oqdan to och-sariq yoki salg‘ish-yashil ranggacha bo‘lgan liofilizat.

O‘smalarga qarshi preparatlar. Antimetabolitlar. Folat kislotasi analoglari. Pemetreksed.

L01BA04

10 minut davr davomida yuborilgan 0,2 dan 838 mg/m2 dozalar diapazonida monoterapiya tartibida qabul qilingan pemetreksedning farmakokinetikasi turli solid o‘smalari bo‘lgan 426 nafar onkologik patsiyentlarda o‘rganilgan. So‘rilishi: Pemetreksed uchun umumiy tizimli ta’siri (AUC) va plazmadagi maksimal kontsentratsiyasi (Smax) dozaga proportsional ravishda oshadi. Pemetreksedning farmakokinetikasi bir necha davolash kurslari davomida doimiy hisoblanadi. Taqsimlanishi: Pemetreksed barqaror kontsentratsiyada 16,1 litr taqsimlani xajmiga ega. In vitro sharoitda o‘tkazilgan tadqiqotlar pemetreksedning taxminan 81% plazma oqsillari bilan bog‘lanishini namoyish etgan. Bog‘lanish buyrak yetishmovchiligi tomonidan chaqirilmagan. In vitro sharoitda o‘tkazilgan tadqiqotlar pemetreksed OAT3 (organik anionlarning tashuvchisi) tomonidan faol sekretsiyaga uchrashi namoyish etilgan. Metabolizmi: Pemetreksed ahamiyatli darajada metabolizmga uchramaydi. Chiqarilishi: Pemetreksed preparat qabul qilingandan keyin birinchi 24 soat davomida o‘zgarmagan ko‘rinishda asosan siydik bilan dozaning 70% dan 90% gacha miqdorida chiqariladi. Pemetreksedning umumiy tizimli klirensi minutiga 91,8 ml, qon plazmasidan yarim chiqarilish davri esa buyrak funktsiyasi normal bo‘lgan patsiyentlarda 3,5 oatni tashkil qiladi (kreatinin klirensi minutiga 90 ml [Kokroft-Golt standart formulasi yoki zardobdagi kdirensi usuli yordamida Tc99m-DPTA preparatini qo‘llash bilan o‘lchangan kalavalar filtratsiyasi tezligi yordamida hisoblanadi]). Alohida patsiyentlar orasida klirensni o‘zgaruvchanligi o‘rtacha darajada va 19,3% ni tashkil qiladi. Qo‘shimcha ravishda folat kislotasi va V12 vitaminini qabul qilmagan patsiyentlar uchun pemetreksed bilan monoterapiyadan keyin neytrofillarning mutloq soni (ANC) populyatsion farmakodinamika tahlili yordamida xarakterlangan. Neytrofillarning mutloq sonini maksimal kamayishi bilan o‘lchanadigan gematologik toksiklikning yaqqolligi pemetreksedning tizimli ta’siri teskari proportsional. Shuningdek neytrofillarning mutloq sonini maksimal kamayishi tsistationin dastlabki darajasi yoki gomotsistein kontsentratsiyasi yuqori bo‘lgan patsiyentlarda kuzatilgan. Bu moddalarning darajalari qo‘shimcha folat kislotasi va V12 vitaminini qabul qilish orqali pasaytilishi mumkin. Bir necha davolash kurslari davomida neytrofillarning mutloq sonini maksimal kamayishiga pemetreksed ta’sirining kumulyativ samarasi kuzatilmagan. Pemetreksed uchun tizimli ta’sirda (AUC) neytrofillarning mutloq sonini maksimal kamayishi vaqti 38,3 dan 316,8 pg.soat/ml gacha ta’sir diapazonida 8 dan 9,6 kungacha o‘zgargan. Neytrofillarning mutloq sonini dastlabki ko‘rsatkichlarga qaytishi maksimal darajada kamaygandan keyin 4,2-7,5 kunda kuzatilgan.

Pemetreksed faqat o‘smalarga qarshi ximoterapiyani qo‘llash malakasiga ega shifokor kuzatuvi ostida buyurilishi kerak.

