Ingalyatsiyada qo‘llash uchun adrenergik preparatlar. Beta-adrenoretseptorlarning selektiv agonistlari.

R03AC18.

So‘rilishi Qon zardobida indakaterolning maksimal kontsentratsiyasiga erishish uchun ketgan o‘rtacha vaqt bir martalik yoki takroriy ingalyatsion dozalar yuborilgandan keyin taxminan 15 minutni tashkil qildi. Indakaterolning tizimli ta’siri dozani proportsional ravishda (150 mkg dan 600 mkg gacha) oshirilganda kuchayadi. Ingalyatsion dozani qo‘llagandan keyin indakaterolning mutloq biokiraolishligi o‘rtacha 43% ni tashkil qiladi. Tizimli ta’siri indakaterolni o‘pka va ichakda birga so‘rilishiga bog‘liq bo‘ladi. Indakaterolni sutkada bir marta takroriy yuborgandan keyin qon zardobida indakaterolning kontsentratsiyasi oshadi. Muvozanatlangan holatga 12-14 kun davomida erishiladi. Indakaterolning kumulyatsiyasini o‘rtacha nisbati, ya’ni AUC dozalashning 24-soatlik intervalida 14-chi kuni, birinchi kuniga nisbatan, sutkada bir marta 150 mkg dan 600 mkg gacha bo‘lgan ingalyatsion dozalar uchun 2,9 dan 3,5 gacha diapazonda bo‘lgan. Taqsimlanishi Infuziyadan keyin indakaterolni taqsimlanish hajmi 2557 litrni tashkil qiladi, bu uni ahamiyatli taqsimlanishidan dalolat beradi. In vitro sharoitda indakaterolni qon zardobi va plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi muvofiq ravishda 94,1-95,3% va 95,1-96,2% ni tashkil qiladi. Biotransformatsiyasi/metabolizmi Odamlarda ADME (so‘rilishi, taqsimlanishi, metabolizmi va chiqarilishi) ni o‘rganish yuzasidan tadqiqotlarda radioaktiv nishonlangan indakaterolni peroral qo‘llangandan keyin, indakaterol o‘zgarmagan holda qon zardobida aniqlangan asosiy komponent bo‘ldi va 24 soat ichida AUC ning yig‘indi ko‘rsatkichining uchdan birini tashkil qiladi. Gidroksillangan hosila metaboliti qon zardobida ko‘proq ahamiyatga ega bo‘lgan. Indakaterolning fenol O-glyukuronidi va gidroksillangan indakaterol ham ahamiyatli metabolitlari bo‘lgan. Shuningdek quyidagi metabolitlari aniqlangan: gidroksillangan hosilaning diastereomeri indakaterolning N-glyukuronidi va S- va N-dealkillanishi mahsulotlari. In vitro tadqiqotlari UGT1A1 izoformasi uridindifosfatglyukuronoziltransferaza-ning (UGT) yakka izoformasi hisoblanadi, bu indakaterolni fenolli O-glyukuronidigacha metabolizmga uchrashini ko‘rsatadi. Oksidlangan metabolitlar rekombinant CYP1A1, CYP2D6 va CYP3A4 yordamida inkubatsiyada aniqlangan bo‘lib, CYP3A4 indakaterolni gidroksillanish jarayonida ishtirok etuvchi dominant izofermenti hisoblanadi. In vitro tadqiqotlari indakaterolni R-glikoproteinning efflyuks pompasi uchun past affinlikka ega bo‘lgan substrati ekanligini ko‘rsatdi. Chiqarilishi Indakaterolni qon zardobidagi kontsentratsiyasi o‘rtacha ko‘rsatkichi 45,5 dan 126 soatgacha diapazonda bo‘lgan oxirgi yarim chiqarilish davri bilan bir necha bosqichda kamayadi. Takroriy dozalarni yuborgandan keyin indakaterolning kumulyatsiyasini ko‘rsatkichlari asosida aniqlangan samarali yarim chiqarilish davri 40 dan 52 soatgacha diapazonda o‘zgarib turgan, bu taxminan 12-14 kunni tashkil qiladigan muvozanat holatga erishish vaqti bilan mos keladi. Maxsus guruh patsiyentlari Ingalayatsiyadan keyin O‘SOK bo‘lgan patsiyentlarda preparatning tizimli ta’siriga yosh, jins va tana vaznining ta’sirini taxlili Onbrez Brizxayler preparatini barcha yosh va vazn guruhlarida, jinsiga bog‘liq bo‘lmagan holatda xavfsiz qo‘llash mumkinligini ko‘rsatdi. Barcha guruh patsiyentlarining etnik kichik guruhlari orasida farq kuzatilmadi. Indakaterolning farmakokinetikasi ikkita turli UGT1A1 genotiplarda – to‘liq funktsional [(TA)6, (TA)6] genotip va past faollikdagi genotipda [(TA)7, (TA)7] (Jilber sindromi genotipi) o‘rganilgan. Tadqiqotlarda AUC va Cmax ko‘rsatkichlari muvozanat kontsentratsiyada [(TA)7, (TA)7] genotipda 1,2 marat yuqoriligini ko‘rsatdi, bu UGT1A1 genotip turli tumanlik indakaterolni tizimli chiqarilishiga faqat kuchsiz ta’sir ko‘rsatishini izohlaydi.

