оқдан то оч-сариқ ёки салғиш-яшил ранггача бўлган лиофилизат.

Ўсмаларга қарши препаратлар. Антиметаболитлар. Фолат кислотаси аналоглари. Пеметрексед.

L01BA04

10 минут давр давомида юборилган 0,2 дан 838 мг/м2 дозалар диапазонида монотерапия тартибида қабул қилинган пеметрекседнинг фармакокинетикаси турли солид ўсмалари бўлган 426 нафар онкологик пациентларда ўрганилган. Сўрилиши: Пеметрексед учун умумий тизимли таъсири (АУC) ва плазмадаги максимал концентрацияси (Смах) дозага пропорционал равишда ошади. Пеметрекседнинг фармакокинетикаси бир неча даволаш курслари давомида доимий ҳисобланади. Тақсимланиши: Пеметрексед барқарор концентрацияда 16,1 литр тақсимлани хажмига эга. Ин витро шароитда ўтказилган тадқиқотлар пеметрекседнинг тахминан 81% плазма оқсиллари билан боғланишини намойиш этган. Боғланиш буйрак етишмовчилиги томонидан чақирилмаган. Ин витро шароитда ўтказилган тадқиқотлар пеметрексед ОАТ3 (органик анионларнинг ташувчиси) томонидан фаол секрецияга учраши намойиш этилган. Метаболизми: Пеметрексед аҳамиятли даражада метаболизмга учрамайди. Чиқарилиши: Пеметрексед препарат қабул қилингандан кейин биринчи 24 соат давомида ўзгармаган кўринишда асосан сийдик билан дозанинг 70% дан 90% гача миқдорида чиқарилади. Пеметрекседнинг умумий тизимли клиренси минутига 91,8 мл, қон плазмасидан ярим чиқарилиш даври эса буйрак функцияси нормал бўлган пациентларда 3,5 оатни ташкил қилади (креатинин клиренси минутига 90 мл [Кокрофт-Голт стандарт формуласи ёки зардобдаги кдиренси усули ёрдамида Тc99м-ДПТА препаратини қўллаш билан ўлчанган калавалар февральацияси тезлиги ёрдамида ҳисобланади]). Алоҳида пациентлар орасида клиренсни ўзгарувчанлиги ўртача даражада ва 19,3% ни ташкил қилади. Қўшимча равишда фолат кислотаси ва В12 витаминини қабул қилмаган пациентлар учун пеметрексед билан монотерапиядан кейин нейтрофилларнинг мутлоқ сони (АНC) популяцион фармакодинамика таҳлили ёрдамида характерланган. Нейтрофилларнинг мутлоқ сонини максимал камайиши билан ўлчанадиган гематологик токцикликнинг яққоллиги пеметрекседнинг тизимли таъсири тескари пропорционал. Шунингдек нейтрофилларнинг мутлоқ сонини максимал камайиши цистатионин дастлабки даражаси ёки гомоцистеин концентрацияси юқори бўлган пациентларда кузатилган. Бу моддаларнинг даражалари қўшимча фолат кислотаси ва В12 витаминини қабул қилиш орқали пасайтилиши мумкин. Бир неча даволаш курслари давомида нейтрофилларнинг мутлоқ сонини максимал камайишига пеметрексед таъсирининг кумулятив самараси кузатилмаган. Пеметрексед учун тизимли таъсирда (АУC) нейтрофилларнинг мутлоқ сонини максимал камайиши вақти 38,3 дан 316,8 пг.соат/мл гача таъсир диапазонида 8 дан 9,6 кунгача ўзгарган. Нейтрофилларнинг мутлоқ сонини дастлабки кўрсаткичларга қайтиши максимал даражада камайгандан кейин 4,2-7,5 кунда кузатилган.

Пеметрексед фақат ўсмаларга қарши химотерапияни қўллаш малакасига эга шифокор кузатуви остида буюрилиши керак.

Пеметрекседнинг тавсия этилган дозаси тана юзасининг майдонига (БСА) 500 мг/м2 ни ташкил қилади. Препарат вена ичига инфузия кўринишида 10 минут давомида ҳар бир 21-кунлик курснинг биринчи куни юборилади. Цисплатиннинг тавсия этилган дозаси 75 мг/м2 БСА ни ташкил қилади, у икки соат давомида ҳар бир 21-кунлик курснинг биринчи куни пеметрексед инфузияси якунлангандан кейин тахминан 30 минут ўтгач юборилади. Пациентлар цисплатинни қабул қилишдан олдин ва/ёки қабул қилгандан кейин адекват қусишга қарши даво олишлари ва йўқотилган суюқлик ўрнини тегишли тўлдиришлари керак.