Pemetreksedning tavsiya etilgan dozasi tana yuzasining maydoniga (BSA) 500 mg/m2 ni tashkil qiladi. Preparat vena ichiga infuziya ko‘rinishida 10 minut davomida har bir 21-kunlik kursning birinchi kuni yuboriladi. Tsisplatinning tavsiya etilgan dozasi 75 mg/m2 BSA ni tashkil qiladi, u ikki soat davomida har bir 21-kunlik kursning birinchi kuni pemetreksed infuziyasi yakunlangandan keyin taxminan 30 minut o‘tgach yuboriladi. Patsiyentlar tsisplatinni qabul qilishdan oldin va/yoki qabul qilgandan keyin adekvat qusishga qarshi davo olishlari va yo‘qotilgan suyuqlik o‘rnini tegishli to‘ldirishlari kerak.

Xavfsizlik profilining umumiy xavfsizligi Monoterapiya sifatida yoki majmuada qo‘llanilganda pemetreksedni qabul qilish bilan bog‘liq eng ko‘p kuzatilgan noxush samaralar bilan suyak ko‘migi funktsiyasini susayishi hisoblanadi, u anemiya, neytropeniya, leykopeniya, trombotsitopeniya bilan namoyon bo‘ladi; me’da-ichak yo‘llari toksikligi, u anoreksiya, ko‘ngil aynishi, qusish, diareya, qabziyat, faringit, mukozit va stomatit sifatida namoyon bo‘ladi. Boshqa noxush samaralarga buyrak toksikligi, aminotransferazalar darajasini oshishi, alopetsiya, toliqish, gipogidratatsiya, toshma, infektsiya/sepsis va neyropatiya kiradi. Kam hollarda uchraydigan hosilalar Stivens-Djonson sindromi va toksik epidermal nekrolizni o‘z ichiga oladi. Noxush reaktsiyalarning umumiy ro‘yxati Jadvalda tsisplatin va pemetreksed qabul qilishlari uchun randomizatsiya qilingan 168 nafar mezoteliomasi bo‘lgan patsiyentlardan >5% da va tsisplatin bilan monoterapiya uchun randomizatsiya qilingan 163 nafar mezoteliomasi bo‘lgan patsiyentlarda qayd etilgan noxush samaralarning tez-tezligi va yaqqolligi keltirilgan. Tadqiqotning ikkala guruhlarida ximioterapiya olmagan bu patsiyentlar folat kislotasi va V12 vitamini bilan to‘liq tutib turilgan. Noxush reaktsiyalar Tez-tezlikni baholash: juda tez-tez (≥ 1/10), tez-tez (≥ 1/100 va < 1/10), tez-tez emas (≥ 1/1,000 va < 1/100), kam hollarda (≥ 1/10,000 va < 1/1,000), juda kam hollarda (< 1/10,000) va noma’lum (mavjud ma’lumotlar – spontan xabarlar asosida baholab bo‘lmaydi). Har tez-tezlik guruhida noxush samaralar ularning og‘irlik darajasini kamayishi tartibida keltirilgan. Tizim-a’zo sinfiTez-tezligiHodisa*Pemetreksed/tsisplatin (N = 168)Tsisplatin (N = 163)Toksiklikning barcha darajalari (%)3-4 dara-jadagi toksiklik (%)Toksik-likning barcha darajalari (%)3-4 dara-jadagi toksik-lik (%)Qon va limfatik tizim tomonidanJuda tez-tezNeytrofillar/granulotsitlarni kamayishi56,023,213,53,1Leykotsitlarni kamayishi53,014,916,60,6Gemoglobin darajasini pasayishi26,24,210,40,0Trombotsitlarni kamayishi23,25,48,60,0Moddalar almashinuvi va ovqatlanish tomonidan buzilishlarTez-tezGipogidratatsiya6,54,20,60,6Nerv tizimi tomonidan buzilishlarJuda tez-tezSensor nevropatiya10,10,09,80,6Tez-tezTa’m bilishni buzilishi7,70,0***6,10,0***Ko‘rish a’zosi tomonidan