енгил характерга эга ва иситма, эт увишиши, қичишиш ва тошмани ўз ичига олади. Кам ҳолларда оғир анафилактик ва анафилактоид реакциялар ривожланиши мумкин. Пациентлардан даволашнинг биринчи циклидан кейин инфузион реакцияларга ишора қилувчи симптомлар борлиги тўғрисида сўраш керак. Кейинги циклларда илгари инфузион реакциялар ривожланган пациентларда, оғир реакцияларни, олдини олишни шу жумладан антигистамин, исситмани туширувчи воситалар ва кортикостероидларни қўллаш масаласини кўриш керак. Аллергик реакцияларнинг 3 ва ундан оғирроқ даражадаги пациентларда, даволаш одатда қийта тикланмайди. Контрацепция Бендамустин гидрохлориди тератоген ва мутаген таъсирга эга. Даволаш давомида аёллар контрацепциядан фойдаланишлари керак. Эркаклар хам даволаш давомида ва даволаш тугаганидан кейин 5 ой давомида химояланишлари керак. Мумкин бўлган қайтмас бепуштлик туфайли, бендамустин гидрохлориди билан даволаш бошлангунича спермани консервация қилиш хақидаги масалани кўриб чиқиш керак. Экстравазация (Қон-томиридан ташқарига юбориш) Экстравазал инекцияларни дархол тўхтатиш керак. Аспирациядан кейин игнани чиқариб олиш керак. Сўнгра тўқиманинг шикастланган сохасини совутиш керак. Шундан кейин қўлни юқорига кўтарилган ҳолатга келтириш лозим. Қўшимча даволашнинг, маслалан, кортикостероидлар билан даволаш самарадорлиги исботланмаган.

Рибомустин препаратини транспорт воситалари ва механизмларни бошқариш қобилиятига таъсирини ўрганиш юзасидан тадқиқотлар ўтказилмаган. Лекин, препарат билан даволаш вақтида атакция, периферик нейропатия, уйқучанлик аниқланган. Пациентлар, агар уларда бундай кўринишлар аниқланса, транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлашдан сақланишлари керак. Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати тугаганидан сўнг ишлатилмасин.

Ёруғликдан химояланган жойда, 25 С дан юқори бўлмаган хароратда. Эритилган ва суюлтирилган дори препаратини сақлаш шароити юзасидан «Яроқлилик муддати” бўлимига қаранг.

Ҳар 3 ҳафтада Рибомустинни бир марталик 30 минутлик инфузияси қўлланганидан кейин максимал ўзлаштирилувчи доза (МЎД) 280 мг/м2 ни ташкил қилган. Бунда 2чи даражали СЦ бўйича юрак томонидан нохуш кўринишлар кузатилган, улар ЭКГ даги ишемик ўзгаришлар билан бир ҳил бўлган ва доза билан боғлиқ сифатида бахоланган. Ҳар ҳафтада 1 ва 2чи кунлари Рибомустин препаратининг 30 минутлик инфузиясининг кейинги тадқиқотларида МЎД 180 мг/м2 ни ташкил қилган. Доза билан боғлиқ токциклик 4чи даражали тромбоцитопения кўринишида номоён бўлган. Бу даволаш тартибида юракка токциклиги дозага боғлиқ деб ҳисобланмайди. Специфик антидоти номаълум. Суяк кўмигининг трансплантациясини ва трансфузияни (тромбоцитлар, эритроцитар масса) ўтказиш ёки гематологик ножўя таъсирларини самарали назорат қилиш чоралари сифатида гематологик ўсиш омилларини қўллаш мумкин. Бендамустин гидрохлориди ва унинг метаболитлари диализ йўли билан деярли чиқарилмайди

Рецепт бўйича берилади

Инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат тайёрлаш учун кукун 25 мг ва 100 мг. 25 мг ли Доза: 55 мг дан лиофилизация қилинган кукун, фақат бир марта ишлатиш учун мўлжалланган резина тиқинли ва сиқилган олинувчи алюмин қалпоқчали 26 мл хажмли 1 турдаги жигарранг шиша флаконда. 1, 5, 10 ёки 20 флакондан қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутида. 100 мг ли Доза: 220 мг дан лиофилизация қилинган кукун, фақат бир марта ишлатиш учун мўлжалланган резина тиқинли ва сиқилган олинувчи алюмин қалпоқчали 60 мл хажмли 1 турдаги жигарранг шиша флаконда. 1 ёки 5 флакон қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутида. Сотувда ўрамларнинг хамма кўринишлари бўлмаслиги мумкин.

3 йил. Кукунни флакон очилганидан кейин дарҳол тайёрлаш керак. Эритилган концентратни дархол 0,9% ли натрий хлориди эритмасида суюлтириш керак. Инфузиялар учун эритма Эритилган ва суюлтирилгандан кейин кимёвий ва физик барқарорлиги 35оС/ 60%ОВ да 3,5 соат давомида ва 2-8оС да полиетилен пакетларда 2 кун давомида сақланади. Микробиологик нуқтаи назардан, эритмани дархол ишлатиш керак, акс холда препаратни ишлатишгача бўлган муддати ва сақлаш шароитига жавобгарлик истеъмолчининг зиммасида бўлади.