O‘pkaning surunkali obstruktiv kasalligi (O‘SOK) bo‘lgan patsiyentlarda nafas yo‘llari obstruktsiyasida samarani bir maromda saqlab turuvchi bronxodilatatsion davolash uchun qo‘llanadi.

Kattalar Tavsiya etilgan doza – Onbrez Brizxaylerning 150 mkg li bir kapsulasi ichidagi moddani Onbrez Brizxayler ingalyatori yordamida sutkada 1 marta ingalyatsiya qilinadi. Dozani faqat shifokor tavsiyasiga ko‘ra oshirish mumkin. Onbrez Brizxaylerning 300 mkg li bir kapsulasi ichidagi moddani ingalyatori yordamida sutkada 1 marta ingalyatsiyasi O‘SOK kasalligining og‘ir shakli bo‘lgan patsiyentlar uchun qo‘shimcha klinik afzalliklarni namoyon qiladi. Maksimal doza – sutkada 300 mkg dan 1 marta. Keksa yoshli patsiyentlar Keksa yoshli patsiyentlar uchun dozaga tuzatish kiritish talab etilmaydi. Jigar yoki buyrak faoliyatini buzilishi Jigar faoliyatini yengil yoki o‘rtacha darajadagi buzilishi bo‘lgan patsiyentlar uchun dozaga tuzatish kiritish talab etilmaydi. Jigar faoliyatini og‘ir buzilishlari bo‘lgan patsiyentlarda preparatni qo‘llash haqidagi ma’lumotlar yo‘q. Buyrak faoliyatini buzilishi bo‘gan patsiyentlar uchun dozaga tuzatish kiritish talab etilmaydi. Onbrez Brizxayler kapsulasini faqat peroral ingalyatsion va faqat Onbrez Brizxayler ingalyatori yordamida qo‘llash lozim. Kapsulani yutish mumkin emas. Dozani o‘tkazib yuborganda, keyingi dozani kelasi kuni xuddi shu vaqtda qo‘llash kerak. Onbrez Brizxayler kapsulasi doimo blisterda saqlanishi lozim va uni faqat AYNAN QO‘LLASHDAN AVVAL ajratish lozim. Patsiyentlar dori vositasini qanday to‘g‘ri qo‘llash haqida ma’lumotga ega bo‘lishlari lozim. Agar nafasni yaxshilanishi kuzatilmasa, patsiyentlardan ular preparat bilan nafas olish o‘rniga, preparatni yutmayotganini aniqlash lozim.