buzilishlarTez-tezKon’yunktivit5,40,00,60,0Me’da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlarJuda tez-tezDiareya16,73,68,00,0Qusish56,510,749,74,3Stomatit/Faringit23,23,06,10,0Ko‘ngil aynishi82,111,976,75,5Anoreksiya20,21,214,10,6Qabziyat11,90,67,40,6Tez-tezDispepsiya5,40,60,60,0Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan buzilishlarJuda tez-tezToshma16,10,64,90,0Alopetsiya11,30,0***5,50,0***Buyrak va siydik chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlarJuda tez-tezKreatinin darajasini oshishi10,70,69,81,2Kreatinin klirensini pasayishi**16,10,617,81,8Umumiy  Toliqish47,610,142,39,2buzilishlar va yuborish joyidagi buzilishlarJuda tez-tez * Har bir toksiklik sinfi uchun “kreatinin klirensini pasayishi” terminidan tashqari toksiklikni baholash uchun AQSH onkologiyaning Milliy institutining shkalasi, 2 versiyasiga qarang. ** “boshqa buyrak/siydik-tanosil” terminidan kelib chiqqan. *** AQSH onkologiyaning Milliy institutining toksiklikni baholash uchun shkalasi (CTC v2.0; NCI 1998) ma’lumotlari bo‘yicha ta’m bilishni buzilishi va alopetsiya 1 yoki 2 darajali deb qaralishi kerak. Ushbu jadvalning maqsadi uchun barcha hodisalar uchun 5% tanlash darajasi tanlangan, unda xabar muallifi hodisani pemetreksed va tsisplatin bilan bog‘liqligi ehtimolini e’tiborga olgan. Tsisplatin va pemetreksed qabul qilish uchun randomizatsiya qilingan ≥ 1% va ≤ 5% patsiyentlarda qayd etilgan AQSH onkologiyaning Milliy institutining toksiklikni baholash uchun shkalasiga muvofiq klinik ahamiyatli darajadagi hodisalarga quyidagilar kiradi: buyrak yetishmovchiligi, infektsiya, gipertermiya, febril neytropeniya, AST, AlT va GGT darajasini oshishi, eshakemi va ko‘krakda og‘riq. Tsisplatin va pemetreksed qabul qilish uchun randomizatsiya qilingan < 1% patsiyentlarda qayd etilgan AQSH onkologiyaning Milliy institutining toksiklikni baholash uchun shkalasiga muvofiq klinik ahamiyatli darajadagi hodisalarga aritmiyalar va motor neyropatiya kiradi. Quyidagi jadvalda folat kislotasi va V12 vitamini bilan tsisplatin bilan monoterapiya uchun randomizatsiya qilingan 265 nafar mezoteliomasi bo‘lgan patsiyentlardan va dotsetaksel bilan monoterapiya uchun randomizatsiya qilingan 276 nafar patsiyentlardan >5% da qayd etilgan noxush samaralarning tez-tezligi va og‘irlik darajasi bo‘yicha ma’lumotlar keltirilgan. Barcha patsiyentlarda o‘pkaning mahalliy tarqalgan yoki metastatik mayda xujayrali bo‘lmagan raki aniqlangan va barcha patsiyentlarda dastlabki ximioterapiya olgan. Tizim-a’zo sinfiTez-tezligiHodisaPemetreksed(N = 265)Dotsetaksel(N = 276)   Toksiklikning barcha darajalari (%)3-4 darajadagi toksiklik (%)Toksiklikning barcha darajalari (%)3-4 darajadagi toksiklik (%)Qon va limfatik tizim tomonidan buzilishlarJuda tez-tezNeytrofillar/granulo-tsitlarni kamayishi10,95,345,340,2 Leykotsitlarni kamayishi12,14,234,127,2 Gemoglobin darajasini pasayishi19,24,222,14,3Tez-tezTrombotsitlarni