Ингаляцияда қўллаш учун адренергик препаратлар. Бета-адренорецепторларнинг селектив агонистлари.

R03AC18.

Сўрилиши Қон зардобида индакатеролнинг максимал концентрациясига эришиш учун кетган ўртача вақт бир марталик ёки такрорий ингаляцион дозалар юборилгандан кейин тахминан 15 минутни ташкил қилди. Индакатеролнинг тизимли таъсири дозани пропорционал равишда (150 мкг дан 600 мкг гача) оширилганда кучаяди. Ингаляцион дозани қўллагандан кейин индакатеролнинг мутлоқ биокираолишлиги ўртача 43% ни ташкил қилади. Тизимли таъсири индакатеролни ўпка ва ичакда бирга сўрилишига боғлиқ бўлади. Индакатеролни суткада бир марта такрорий юборгандан кейин қон зардобида индакатеролнинг концентрацияси ошади. Мувозанатланган ҳолатга 12-14 кун давомида эришилади. Индакатеролнинг кумуляциясини ўртача нисбати, яъни АУC дозалашнинг 24-соатлик интервалида 14чи куни, биринчи кунига нисбатан, суткада бир марта 150 мкг дан 600 мкг гача бўлган ингаляцион дозалар учун 2,9 дан 3,5 гача диапазонда бўлган. Тақсимланиши Инфузиядан кейин индакатеролни тақсимланиш ҳажми 2557 литрни ташкил қилади, бу уни аҳамиятли тақсимланишидан далолат беради. Ин витро шароитда индакатеролни қон зардоби ва плазмаси оқсиллари билан боғланиши мувофиқ равишда 94,1-95,3% ва 95,1-96,2% ни ташкил қилади. Биотрансформацияси/метаболизми Одамларда АДМE (сўрилиши, тақсимланиши, метаболизми ва чиқарилиши) ни ўрганиш юзасидан тадқиқотларда радиоактив нишонланган индакатеролни перорал қўллангандан кейин, индакатерол ўзгармаган ҳолда қон зардобида аниқланган асосий компонент бўлди ва 24 соат ичида АУC нинг йиғинди кўрсаткичининг учдан бирини ташкил қилади. Гидроксилланган ҳосила метаболити қон зардобида кўпроқ аҳамиятга эга бўлган. Индакатеролнинг фенол О-глюкурониди ва гидроксилланган индакатерол ҳам аҳамиятли метаболитлари бўлган. Шунингдек қуйидаги метаболитлари аниқланган: гидроксилланган ҳосиланинг диастереомери индакатеролнинг Н-глюкурониди ва С- ва Н-деалкилланиши маҳсулотлари. Ин витро тадқиқотлари УГТ1А1 изоформаси уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераза-нинг (УГТ) якка изоформаси ҳисобланади, бу индакатеролни фенолли О-глюкуронидигача метаболизмга учрашини кўрсатади. Оксидланган метаболитлар рекомбинант CЙП1А1, CЙП2Д6 ва CЙП3А4 ёрдамида инкубацияда аниқланган бўлиб, CЙП3А4 индакатеролни гидроксилланиш жараёнида иштирок этувчи доминант изоферменти ҳисобланади. Ин витро тадқиқотлари индакатеролни Р-гликопротеиннинг эффлюкс помпаси учун паст аффинликка эга бўлган субстрати эканлигини кўрсатди. Чиқарилиши Индакатеролни қон зардобидаги концентрацияси ўртача кўрсаткичи 45,5 дан 126 соатгача диапазонда бўлган охирги ярим чиқарилиш даври билан бир неча босқичда камаяди. Такрорий дозаларни юборгандан кейин индакатеролнинг кумуляциясини кўрсаткичлари асосида аниқланган самарали ярим чиқарилиш даври 40 дан 52 соатгача диапазонда ўзгариб турган, бу тахминан 12-14 кунни ташкил қиладиган мувозанат ҳолатга эришиш вақти билан мос келади. Махсус гуруҳ пациентлари Ингалаяциядан кейин ЎСОК бўлган пациентларда препаратнинг тизимли таъсирига ёш, жинс ва тана вазнининг таъсирини тахлили Онбрез Бризхайлер препаратини барча ёш ва вазн гуруҳларида, жинсига боғлиқ бўлмаган ҳолатда хавфсиз қўллаш мумкинлигини кўрсатди. Барча гуруҳ пациентларининг этник кичик гуруҳлари орасида фарқ кузатилмади. Индакатеролнинг фармакокинетикаси иккита турли УГТ1А1 генотипларда – тўлиқ функционал [(ТА)6, (ТА)6] генотип ва паст фаолликдаги генотипда [(ТА)7, (ТА)7] (Жилбер синдроми генотипи) ўрганилган. Тадқиқотларда АУC ва Cмах кўрсаткичлари мувозанат концентрацияда [(ТА)7, (ТА)7] генотипда 1,2 марат юқорилигини кўрсатди, бу УГТ1А1 генотип турли туманлик индакатеролни тизимли чиқарилишига фақат кучсиз таъсир кўрсатишини изоҳлайди.