Preparatni tavsiya etilgan dozalarda buyurilganda eng ko‘p uchraydigan nojo‘ya reaktsiyalar nazofaringit, yuqori nafas yo‘llari infektsiyalari, yo‘tal, bosh og‘rig‘i va mushak spazmlari bo‘lgan. Asosan ushbu nojo‘ya reaktsiyalarning yaqqollik darajasi yengil yoki o‘rtacha bo‘lgan. Tavsiya etilgan dozada O‘SOK bo‘lgan patsiyentlarda Onbrez Brizxayler preparatining kutilmagan nojo‘ya reaktsiyalarining profili beta2-adrenergik rag‘batlanish oqibatidagi klinik ahamiyatga ega bo‘lmagan tizimli samralarni namoyon qiladi. Yurak qisqarishlari sonini o‘rtacha o‘zgarishlari minutiga bir martadan kamni tashkil qiladi, taxikardiya kam hollarda aniqlangan va platsebo qo‘llashdagi kabi analogik tez-tezlikda aniqlangan. Platseboga nisbatan QTcF ni ahamiyatli uzayishi aniqlanmagan. QTcF intervali ahamiyatli uzayishi soni [shunga ko‘ra >450 ms (erkak) va >470 (ayol)], shuningdek gipokaliyemiya holatlarining tez-tezligi platsebo qo‘llangani bilan bir xil bo‘lgan. Qonda glyukoza darajasini maksimal o‘zgarishlarining o‘rtacha ko‘rsatkichi preparat va platseboni qo‘llaganda bir xil bo‘lgan. Nojo‘ya reaktsiyalar MeDRA ga muvofiq tarzda a’zolar tizimi sinflari bo‘yicha keltirilgan va quyidagi shartli belgilarga muvofiq, uchrash tez-tezligini kamayish tartibi bilan tartibga solingan (CIOMS III): juda tez-tez (≥1/10); tez-tez (≥1/100, <1/10); tez-tez emas (≥1/1000, <1/100); kam hollarda (≥1/10000, <1/1000); juda kam hollarda (<1/10000); noma’lum (mavjud bo‘lgan ma’lumotlarga qarab baholash mumkin emas). Infektsiyalar va invaziyalar: juda tez-tez – nazofaringit, yuqori nafas yo‘llarini infektsiyalari, tez-tez – sinusit. Immun tizimi tomonidan: tez-tez emas – o‘ta yuqori sezuvchanlik. Moddalar almashinuvi va ovqatlanish tomonidan: tez-tez – qandli diabet, giperglikemiya. Nerv tizimi tomonidan: tez-tez – bosh og‘rig‘i, bosh aylanishi; tez-tez emas – paresteziyalar. Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: tez-tez – yurak ishemik kasalligi, yurakni tez urishi; tez-tez emas – yurak bo‘lmachalari fibrilyatsiyasi, taxikardiya. Nafas tizimi tomnidan: tez-tez – yo‘tal, tomoq va xiqildoqda og‘riq, rinoreya; tez-tez emas – parodoksal bronxospazm. Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan: tez-tez – qichishish, toshma. Skelet-mushak va biriktiruvchi to‘qima tomonidan: tez-tez – mushak spazmi, suyak-mushak og‘rig‘i, tez-tez emas – mialgiya. Umumiy xarakterdagi asoratlar va yuborish joyida reaktsiyalar: tez-tez – periferik shish, ko‘krak qafasida og‘riq, ko‘krak qafasi sohasida diskomfort. Maksimal tavsiya etilgan dozadan 2 marta yuqori dozani qo‘llaganda Onbrez Brizxaylerning xavfsizlik profili preparatini tavsiya etgan dozalarda qo‘llangandagi xavfsizlik profili bo‘yicha umuman olganda bir xil bo‘lgan. Qo‘shimcha nojo‘ya reaktsiyalardan tremor bo‘lgan. Nazofaringit, mushak spazmi, bosh og‘rig‘i va periferik shish tavsiya etilgan dozalarni buyurilgandagiga qaraganda ko‘proq yuz bergan.

Indakaterolga yoki boshqa yordamchi moddaga o‘ta yuqori sezuvchanlikda qo‘llash mumkin emas.