Хавфсизлик профилининг умумий хавфсизлиги Монотерапия сифатида ёки мажмуада қўлланилганда пеметрекседни қабул қилиш билан боғлиқ энг кўп кузатилган нохуш самаралар билан суяк кўмиги функциясини сусайиши ҳисобланади, у анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения билан намоён бўлади; меъда-ичак йўллари токциклиги, у анорекция, кўнгил айниши, қусиш, диарея, қабзият, фарингит, мукозит ва стоматит сифатида намоён бўлади. Бошқа нохуш самараларга буйрак токциклиги, аминотрансферазалар даражасини ошиши, алопеция, толиқиш, гипогидратация, тошма, инфекция/сепсис ва нейропатия киради. Кам ҳолларда учрайдиган ҳосилалар Стивенс-Джонсон синдроми ва токсик эпидермал некролизни ўз ичига олади. Нохуш реакцияларнинг умумий рўйхати Жадвалда цисплатин ва пеметрексед қабул қилишлари учун рандомизация қилинган 168 нафар мезотелиомаси бўлган пациентлардан >5% да ва цисплатин билан монотерапия учун рандомизация қилинган 163 нафар мезотелиомаси бўлган пациентларда қайд этилган нохуш самараларнинг тез-тезлиги ва яққоллиги келтирилган. Тадқиқотнинг иккала гуруҳларида химиотерапия олмаган бу пациентлар фолат кислотаси ва В12 витамини билан тўлиқ тутиб турилган. Нохуш реакциялар Тез-тезликни баҳолаш: жуда тез-тез (≥ 1/10), тез-тез (≥ 1/100 ва < 1/10), tez-tez emas (≥ 1/1,000 va < 1/100), kam hollarda (≥ 1/10,000 va < 1/1,000), juda kam hollarda (< 1/10,000) va noma’lum (mavjud ma’lumotlar – spontan xabarlar asosida baholab bo‘lmaydi). Har tez-tezlik guruhida noxush samaralar ularning og‘irlik darajasini kamayishi tartibida keltirilgan. Tizim-a’zo sinfiTez-tezligiHodisa*Pemetreksed/tsisplatin (N = 168)Tsisplatin (N = 163)Toktsiklikning barcha darajalari (%)3-4 dara-jadagi toktsiklik (%)Toksik-likning barcha darajalari (%)3-4 dara-jadagi toksik-lik (%)Qon va limfatik tizim tomonidanJuda tez-tezNeytrofillar/granulotsitlarni kamayishi56,023,213,53,1Leykotsitlarni kamayishi53,014,916,60,6Gemoglobin darajasini pasayishi26,24,210,40,0Trombotsitlarni kamayishi23,25,48,60,0Moddalar almashinuvi va ovqatlanish tomonidan buzilishlarTez-tezGipogidratatsiya6,54,20,60,6Nerv tizimi tomonidan buzilishlarJuda tez-tezSensor nevropatiya10,10,09,80,6Tez-tezTa’m bilishni buzilishi7,70,0***6,10,0***Ko‘rish a’zosi tomonidan buzilishlarTez-tezKon’yunktivit5,40,00,60,0Me’da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlarJuda tez-tezDiareya16,73,68,00,0Qusish56,510,749,74,3Stomatit/Faringit23,23,06,10,0Ko‘ngil aynishi82,111,976,75,5Anorektsiya20,21,214,10,6Qabziyat11,90,67,40,6Tez-tezDispepsiya5,40,60,60,0Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan buzilishlarJuda tez-tezToshma16,10,64,90,0Alopetsiya11,30,0***5,50,0***Buyrak va siydik chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlarJuda tez-tezKreatinin darajasini oshishi10,70,69,81,2Kreatinin klirensini pasayishi**16,10,617,81,8Umumiy  Toliqish47,610,142,39,2buzilishlar va yuborish joyidagi buzilishlarJuda tez-tez * Har bir toktsiklik sinfi uchun “kreatinin klirensini pasayishi” terminidan tashqari toktsiklikni baholash uchun AQSH onkologiyaning Milliy institutining shkalasi, 2 versiyasiga qarang. ** “boshqa buyrak/siydik-tanosil” terminidan kelib chiqqan. *** AQSH onkologiyaning Milliy institutining toktsiklikni baholash uchun shkalasi (CTC v2.0; NCI 1998) ma’lumotlari bo‘yicha ta’m bilishni buzilishi va alopetsiya 1 yoki 2 darajali deb qaralishi kerak. Ushbu jadvalning maqsadi uchun barcha hodisalar uchun 5% tanlash darajasi tanlangan, unda xabar muallifi hodisani pemetreksed va tsisplatin bilan bog‘liqligi ehtimolini