kamayishi8,31,91,10,4Me’da-ichak yo‘llari tomonidanJuda tez-tezDiareya12,80,424,32,5Qusish16,21,512,01,1  Stomatit/Faringit14,71,117,41,1 Ko‘ngil aynishi30,92,616,71,8 Anoreksiya21,91,923,92,5 Tez-tezQabziyat5,70,04,00,0 Jigar va o‘t chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlarTez-tezZardobdagi glyutamin piruvat transaminaza  (ALT) darajasini oshishi7,91,91,40,0 Zardobda glutamin oksaloatsetin transaminaza (AST) darajasini oshishi6,81,10,70,0 Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan buzilishlarJuda tez-tezToshma/teri qoplamlarini kepaklanishi14,00,06,20,0 Tez-tezQichishish6,80,41,80,0 Alopetsiya6,40,4**37,72,2** Umumiy buzilishlar va yuborish joyi-dagi buzilishlarJuda tez-tezToliqish34,05,335,95,4 Tez-tezIsitma8,30,07,60,0 * Har bir toksiklik sinfi uchun toksiklikni baholash uchun AQSH onkologiyaning Milliy institutining shkalasi, 2 versiyasiga qarang. ** AQSH onkologiyaning Milliy institutining toksiklikni baholash uchun shkalasi (CTC v2.0; NCI 1998) ma’lumotlari bo‘yicha alopetsiya 1 yoki 2 darajali deb qaralishi kerak. Ushbu jadvalning maqsadi uchun barcha hodisalar uchun 5% tanlash darajasi tanlangan, unda xabar muallifi hodisani pemetreksed va tsisplatin bilan bog‘liqligi ehtimolini e’tiborga olgan. Tsisplatin va pemetreksed qabul qilish uchun randomizatsiya qilingan ≥ 1% va ≤ 5% patsiyentlarda qayd etilgan AQSH onkologiyaning Milliy institutining toksiklikni baholash uchun shkalasiga muvofiq klinik ahamiyatli darajadagi hodisalarga quyidagilar kiradi: buyrak yetishmovchiligi, infektsiya, gipertermiya, febril neytropeniya, AST, AlT va GGT darajasini oshishi, eshakemi va qorinda og‘riq. Pemetreksed qabul qilish uchun randomizatsiya qilingan < 1% patsiyentlarda qayd etilgan AQSH onkologiyaning Milliy institutining toksiklikni baholash uchun shkalasiga muvofiq klinik ahamiyatli darajadagi hodisalarga supraventrikulyar aritmiyalar kiradi. Laborator toksiklikning klinik ahamiyatli 3 va 4 darajalari neytropeniya (muvofiq ravishda 5,3% ga qarshi 12,8%) va alaninaminotransferaza darajasini oshishi (muvofiq ravishda 1,9% ga qarshi 15,2%) dan tashqari yuqori ta’riflanganidek pemetreksed bilan monoterapiyadagi uchta tadqiqotning 2 faza (N = 164) va pemetreksed bilan monoterapiyaning 3 faza tadqiqotlaridagi integratsiya qilingan ma’lumotlar o‘xshash bo‘lgan. Bu farqlar ehtimol avval ximioterapiya olmagan ham, dastlab yuqori dozalar bilan davolangan dastlab metastazlar bilan sut bezining raki va/yoki funktsional jigar sinamasining dastlabki ko‘rsatkichlari anomal bo‘lgan patsiyentlar ishtirok etgan 2 faza tadqiqotdan boshlab patsiyentlar populyatsiyasidagi farqlar tufayli kuzatilgan. Quyidagi jadvalda tekshirilayotgan dori preparati bilan bog‘liq deb hisoblangan va tsisplatin va pemetreksedni qabul qilish uchun randomizatsiya qilingan 839 nafar o‘pkaning mayda xujayrali bo‘lmagan raki bo‘lgan patsiyentlardan va tsisplatin va gemtsitabin qabul