Ўпканинг сурункали обструктив касаллиги (ЎСОК) бўлган пациентларда нафас йўллари обструкциясида самарани бир маромда сақлаб турувчи бронходилатацион даволаш учун қўлланади.

Катталар Тавсия этилган доза – Онбрез Бризхайлернинг 150 мкг ли бир капсуласи ичидаги моддани Онбрез Бризхайлер ингалятори ёрдамида суткада 1 марта ингаляция қилинади. Дозани фақат шифокор тавсиясига кўра ошириш мумкин. Онбрез Бризхайлернинг 300 мкг ли бир капсуласи ичидаги моддани ингалятори ёрдамида суткада 1 марта ингаляцияси ЎСОК касаллигининг оғир шакли бўлган пациентлар учун қўшимча клиник афзалликларни намоён қилади. Максимал доза – суткада 300 мкг дан 1 марта. Кекса ёшли пациентлар Кекса ёшли пациентлар учун дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди. Жигар ёки буйрак фаолиятини бузилиши Жигар фаолиятини енгил ёки ўртача даражадаги бузилиши бўлган пациентлар учун дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди. Жигар фаолиятини оғир бузилишлари бўлган пациентларда препаратни қўллаш ҳақидаги маълумотлар йўқ. Буйрак фаолиятини бузилиши бўган пациентлар учун дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди. Онбрез Бризхайлер капсуласини фақат перорал ингаляцион ва фақат Онбрез Бризхайлер ингалятори ёрдамида қўллаш лозим. Капсулани ютиш мумкин эмас. Дозани ўтказиб юборганда, кейинги дозани келаси куни худди шу вақтда қўллаш керак. Онбрез Бризхайлер капсуласи доимо блистерда сақланиши лозим ва уни фақат АЙНАН ҚЎЛЛАШДАН АВВАЛ ажратиш лозим. Пациентлар дори воситасини қандай тўғри қўллаш ҳақида маълумотга эга бўлишлари лозим. Агар нафасни яхшиланиши кузатилмаса, пациентлардан улар препарат билан нафас олиш ўрнига, препаратни ютмаётганини аниқлаш лозим.

Препаратни тавсия этилган дозаларда буюрилганда энг кўп учрайдиган ножўя реакциялар назофарингит, юқори нафас йўллари инфекциялари, йўтал, бош оғриғи ва мушак спазмлари бўлган. Асосан ушбу ножўя реакцияларнинг яққоллик даражаси енгил ёки ўртача бўлган. Тавсия этилган дозада ЎСОК бўлган пациентларда Онбрез Бризхайлер препаратининг кутилмаган ножўя реакцияларининг профили бета2-адренергик рағбатланиш оқибатидаги клиник аҳамиятга эга бўлмаган тизимли самраларни намоён қилади. Юрак қисқаришлари сонини ўртача ўзгаришлари минутига бир мартадан камни ташкил қилади, тахикардия кам ҳолларда аниқланган ва плацебо қўллашдаги каби аналогик тез-тезликда аниқланган. Плацебога нисбатан ҚТcФ ни аҳамиятли узайиши аниқланмаган. ҚТcФ интервали аҳамиятли узайиши сони [шунга кўра >450 мс (эркак) ва >470 (аёл)], шунингдек гипокалиемия ҳолатларининг тез-тезлиги плацебо қўллангани билан бир хил бўлган. Қонда глюкоза даражасини максимал ўзгаришларининг ўртача кўрсаткичи препарат ва плацебони қўллаганда бир хил бўлган. Ножўя реакциялар МеДРА га мувофиқ тарзда аъзолар тизими синфлари бўйича келтирилган ва қуйидаги шартли белгиларга мувофиқ, учраш тез-тезлигини камайиш тартиби билан тартибга солинган (CИОМС ИИИ): жуда тез-тез (≥1/10); тез-тез (≥1/100, <1/10); тез-тез эмас (≥1/1000, <1/100); кам ҳолларда (≥1/10000, <1/1000); жуда кам ҳолларда (<1/10000); номаълум (мавжуд бўлган маълумотларга қараб баҳолаш мумкин эмас). Инфекциялар ва инвазиялар: жуда тез-тез – назофарингит, юқори нафас йўлларини инфекциялари, тез-тез – синусит. Иммун тизими томонидан: тез-тез эмас – ўта юқори сезувчанлик. Моддалар алмашинуви ва овқатланиш томонидан: тез-тез – қандли диабет, гипергликемия. Нерв тизими томонидан: тез-тез – бош оғриғи, бош айланиши; тез-тез эмас – парестезиялар. Юрак-қон томир тизими томонидан: тез-тез – юрак ишемик касаллиги, юракни тез уриши; тез-тез эмас – юрак бўлмачалари фибриляцияси, тахикардия. Нафас тизими томнидан: тез-тез – йўтал, томоқ ва хиқилдоқда оғриқ, ринорея; тез-тез эмас – пародоксал бронхоспазм. Тери ва тери ости тўқималари томонидан: тез-тез – қичишиш, тошма. Скелет-мушак ва бириктирувчи тўқима томонидан: тез-тез – мушак спазми, суяк-мушак оғриғи, тез-тез эмас – миалгия. Умумий характердаги асоратлар ва юбориш жойида реакциялар: тез-тез – периферик шиш, кўкрак қафасида оғриқ, кўкрак қафаси соҳасида дискомфорт. Максимал тавсия этилган дозадан 2 марта юқори дозани қўллаганда Онбрез Бризхайлернинг хавфсизлик профили препаратини тавсия этган дозаларда қўллангандаги хавфсизлик профили бўйича умуман олганда бир хил бўлган. Қўшимча ножўя реакциялардан тремор бўлган. Назофарингит, мушак спазми, бош оғриғи ва периферик шиш тавсия этилган дозаларни буюрилгандагига қараганда кўпроқ юз берган.