QTc intervalini uzaytiruvchi dori preparatlari Boshqa beta2-adrenoretseptorlari kabi, indakaterol monoaminooksidaza ingibitorlari, tritsiklik antidepressantlar yoki ta’siri QT intervalini uzayishiga olib keladigan dori preparatlarini qabul qilayotgan patsiyentlarga ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim, chunki QT intervaliga bo‘lgan har qanday samara kuchayishi mumkin. QT intervalini uzayishini chaqirishi mumkin bo‘lgan dori preparatlari, yurak qorinchalari aritmiyasini yuz berish xavfini oshirishi mumkin. Simpatomimetik vositalar Boshqa simpatomimetik vositalarni (monoterapiya yoki majmuaviy davolashni bir qismi sifatida) bir vaqtda qo‘llanishi Onbrez Brizxayler preparatini nojo‘ya samarasini kuchaytirishi mumkin. Gipokaliyemiya Metilksantin hosilalari, steroidlar yoki diuretiklar bilan birga qo‘llab davolash, beta2-adrenoretseptor agonistlarini bo‘lishi mumkin bo‘lgan gipokaliyemik samarasini kuchaytirishi mumkin. Beta-adrenoretseptorlar blokatorlari Beta-adrenoretseptorlar blokatorlari beta2-adrenoretseptorlar agonistlarining samarasini susaytirishi yoki qarshi ta’sir qilishi mumkin. Shuning uchun indakaterolni beta-adrenoretseptor blokatorlari (shu jumladan, ko‘z tomchilari) bilan birga qo‘llash mumkin emas, faqat majburiy, asoslangan hollarda istisno tarzda qo‘llash mumkin. Zarurati bo‘lganida, beta-adrenoretseptorlarning kardioselektiv blokatorlarini qo‘llash lozim, biroq ularni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Metabolizm va dorilarning o‘zaro ta’siri Indakaterolning klirensini asosiy ishtirokchilari CYP3A4 va R-glikoprotein (R-gp) ni ingibitsiya qilinishi, Onbrez Brizxayler preparatining terapevtik dozalarini xavfsizligiga ta’sir qilmaydi. Dorilarning o‘zaro ta’sirini o‘rganish yuzasidan tadqiqotlari CYP3A4 va R-gp ning kuchli va spetsifik ingibitorlarini (ketokonazol, eritromitsin, verapamil va ritonavir) qo‘llash orqali o‘tkazilgan. Verapamil R-gp ning prototip ingibitori sifatida ishlatilgan va AUC ko‘rsatkichi 1,4-marta oshishiga va Smax ko‘rsatkichini 1,5 marta oshishiga olib kelgan. Eritromitsin va Onbrez Brizxayler preparatini birga qo‘llash AUC ni 1,4-1,6 marta va Smax ni 1,2 marta oshishiga olib keldi. Kuchli ikki yoqlama ingibitor – ketokonazolni yordamida R-gp va CYP3A4 ni majmuaviy ingibitsiya qilish AUC va Smax ni muvofiq 2-marta va 1,4 marta oshishiga yordam bergan. Yana bir ikki yoqlama ingibitor ritonavir bilan muvofiq davolash CYP3A4 va R-gp ni AUC ni 1,6-1,8 marta oshishiga olib keldi, shu vaqtda Smax ko‘rsatkichi o‘rganilmagan. Umuman olganda ma’lumotlar, tizimli klirens ham R-gp, ham CYP3A4 faolligini modulyatsiyasi ta’sir ko‘rsatishini namoyish etadi va kuchli ikki yoqlama ingibitor ketokonazol tomonidan chaqirilgan AUC ko‘rsatkichini 2 barobar oshishi, maksimal majmuaviy ingibitsiya qilishning natijasi hisoblanishi mumkin. Dorilarning o‘zaro ta’siri tufayli ekspozitsiyasini oshishishini kattaligi Onbrez Brizxayler preparati bilan klinik sinovlar jarayonida bir yilgacha bo‘lgan vaqt davomida tavsiya etilgan terapevtik dozalardan ikki-to‘rt marta yuqori dozalardan xavfsiz davolash tajribasini e’tiborga olib, xavfsizligi xususida hech qanday muammolar chaqirmaydi. Onbrez Brizxayler preparati yondosh qo‘llanilayotgan dori vositalari bilan dorilarning o‘zaro ta’sirini chaqirishi aniqlanmagan. In vitro sharoitlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar indakaterol klinik amaliyotda erishilgan tizimli ekspozitsiya darajalarida dori vositalari bilan metabolik o‘zaro ta’sir qilish potentsiali juda kam ekanligini ko‘rsatdi.