qilish uchun randomizatsiya qilingan 830 nafar o‘pkaning mayda xujayrali bo‘lmagan raki (O‘MXBR) bo‘lgan patsiyentlarning >5% da kuzatilgan noxush samaralar tez-tezligi va yaqqolligi bo‘yicha ma’lumotlar keltirilgan. Barcha patsiyentlar mahalliy tarqalgan yoki metastatik O‘MXB ning boshlang‘ich davolash sifatida tekshirilayotgan davolash olganlar va ikkala guruhlarda patsiyentlar folat kislotasi va V12 vitaminini qo‘shimcha qabul qilishgan. Tizim-a’zo sinfiTez-tezligiKo‘rinishlar**Pemetreksed/tsisplatin (N = 839)Gemtsitabin/tsisplatin (N = 830)Toksiklik-ning barcha darajalari (%)3-4 dara-jadagi toksik-lik (%)Toksiklik-ning barcha darajalari (%)3-4 dara-jadagi toksik-lik (%)Qon va limfatik tizim tomonidan buzilishlarJuda tez-tezGemoglobin darajasini pasayishi33,0*5,6*45,7*9,9*Neytrofillar/granulotsitlarni kamayishi29,0*15,1*38,4*26,7*Leykotsitlarni kamayishi17,84,8*20,67,6*Trombotsitlarni kamayishi10,1*4,1*26,6*12,7*Nerv tizimi tomonidan buzilishlarTez-tezSensor nevropatiya8,5*0,0*12,4*0,6*Ta’m bilishni buzilishi8,10,0***8,90,0***Me’da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlarJuda tez-tezKo‘ngil aynishi56,17,2*53,43,9*Qusish39,76,135,56,1Anoreksiya26,62,4*24,20,7Qabziyat21,00,819,50,4Stomatit/Faringit13,50,812,40,1Kolostomiyasiz diareya12,41,312,81,6Tez-tezDispepsiya/jig‘ildon qaynashi5,20,15,90,0Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan buzilishlarJuda tez-tezAlopetsiya11,9*0***21,4*0,5***Tez-tezToshma/teri qoplamlarini kepaklanishi6,60,18,00,5Buyrak va siydik chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlarJuda tez-tezKreatinin darajasini oshishi10,1*0,86,9*0,5Umumiy buzilishlar va yuborish joyidagi buzilishlarJuda tez-tezToliqish42,76,744,94,9* p < 0,05 ko‘rsatkichi Fisherning aniq mezonini qo‘llab pemetreksed/tsisplatinni gemtsitabin/tsisplatinga solishtirilgan** Har bir toksiklik sinfi uchun toksiklikni baholash uchun AQSH onkologiyaning Milliy institutining shkalasi, 2 versiyasiga (v2.0; NCI 1998) qarang.*** AQSH onkologiyaning Milliy institutining toksiklikni baholash uchun shkalasi (CTC v2.0; NCI 1998) ma’lumotlari bo‘yicha ta’m bilishni buzilishi va alopetsiya 1 yoki 2 darajali deb qaralishi kerak. Tsisplatin va pemetreksed qabul qilish uchun randomizatsiya qilingan < 1% patsiyentlarda qayd etilgan toksiklikning klinik ahamiyatli darajadagi hodisalarga quyidagilar kiradi: AST oshishi, ALT oshishi, infektsiya, febril neytropeniya, buyrak yetishmovchiligi, gipertermiya, gipogidratatsiya, kon’yunktivit va kreatinin klirensini pasayishi. Tsisplatin va pemetreksed qabul qilish uchun randomizatsiya qilingan < 1% patsiyentlarda qayd etilgan klinik ahamiyatli toksiklik quyidagilarni o‘z ichiga oladi: GTT oshishi, ko‘krakda og‘riq, aritmiya va motor neyropatiya.

Ta’sir etuvchi moddaga yoki har qanday yordamchi moddalarga o‘ta yuqori sezuvchanlik. Emizish davri. Sariq isitmaga qarshi birga vaktsinatsiyada qo‘llash mumkin emas.