e’tiborga olgan. Tsisplatin va pemetreksed qabul qilish uchun randomizatsiya qilingan ≥ 1% va ≤ 5% patsiyentlarda qayd etilgan AQSH onkologiyaning Milliy institutining toktsiklikni baholash uchun shkalasiga muvofiq klinik ahamiyatli darajadagi hodisalarga quyidagilar kiradi: buyrak yetishmovchiligi, infektsiya, gipertermiya, febril neytropeniya, AST, AlT va GGT darajasini oshishi, eshakemi va ko‘krakda og‘riq. Tsisplatin va pemetreksed qabul qilish uchun randomizatsiya qilingan < 1% patsiyentlarda qayd etilgan AQSH onkologiyaning Milliy institutining toktsiklikni baholash uchun shkalasiga muvofiq klinik ahamiyatli darajadagi hodisalarga aritmiyalar va motor neyropatiya kiradi. Quyidagi jadvalda folat kislotasi va V12 vitamini bilan tsisplatin bilan monoterapiya uchun randomizatsiya qilingan 265 nafar mezoteliomasi bo‘lgan patsiyentlardan va dotsetaksel bilan monoterapiya uchun randomizatsiya qilingan 276 nafar patsiyentlardan >5% да қайд этилган нохуш самараларнинг тез-тезлиги ва оғирлик даражаси бўйича маълумотлар келтирилган. Барча пациентларда ўпканинг маҳаллий тарқалган ёки метастатик майда хужайрали бўлмаган раки аниқланган ва барча пациентларда дастлабки химиотерапия олган. Тизим-аъзо синфиТез-тезлигиҲодисаПеметрексед(Н = 265)Доцетаксел(Н = 276)   Токцикликнинг барча даражалари (%)3-4 даражадаги токциклик (%)Токцикликнинг барча даражалари (%)3-4 даражадаги токциклик (%)Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишларЖуда тез-тезНейтрофиллар/грануло-цитларни камайиши10,95,345,340,2 Лейкоцитларни камайиши12,14,234,127,2 Гемоглобин даражасини пасайиши19,24,222,14,3Тез-тезТромбоцитларни камайиши8,31,91,10,4Меъда-ичак йўллари томониданЖуда тез-тезДиарея12,80,424,32,5Қусиш16,21,512,01,1  Стоматит/Фарингит14,71,117,41,1 Кўнгил айниши30,92,616,71,8 Анорекция21,91,923,92,5 Тез-тезҚабзият5,70,04,00,0 Жигар ва ўт чиқариш йўллари томонидан бузилишларТез-тезЗардобдаги глютамин пируват трансаминаза  (АЛТ) даражасини ошиши7,91,91,40,0 Зардобда глутамин оксалоацетин трансаминаза (АСТ) даражасини ошиши6,81,10,70,0 Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишларЖуда тез-тезТошма/тери қопламларини кепакланиши14,00,06,20,0 Тез-тезҚичишиш6,80,41,80,0 Алопеция6,40,4**37,72,2** Умумий бузилишлар ва юбориш жойи-даги бузилишларЖуда тез-тезТолиқиш34,05,335,95,4 Тез-тезИситма8,30,07,60,0 * Ҳар бир токциклик синфи учун токцикликни баҳолаш учун АҚШ онкологиянинг Миллий институтининг шкаласи, 2 версиясига қаранг. ** АҚШ онкологиянинг Миллий институтининг токцикликни баҳолаш учун шкаласи (CТC в2.0; НCИ 1998) маълумотлари бўйича алопеция 1 ёки 2 даражали деб қаралиши керак. Ушбу жадвалнинг мақсади учун барча ҳодисалар учун 5% танлаш даражаси танланган, унда хабар муаллифи ҳодисани пеметрексед ва цисплатин билан боғлиқлиги эҳтимолини эътиборга олган. Цисплатин ва пеметрексед қабул қилиш учун рандомизация қилинган ≥ 1% ва ≤ 5% пациентларда қайд этилган АҚШ онкологиянинг Миллий институтининг токцикликни баҳолаш учун шкаласига мувофиқ клиник аҳамиятли даражадаги ҳодисаларга қуйидагилар киради: буйрак етишмовчилиги, инфекция, гипертермия, фебрил нейтропения, АСТ, АлТ ва ГГТ даражасини ошиши, эшакеми ва қоринда оғриқ. Пеметрексед қабул қилиш учун рандомизация қилинган < 1% patsiyentlarda qayd etilgan AQSH onkologiyaning Milliy institutining toktsiklikni baholash uchun shkalasiga muvofiq klinik ahamiyatli darajadagi hodisalarga supraventrikulyar aritmiyalar kiradi. Laborator toktsiklikning klinik ahamiyatli 3 va 4 darajalari neytropeniya (muvofiq ravishda 5,3% ga qarshi 