Bronxial astma Bronxial astmada Onbrez Brizxayler preparatini uzoq muddat davomida qo‘llanishi oqibatlari haqida ma’lumotlar yo‘qligi tufayli, ushbu kasallikda Onbrez Brizxaylerni qo‘llash mumkin emas. Astmani davolash uchun uzoq muddatli ta’sirga ega beta2-adrenoretseptorlarning agonistlarini ishlatilganda astma bilan bog‘liq bo‘lgan jiddiy nojo‘ya samaralarni, shu jumladan letal holatini yuz berish xavfi oshishi mumkin. O‘ta yuqori sezuvchanlik Onbrez Brizxayler preparatini qo‘llagandan keyin tez kechuvchi o‘ta yuqori sezuvchanlik reaktsiya hollari ma’lum. Allergik reaktsiyalarni ko‘rsatuvchi belgilar (shu jumladan, nafas olishni yoki yutishni qiyinlashishi, eshakemi, teri toshmasi) paydo bo‘lgan hollarda preparatni qo‘llashni darhol to‘xtatilishi va muqobil davolash buyurilishi lozim. Paradoksal bronxospazm Boshqa ingalyatsion davolashni qo‘llanganda bo‘lgani kabi, Onbrez Brizxayler preparatini qo‘llash paradoksal bronxospazmni ro‘y berishiga olib kelishi mumkin, bu hayot uchun xavfli bo‘lishi mumkin. Bunday holatda Onbrez Brizxayler preparatini qo‘llashni darhol to‘xtatish va muqobil davolashni boshlash lozim. Kasallikni og‘irligini oshishi Onbrez Brizxaylerni bronxospazmning o‘tkir epizodlarini davolashni boshida, ya’ni urgent davolash sifatida qo‘llash mumkin emas. Onbrez Brizxayler preparatini qo‘llaganda O‘SOK og‘irligi oshgan hollarda patsiyentning sog‘liq holatini va O‘SOK davolash tartibini takroran baholashni o‘tkazish lozim. Onbrez Brizxayler preparatini ko‘rsatilgan maksimal sutkalik dozadan oshirish tavsiya etilmaydi. Tizimli samaralar Onbrez Brizxayler preparatini tavsiya etilgan dozalarda qo‘llangandan keyin yurak qon-tomir tizimiga klinik ahamiyatli samara odatda kuzatilmaydi, boshqa beta2-adrenoretseptorlarini qo‘llaganda bo‘lgani kabi, indakaterolni yurak qon-tomir kasalliklari, ayniqsa koronar yetishmovchiligi bo‘lgan, yurak aritmiyasi va arterial gipertenziyasi bo‘lgan patsiyentlarga, tirishishli buzilishlar yoki tireotoksikozi bo‘lgan patsiyentlarga, shuningdek beta2-adrenoretseptorlari agonistlarining ta’siriga adekvat bo‘lmagan reaktsiya qiluvchi patsiyentlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim. Yurak-qon tomir samaralari Beta2-adrenoretseptorlarning boshqa agonistlari kabi, indakaterol ham ayrim patsiyentlarda yurak-qon tomir tizimiga klinik ahamiyatga ega bo‘lgan samarani chaqirishi mumkin, bu puls sonini oshishi, arterial bosimni oshishi va/yoki boshqa simptomlar bilan namoyon bo‘ladi. Bunda preparatni bekor qilish zarurati bo‘lishi mumkin. Bundan tashqari, beta2-adrenoretseptorlari agonistlari EKG da T tishini silliqlashishi, QT intervalini uzayishi va ST sigmentining depressiyasi kabi o‘zgarishlarga olib kelishi haqida habar berilgan. Ushbu ma’lumotlarning klinik ahamiyati noma’lum. Gipokaliyemiya Ayrim patsiyentlarda beta2-adrenoretseptorlar agonistlari yaqqol gipokaliyemiyani chaqirishi mumkin, bu yurak-qon tomir tizimi tomonidan nojo‘ya samaralarni rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Qon zardobida kaliy miqdorini kamayishi odatda vaqtinchalik bo‘lib, uni to‘ldirish talab etilmaydi. O‘SOK og‘ir darajasi bo‘lgan patsiyentlarda gipokaliyemiya gipoksiya oqibitida va muvofiq davolash natijasida kuchayishi mumkin, bu yurak aritmiyalariga moyillikni oshirishi mumkin. Giperglikemiya Beta2-adrenergik agonistlarning yuqori dozalarini ingalyatsion qo‘llash qon plazmasida glyukoza darajasini oshirishi mumkin. Onbrez Brizxayler preparati bilan davolashni boshlagandan keyin qon plazmasida glyukoza darajasini qandli diabeti bo‘lgan bemorlarda yanada sinchkovlik bilan nazorat qilish lozim. Klinik tadqiqotlar jarayonida qonda glyukoza darajasini klinik ahamiyatga ega bo‘lgan o‘zgarishlari platsebo guruhiga nisbatan Onbrez Brizxayler preparatini tavsiya etilgan dozalarda qo‘llaganda 1-2% ga ko‘proq aniqlangan. Yaxshi nazoratlanmagan qandli diabeti bo‘lgan patsiyentlarda Onbrez Brizxayler preparati o‘rganilmagan.