Pemetreksed o‘zgarmagan ko‘rinishda buyrak orqali asosan kanalchalar sekretsiyasi va kamroq darajada kalavalar filtratsiyasi yo‘li orqali chiqariladi. Nefrotoksik preparatlarni (masalan aminoglikozidlar, halqali diuretiklar, platina birikmalari, tsiklosporin) bir vaqtda buyurish pemetreksed klirensini sekinlashishiga olib kelishi mumkin. Preparatning bunday majmuasini ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Zarurati bo‘lganida kreatinin klirensini qat’iy nazorati o‘rnatilishi kerak. Shuningdek kanalchalar sekretsiyasiga ta’sir ko‘rsatuvchi moddalarni (masalan probenetsid, penitsillin) bir vaqda buyurish pemetreksedning klirensini sekinlashishiga olib kelishi mumkin. Bu preparatlar pemetreksed bilan birga qo‘llanilgan hollarda patsiyentlar ogohlantirilishlari kerak. Zarurati bo‘lganida kreatinin klirensini qat’iy nazorati o‘rnatilishi kerak. Buyrak funktsiyasi normal (kreatinin klirensi ≥80 ml/minut) bo‘lgan patsiyentlarda nosteroid yallig‘lanishga qarshi preparatlarning yuqori dozalari (sutkada >1600 mg iburofen kabi NYAQP) va yuqori dozalarda aspirin (sutkada ≥1,3 g) pemetreksedni chiqarilishini sekinlashtirish va shu orqali pemetreksedni qabul qilish chaqirgan noxush xodisalar yuzaga kelishi ehtimolini oshirishi mumkin. Shuning uchun buyrak funktsiyasi normal (kreatinin klirensi ≥80 ml/minut) bo‘lgan patsiyentlarga yuqori dozada NYAQP yoki aspirinni pemetreksed bilan bir vaqtda buyurganda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Yengil yoki o‘rtacha buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi minutiga 45 dan 79 ml gacha) bo‘lgan patsiyentlarda pemetreksedni qo‘llashdan 2 kun oldin, qo‘llash kuni va qabul qilingandan keyin 2 kun davomida pemetreksedni NYAQV (masalan ibuprofen) yoki yuqori dozalarda aspirin bilan birga qo‘llashdan saqlanish kerak. Piroksikam yoki rofekoksib kabi davomli yarim chiqarilish davriga ega NYAQP bilan potentsial o‘zaro ta’siri yuzasidan ma’lumotlarni yo‘qligi tufayli, pemetreksed bilan birga qabul qilinganda yengil yoki o‘rtacha buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlarda pemetreksedni qabul qilishdan kamida 5 kun oldin, qabul qilish kuni va qabul qilgandan keyin kamida 2 kun davomida qabul qilishni to‘xtatish kerak. Agar NYAQP yondosh qo‘llash zarur bo‘lsa, patsiyentlar uchun toksiklik, ayniqsa miyelosupressiya va me’da-ichak toksikligi yuzasidan sinchkov nazoratni amalga oshirish kerak. Pemetreksed jigarda qisman metabolizmga uchraydi. Odam jigar mikrosomalarida o‘tkazilgan in vitro sharoitdagi tadqiqotlar pemetreksed CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 va SUR1A2 yordamida metabolizmga uchraydigan preparatlarning metabolik klirensini klinik ahamiyatli ingibitsiya qilishi mumkinligi taxmin qilinmasligini namoyish qilgan. Barcha tsitostatik preparatlar uchun umumiy o‘zaro ta’sirlar Rak bo‘lgan patsiyentlarda trombotik xavf yuqori bo‘lganligi tufayli, antikoagulyantlar bilan davolash tez-tez uchraydi. Kasallik davomida koagulyatsiya statusining ichki indiviual yuqori o‘zgaruvchanligini va peroral antikoagulyantlar va o‘smalarga qarshi ximioterapiya preparatlarning o‘zaro ta’siri ehtimoli, agar patsiyentni perorald antikoagulyantlar bilan davolash haqida qaror qabul qilingan bo‘lsa XNN (xalqaro normallashgan nisbat) ni tez-tez monitoringini talab etadi.