12,8%) va alaninaminotransferaza darajasini oshishi (muvofiq ravishda 1,9% ga qarshi 15,2%) dan tashqari yuqori ta’riflanganidek pemetreksed bilan monoterapiyadagi uchta tadqiqotning 2 faza (N = 164) va pemetreksed bilan monoterapiyaning 3 faza tadqiqotlaridagi integratsiya qilingan ma’lumotlar o‘xshash bo‘lgan. Bu farqlar ehtimol avval ximioterapiya olmagan ham, dastlab yuqori dozalar bilan davolangan dastlab metastazlar bilan sut bezining raki va/yoki funktsional jigar sinamasining dastlabki ko‘rsatkichlari anomal bo‘lgan patsiyentlar ishtirok etgan 2 faza tadqiqotdan boshlab patsiyentlar populyatsiyasidagi farqlar tufayli kuzatilgan. Quyidagi jadvalda tekshirilayotgan dori preparati bilan bog‘liq deb hisoblangan va tsisplatin va pemetreksedni qabul qilish uchun randomizatsiya qilingan 839 nafar o‘pkaning mayda xujayrali bo‘lmagan raki bo‘lgan patsiyentlardan va tsisplatin va gemtsitabin qabul qilish uchun randomizatsiya qilingan 830 nafar o‘pkaning mayda xujayrali bo‘lmagan raki (O‘MXBR) bo‘lgan patsiyentlarning >5% да кузатилган нохуш самаралар тез-тезлиги ва яққоллиги бўйича маълумотлар келтирилган. Барча пациентлар маҳаллий тарқалган ёки метастатик ЎМХБ нинг бошланғич даволаш сифатида текширилаётган даволаш олганлар ва иккала гуруҳларда пациентлар фолат кислотаси ва В12 витаминини қўшимча қабул қилишган. Тизим-аъзо синфиТез-тезлигиКўринишлар**Пеметрексед/цисплатин (Н = 839)Гемцитабин/цисплатин (Н = 830)Токциклик-нинг барча даражалари (%)3-4 дара-жадаги токсик-лик (%)Токциклик-нинг барча даражалари (%)3-4 дара-жадаги токсик-лик (%)Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишларЖуда тез-тезГемоглобин даражасини пасайиши33,0*5,6*45,7*9,9*Нейтрофиллар/гранулоцитларни камайиши29,0*15,1*38,4*26,7*Лейкоцитларни камайиши17,84,8*20,67,6*Тромбоцитларни камайиши10,1*4,1*26,6*12,7*Нерв тизими томонидан бузилишларТез-тезСенсор невропатия8,5*0,0*12,4*0,6*Таъм билишни бузилиши8,10,0***8,90,0***Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишларЖуда тез-тезКўнгил айниши56,17,2*53,43,9*Қусиш39,76,135,56,1Анорекция26,62,4*24,20,7Қабзият21,00,819,50,4Стоматит/Фарингит13,50,812,40,1Колостомиясиз диарея12,41,312,81,6Тез-тезДиспепсия/жиғилдон қайнаши5,20,15,90,0Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишларЖуда тез-тезАлопеция11,9*0***21,4*0,5***Тез-тезТошма/тери қопламларини кепакланиши6,60,18,00,5Буйрак ва сийдик чиқариш йўллари томонидан бузилишларЖуда тез-тезКреатинин даражасини ошиши10,1*0,86,9*0,5Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги бузилишларЖуда тез-тезТолиқиш42,76,744,94,9* п < 0,05 кўрсаткичи Фишернинг аниқ мезонини қўллаб пеметрексед/цисплатинни гемцитабин/цисплатинга солиштирилган** Ҳар бир токциклик синфи учун токцикликни баҳолаш учун АҚШ онкологиянинг Миллий институтининг шкаласи, 2 версиясига (в2.0; НCИ 1998) қаранг.*** АҚШ онкологиянинг Миллий институтининг токцикликни баҳолаш учун шкаласи (CТC в2.0; НCИ 1998) маълумотлари бўйича таъм билишни бузилиши ва алопеция 1 ёки 2 даражали деб қаралиши керак. Цисплатин ва пеметрексед қабул қилиш учун рандомизация қилинган < 1% пациентларда қайд этилган токцикликнинг клиник аҳамиятли даражадаги ҳодисаларга қуйидагилар киради: АСТ ошиши, АЛТ ошиши, инфекция, фебрил нейтропения, буйрак етишмовчилиги, гипертермия, гипогидратация, конъюнктивит ва креатинин клиренсини пасайиши. Цисплатин ва пеметрексед қабул қилиш учун рандомизация қилинган < 1% пациентларда қайд этилган клиник аҳамиятли токциклик қуйидагиларни ўз ичига олади: ГТТ ошиши, кўкракда оғриқ, аритмия ва мотор нейропатия.