Homiladorlik O‘SOK bo‘lgan patsiyentlarda homiladorlik vaqtida Onbrez Brizxaylerning ta’siri yuzasidan klinik ma’lumotlar yo‘q. Potentsial xavfi noma’lum. Chunki homilador ayollar ishtirokida yaxshi nazorat qilingan tegishli tadqiqotlar o‘tkazilmagan, indakaterolni homiladorlik vaqtida, faqat ona uchun kutilayotgan foyda homila uchun potentsial xavfdan ustun bo‘lgan hollardagina qo‘llash mumkin. Bachadonni qisqarishi va tug‘ruqlar Beta2-adrenoretseptorlarning boshqa agonistlari kabi, indakaterol ham bachadonning silliq mushaklariga bo‘shashtiruvchi ta’siri natijasida tug‘ruq faoliyatini susaytirishi mumkin. Emizish davri Indakaterol inson ko‘krak sutiga tushish-tushmasligi noma’lum. Ko‘pgina dori moddalari shu jumladan, boshqa ingalyatsion beta2-adrenergik preparatlar ham, ko‘krak sutiga tushishi tufayli, Onbrez Brizxaylerni emizish davrida faqat ona uchun kutilayotgan foyda, bola uchun potentsial xavfdan ustun bo‘lgan hollardagina qo‘llash mumkin. Fertillik Indakaterol reproduktiv tizimiga ta’sirini o‘rganish yuzasidan tadqiqotlarda fertillikda muammo aniqlanmagan.

30oS dan yuqori bo‘lmagan haroratda, orginal o‘ramda, namlikdan himoyalangan joyda saqlansin.

O‘SOK bo‘lgan patsiyentlarda preparatni 1 marta tavsiya etilgan maksimal terapevtik dozalardan 10 marta ortiq dozalarda qo‘llanishi, puls sonini o‘rtacha darajada oshishi, sistolik bosimni oshishi va QT intervalini uzayishi bilan bog‘liq bo‘lgan. Indakaterolning dozasini oshirib yuborilishi beta2-adrenoretseptorlarning stimulyatorlari uchun xos bo‘lgan samaralarga, ya’ni taxikardiya, tremor, yurakni tez urishi, bosh og‘rig‘i, ko‘ngil aynishi, qusish, uyquchanlik, yurak qorinchalar aritmiyasi, metabolik atsidoz, gipokaliyemiya va giperglikemiyaga olib kelishi mumkin. Indakaterolning dozasi oshirib yuborilganda tutib turuvchi va simptomatik davolash o‘tkaziladi. Og‘ir holatlarda patsiyentni kasalxonaga yotqizish zarur. Kardioselektiv beta-adrenoblakatorlarni qo‘llash mumkin, biroq faqat shifokor nazorati ostida va xaddan ziyod ehtiyotkorlik bilan qo‘llash mumkin, chunki ularni qo‘llanilishi bronxospazmni qo‘zg‘atishi mumkin.

Retsept bo‘yicha

10 kapsuladan blisterda; 3 blister ingalyator bilan karton qutida.

2 yil.