Pemetreksed suyak ko‘migi funktsiyasini susaytirishi mumkin, bu neytropeniya, trombotsitopeniya va anemiya (yoki pantsitopeniya) bilan namoyon bo‘ladi. Miyelosupressiya odatda dozaga bog‘liq toksiklikning ko‘rinishi bo‘lib hisoblanadi. Patsiyentlar davolanish vaqtida miyelosupressiya yuzasidan tekshirilishlari kerak va neytrofillarning mutloq soni (ANC) ≥ 1500 xujayra/mkl bo‘lmaguncha va trombotsitlar soni ≥ 100,000 kletok/mm3 ga qaytmaguncha patsiyentlarga pemetreksedni buyurish mumkin emas. Keyingi kurslar uchun dozani kamaytirish neytrofillar, trombotsitlarning mutloq sonini past chegarasi va avvalgi davolash kursidan olingan maksimal nogematologik toksiklikka asoslangan. Toksiklikni va neytropeniya, febril neytropeniya va 3-4 darajadagi neytropeniyada infektsiya kabi gematologik va nogematologik toksiklikning 3-4 sinfdan kamayishi dastlab folat kislotasi va V12 vitamini bilan davolagan holatlarda qayd etilgan. Shuning uchun memetreksed qabul qilgan barcha patsiyentlar davolash bilan bog‘liq toksiklikni kamaytirish uchun profilaktik vositalar sifatida folat kislotasi va V12 vitaminini qabul qilish yuzasidan ogohlantirilgan bo‘lishlari kerak. Dastlab kortikosteroidlar qabul qilmagan patsiyentlarda teri reaktsiyalari qayd etilgan. Dastlab deksametazonni (yoki ekvivalentini) qabul qilish teri reaktsiyalarining tez-tezligi va yaqqolligini kamaytirishi mumkin. Kreatinin klirensi minutiga 45 ml dan kam bo‘lgan patsiyentlarda uchun pemetreksedni qo‘llash yuzasidan yetarli ma’lumotlar yo‘q. Shunday qilib, kreatinin klirensi minutiga 45 ml dan kam bo‘lgan patsiyentlarda pemetreksedni qo‘llash tavsiya etilmaydi. Yengil yoki o‘rtacha buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi minutiga 45 dan 79 ml gacha) bo‘lgan patsiyentlarda ibuprofen va aspirin (sutkada >1,3 g) kabi nosteroid yallig‘lanishga qarshi preparatlarni pemetreksedni qabul qilishdan 2 kun oldin, qabul qilish kuni va qabul qilgandan keyin 2 kun davomida qabul qilishdan saqlanish kerak. Pemetreksed bilan davolash buyurilgan yengil yoki o‘rtacha buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlarda pemetreksedni qabul qilishdan kamida 5 kun oldin, qabul qilish kuni va qabul qilgandan keyin kamida 2 kun davomida davomli yarim chiqarilish davriga ega NYAQP qabul qilishni to‘xtatish kerak. Buyrak funktsiyasini og‘ir buzilishlari, shu jumladan o‘tkir buyrak yetishmovchiligi pemetreksed bilan monoterapiyada ham, boshqa ximioterapevtik preparatlar bilan birga qo‘llanilganda ham qayd etilgan. Bunday noxush ko‘rinishlar kuzatilgan ko‘pchilik patsiyentlard buyrak tomonidan asoratlar, shu jumladan gipogidratatsiya, fonli arterial gipertenziya yoki qandli diabet rivojlanishining yuqori xavfiga egalar. Plevral suyuqlik yoki astsit kabi interstitsial suyuqlikni pemetreksedga ta’siri to‘liq aniqlanmagan. Barqaror interstitsial suyuqlikli solid o‘smalari bo‘lgan 31 nafar patsiyentlardagi pemetreksedning ikki bosqich tadqiqotlari insterstitsial suyuqlik to‘planmagan patsiyentlarga nisbatan pemetreksedning dozasini qon plazmasidagi kontsentratsiyasini yoki klirensni normallashishiga ta’sirining hech qanday farqini namoyish qilmagan, shunday qilib pemetreksedni qo‘llashdan oldin interstitsial