Таъсир этувчи моддага ёки ҳар қандай ёрдамчи моддаларга ўта юқори сезувчанлик. Эмизиш даври. Сариқ иситмага қарши бирга вакцинацияда қўллаш мумкин эмас.

Пеметрексед ўзгармаган кўринишда буйрак орқали асосан каналчалар секрецияси ва камроқ даражада калавалар февральацияси йўли орқали чиқарилади. Нефротоксик препаратларни (масалан аминогликозидлар, ҳалқали диуретиклар, платина бирикмалари, циклоспорин) бир вақтда буюриш пеметрексед клиренсини секинлашишига олиб келиши мумкин. Препаратнинг бундай мажмуасини эҳтиёткорлик билан қўллаш керак. Зарурати бўлганида креатинин клиренсини қатъий назорати ўрнатилиши керак. Шунингдек каналчалар секрециясига таъсир кўрсатувчи моддаларни (масалан пробенецид, пенициллин) бир вақда буюриш пеметрекседнинг клиренсини секинлашишига олиб келиши мумкин. Бу препаратлар пеметрексед билан бирга қўлланилган ҳолларда пациентлар огоҳлантирилишлари керак. Зарурати бўлганида креатинин клиренсини қатъий назорати ўрнатилиши керак. Буйрак функцияси нормал (креатинин клиренси ≥80 мл/минут) бўлган пациентларда ностероид яллиғланишга қарши препаратларнинг юқори дозалари (суткада >1600 мг ибурофен каби НЯҚП) ва юқори дозаларда аспирин (суткада ≥1,3 г) пеметрекседни чиқарилишини секинлаштириш ва шу орқали пеметрекседни қабул қилиш чақирган нохуш ходисалар юзага келиши эҳтимолини ошириши мумкин. Шунинг учун буйрак функцияси нормал (креатинин клиренси ≥80 мл/минут) бўлган пациентларга юқори дозада НЯҚП ёки аспиринни пеметрексед билан бир вақтда буюрганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак. Енгил ёки ўртача буйрак етишмовчилиги (креатинин клиренси минутига 45 дан 79 мл гача) бўлган пациентларда пеметрекседни қўллашдан 2 кун олдин, қўллаш куни ва қабул қилингандан кейин 2 кун давомида пеметрекседни НЯҚВ (масалан ибупрофен) ёки юқори дозаларда аспирин билан бирга қўллашдан сақланиш керак. Пироксикам ёки рофекоксиб каби давомли ярим чиқарилиш даврига эга НЯҚП билан потенциал ўзаро таъсири юзасидан маълумотларни йўқлиги туфайли, пеметрексед билан бирга қабул қилинганда енгил ёки ўртача буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда пеметрекседни қабул қилишдан камида 5 кун олдин, қабул қилиш куни ва қабул қилгандан кейин камида 2 кун давомида қабул қилишни тўхтатиш керак. Агар НЯҚП ёндош қўллаш зарур бўлса, пациентлар учун токциклик, айниқса миелосупрессия ва меъда-ичак токциклиги юзасидан синчков назоратни амалга ошириш керак. Пеметрексед жигарда қисман метаболизмга учрайди. Одам жигар микросомаларида ўтказилган ин витро шароитдаги тадқиқотлар пеметрексед CЙП3А, CЙП2Д6, CЙП2C9 ва СУР1А2 ёрдамида метаболизмга учрайдиган препаратларнинг метаболик клиренсини клиник аҳамиятли ингибиция қилиши мумкинлиги тахмин қилинмаслигини намойиш қилган. Барча цитостатик препаратлар учун умумий ўзаро таъсирлар Рак бўлган пациентларда тромботик хавф юқори бўлганлиги туфайли, антикоагулянтлар билан даволаш тез-тез учрайди. Касаллик давомида коагуляция статусининг ички индивиуал юқори ўзгарувчанлигини ва перорал антикоагулянтлар ва ўсмаларга қарши химиотерапия препаратларнинг ўзаро таъсири эҳтимоли, агар пациентни пероралд антикоагулянтлар билан даволаш ҳақида қарор қабул қилинган бўлса ХНН (халқаро нормаллашган нисбат) ни тез-тез мониторингини талаб этади.

Пеметрексед суяк кўмиги функциясини сусайтириши мумкин, бу нейтропения, тромбоцитопения ва анемия (ёки панцитопения) билан намоён бўлади. Миелосупрессия одатда дозага боғлиқ токцикликнинг кўриниши бўлиб ҳисобланади. Пациентлар даволаниш вақтида миелосупрессия юзасидан текширилишлари керак ва нейтрофилларнинг мутлоқ сони (АНC) ≥ 1500 хужайра/мкл бўлмагунча ва тромбоцитлар сони ≥ 100,000 клеток/мм3 га қайтмагунча пациентларга пеметрекседни буюриш мумкин эмас. Кейинги курслар учун дозани камайтириш нейтрофиллар, тромбоцитларнинг мутлоқ сонини паст чегараси ва аввалги даволаш курсидан олинган максимал ногематологик токцикликка асосланган. Токцикликни ва нейтропения, фебрил нейтропения ва 3-4 даражадаги нейтропенияда инфекция каби гематологик ва ногематологик токцикликнинг 3-4 синфдан камайиши дастлаб фолат кислотаси ва В12 витамини билан даволаган ҳолатларда қайд этилган. Шунинг учун меметрексед қабул қилган барча пациентлар даволаш билан боғлиқ токцикликни камайтириш учун профилактик воситалар сифатида фолат кислотаси ва В12 витаминини қабул қилиш юзасидан огоҳлантирилган бўлишлари керак. Дастлаб кортикостероидлар қабул қилмаган пациентларда тери реакциялари қайд этилган. Дастлаб дексаметазонни (ёки эквивалентини) қабул қилиш тери реакцияларининг тез-тезлиги ва яққоллигини камайтириши мумкин. Креатинин клиренси минутига 45 мл дан кам бўлган пациентларда учун пеметрекседни қўллаш юзасидан етарли маълумотлар йўқ. Шундай қилиб, креатинин клиренси минутига 45 мл дан кам бўлган пациентларда пеметрекседни қўллаш тавсия этилмайди. Енгил ёки ўртача буйрак етишмовчилиги (креатинин клиренси минутига 45 дан 79 мл гача) бўлган пациентларда ибупрофен ва аспирин (суткада >1,3 г) каби ностероид яллиғланишга қарши препаратларни пеметрекседни қабул қилишдан 2 кун олдин, қабул қилиш куни ва қабул қилгандан кейин 2 кун давомида қабул қилишдан сақланиш керак. Пеметрексед билан даволаш буюрилган енгил ёки ўртача буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда пеметрекседни қабул қилишдан камида 5 кун олдин, қабул қилиш куни ва қабул қилгандан кейин камида 2 кун давомида давомли ярим чиқарилиш даврига эга НЯҚП қабул қилишни тўхтатиш керак. Буйрак функциясини оғир бузилишлари, шу жумладан ўткир буйрак етишмовчилиги пеметрексед билан монотерапияда ҳам, бошқа химиотерапевтик препаратлар билан бирга қўлланилганда ҳам қайд этилган. Бундай нохуш кўринишлар кузатилган кўпчилик пациентлард буйрак томонидан асоратлар, шу жумладан гипогидратация, фонли артериал гипертензия ёки қандли диабет ривожланишининг юқори хавфига эгалар. Плеврал суюқлик ёки асцит каби интерстициал суюқликни пеметрекседга таъсири тўлиқ аниқланмаган. Барқарор интерстициал суюқликли солид ўсмалари бўлган 31 нафар пациентлардаги пеметрекседнинг икки босқич тадқиқотлари инстерстициал суюқлик тўпланмаган пациентларга нисбатан пеметрекседнинг дозасини қон плазмасидаги концентрациясини ёки клиренсни нормаллашишига таъсирининг ҳеч қандай фарқини намойиш қилмаган, шундай қилиб пеметрекседни қўллашдан