suyuqlik drenajlanishi kerak, lekin bu har doim ham talab etilmaydi. Pemetreksedni tsisplatin bilan birga buyurganda kuzatiladigan me’da-ichak yo‘llari tomonidan toksiklik sababli kuchli gipogidratatsiya kuzatiladi. Shunday qilib, pratsiyentlar davolashdan oldin va/yoki keyin adekvat qusishga qarshi davolash olishlari va yo‘qotilgan suyuqlik o‘rnini tegishli to‘ldirishlari kerak. Og‘ir yurak-qon tomir ko‘rinishlari, shu jumladan miokard infarkti va tserebrovaskulyar hodisalar haqida pemetreksed bilan klinik tadqiqotlar jarayonida asosan preparat boshqa tsitostatik preparatlar bilan birga buyurilganda xabar berilgan. Bu ko‘rinishlar kuzatilgan patsiyentlarning ko‘pchiligida yurak-qon tomir kasalliklarining xavf omillariga ega bo‘lganlar. Immunodepressiv status onkologik patsiyentlar uchun umumiy bo‘lib hisoblanadi. Shu sababli tirik attenuirlangan vaktsinalarni qo‘llash tavsiya etilmaydi. Pemetreksed gen apparatiga zararli ta’sir ko‘rsatishi mumkin. Jinsiy yetilgan erkaklarga davolash vaqtida va davolagandan keyin 6 oygacha ota bo‘lmaslik tavsiya etiladi. Kontratseptsiya usullari yoki saqlanishni qo‘llash tavsiya etiladi. Pemetreksedni qo‘llaganda qaytmas bepushtlik chaqirishi mumkinligi tufayli, erkaklarga davolashni boshlashdan oldin spermani saqlash bo‘yicha mutaxassisga murojaat etish tavsiya etiladi. Tug‘ruq yoshidagi ayollarga pemetreksed bilan davolash vaqtida kontratseptsiyaning samarali usullarini qo‘llash tavsiya etiladi. Nur bilan davolangan patsiyentlarda pemetreksed bilan davolashdan bevosita oldin, davolash vaqtida yoki davolagandan keyin radiatsion pnevmonit holatlari qayd etilgan. Bu patsiyentlarga alohida e’tibor qaratish va boshqa radiosensibilizatsiya qiluvchi preparatlarni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Bir necha xafta yoki yil oldin nur bilan davolangan patsiyentlarda nurli kuyishlarni takroran yuzaga kelishi holatlari qayd etilgan. 500 mg li flakon: bu dori vositasi har bir flakonda taxminan 54 mg natriy saqlaydi. Bu natriy nazorat qilinadigan parhezdagi patsiyentlarda e’tiborga olinishi kerak.

Quruq, yorug‘likdan himoyalangan joyda, 25°S dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlansin.

Dozani oshirib yuborilishining ma’lum simptomlari neytropeniya, anemiya, trombotsitopeniya, shilliq qavatlarni yallig‘lanishi, sensor polineyropatiya va toshmani o‘z ichiga oladi. Dozani oshirib yuborilishining kutilgan asoratlari suyak ko‘migi funktsiyasini susayishini o‘z ichiga oladi, u neytropeniya, trombotsitopeniya va anemiya ko‘rinishida namoyon bo‘lishi mumkin. Bundan tashqari, isitmali holat bilan kechuvchi yoki kechmaydigan infektsiya, diareya va/yoki shilliq qavatni yallig‘lanishi kuzatilishi mumkin. Dozani oshirib yuborishga gumon bo‘lganda patsiyentla qon tahlili monitoringini o‘tkazish kerak va zarurati bo‘lganida patsiyentlar tutib turuvchi davo olishlari kerak. Pemetreksed dozasini oshirib yuborilishini davolaganda kaltsiy folinati/folat kislotasini qo‘llash imkoniyatini ko‘rib chiqish kerak.

Retsept bo‘yicha

Infuziya uchun eritma tayyorlash uchun liofilizat 100 mg yoki 500 mg dan flakonlarda. 1 flakon qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan karton qutiga joylangan.

3 yil.