олдин интерстициал суюқлик дренажланиши керак, лекин бу ҳар доим ҳам талаб этилмайди. Пеметрекседни цисплатин билан бирга буюрганда кузатиладиган меъда-ичак йўллари томонидан токциклик сабабли кучли гипогидратация кузатилади. Шундай қилиб, прациентлар даволашдан олдин ва/ёки кейин адекват қусишга қарши даволаш олишлари ва йўқотилган суюқлик ўрнини тегишли тўлдиришлари керак. Оғир юрак-қон томир кўринишлари, шу жумладан миокард инфаркти ва цереброваскуляр ҳодисалар ҳақида пеметрексед билан клиник тадқиқотлар жараёнида асосан препарат бошқа цитостатик препаратлар билан бирга буюрилганда хабар берилган. Бу кўринишлар кузатилган пациентларнинг кўпчилигида юрак-қон томир касалликларининг хавф омилларига эга бўлганлар. Иммунодепрессив статус онкологик пациентлар учун умумий бўлиб ҳисобланади. Шу сабабли тирик аттенуирланган вакциналарни қўллаш тавсия этилмайди. Пеметрексед ген аппаратига зарарли таъсир кўрсатиши мумкин. Жинсий етилган эркакларга даволаш вақтида ва даволагандан кейин 6 ойгача ота бўлмаслик тавсия этилади. Контрацепция усуллари ёки сақланишни қўллаш тавсия этилади. Пеметрекседни қўллаганда қайтмас бепуштлик чақириши мумкинлиги туфайли, эркакларга даволашни бошлашдан олдин спермани сақлаш бўйича мутахассисга мурожаат этиш тавсия этилади. Туғруқ ёшидаги аёлларга пеметрексед билан даволаш вақтида контрацепциянинг самарали усулларини қўллаш тавсия этилади. Нур билан даволанган пациентларда пеметрексед билан даволашдан бевосита олдин, даволаш вақтида ёки даволагандан кейин радиацион пневмонит ҳолатлари қайд этилган. Бу пациентларга алоҳида эътибор қаратиш ва бошқа радиосенсибилизация қилувчи препаратларни эҳтиёткорлик билан қўллаш керак. Бир неча хафта ёки йил олдин нур билан даволанган пациентларда нурли куйишларни такроран юзага келиши ҳолатлари қайд этилган. 500 мг ли флакон: бу дори воситаси ҳар бир флаконда тахминан 54 мг натрий сақлайди. Бу натрий назорат қилинадиган парҳездаги пациентларда эътиборга олиниши керак.

Қуруқ, ёруғликдан ҳимояланган жойда, 25°С дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.

Дозани ошириб юборилишининг маълум симптомлари нейтропения, анемия, тромбоцитопения, шиллиқ қаватларни яллиғланиши, сенсор полинейропатия ва тошмани ўз ичига олади. Дозани ошириб юборилишининг кутилган асоратлари суяк кўмиги функциясини сусайишини ўз ичига олади, у нейтропения, тромбоцитопения ва анемия кўринишида намоён бўлиши мумкин. Бундан ташқари, иситмали ҳолат билан кечувчи ёки кечмайдиган инфекция, диарея ва/ёки шиллиқ қаватни яллиғланиши кузатилиши мумкин. Дозани ошириб юборишга гумон бўлганда пациентла қон таҳлили мониторингини ўтказиш керак ва зарурати бўлганида пациентлар тутиб турувчи даво олишлари керак. Пеметрексед дозасини ошириб юборилишини даволаганда калций фолинати/фолат кислотасини қўллаш имкониятини кўриб чиқиш керак.

Рецепт бўйича

Инфузия учун эритма тайёрлаш учун лиофилизат 100 мг ёки 500 мг дан флаконларда. 1 флакон қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутига жойланган.

3 йил.