Индакатеролга ёки бошқа ёрдамчи моддага ўта юқори сезувчанликда қўллаш мумкин эмас.

ҚТc интервалини узайтирувчи дори препаратлари Бошқа бета2-адренорецепторлари каби, индакатерол моноаминооксидаза ингибиторлари, трициклик антидепрессантлар ёки таъсири ҚТ интервалини узайишига олиб келадиган дори препаратларини қабул қилаётган пациентларга эҳтиёткорлик билан қўллаш лозим, чунки ҚТ интервалига бўлган ҳар қандай самара кучайиши мумкин. ҚТ интервалини узайишини чақириши мумкин бўлган дори препаратлари, юрак қоринчалари аритмиясини юз бериш хавфини ошириши мумкин. Симпатомиметик воситалар Бошқа симпатомиметик воситаларни (монотерапия ёки мажмуавий даволашни бир қисми сифатида) бир вақтда қўлланиши Онбрез Бризхайлер препаратини ножўя самарасини кучайтириши мумкин. Гипокалиемия Метилксантин ҳосилалари, стероидлар ёки диуретиклар билан бирга қўллаб даволаш, бета2-адренорецептор агонистларини бўлиши мумкин бўлган гипокалиемик самарасини кучайтириши мумкин. Бета-адренорецепторлар блокаторлари Бета-адренорецепторлар блокаторлари бета2-адренорецепторлар агонистларининг самарасини сусайтириши ёки қарши таъсир қилиши мумкин. Шунинг учун индакатеролни бета-адренорецептор блокаторлари (шу жумладан, кўз томчилари) билан бирга қўллаш мумкин эмас, фақат мажбурий, асосланган ҳолларда истисно тарзда қўллаш мумкин. Зарурати бўлганида, бета-адренорецепторларнинг кардиоселектив блокаторларини қўллаш лозим, бироқ уларни эҳтиёткорлик билан қўллаш керак. Метаболизм ва дориларнинг ўзаро таъсири Индакатеролнинг клиренсини асосий иштирокчилари CЙП3А4 ва Р-гликопротеин (Р-гп) ни ингибиция қилиниши, Онбрез Бризхайлер препаратининг терапевтик дозаларини хавфсизлигига таъсир қилмайди. Дориларнинг ўзаро таъсирини ўрганиш юзасидан тадқиқотлари CЙП3А4 ва Р-гп нинг кучли ва специфик ингибиторларини (кетоконазол, эритромицин, верапамил ва ритонавир) қўллаш орқали ўтказилган. Верапамил Р-гп нинг прототип ингибитори сифатида ишлатилган ва АУC кўрсаткичи 1,4-марта ошишига ва Смах кўрсаткичини 1,5 марта ошишига олиб келган. Эритромицин ва Онбрез Бризхайлер препаратини бирга қўллаш АУC ни 1,4-1,6 марта ва Смах ни 1,2 марта ошишига олиб келди. Кучли икки ёқлама ингибитор – кетоконазолни ёрдамида Р-гп ва CЙП3А4 ни мажмуавий ингибиция қилиш АУC ва Смах ни мувофиқ 2-марта ва 1,4 марта ошишига ёрдам берган. Яна бир икки ёқлама ингибитор ритонавир билан мувофиқ даволаш CЙП3А4 ва Р-гп ни АУC ни 1,6-1,8 марта ошишига олиб келди, шу вақтда Смах кўрсаткичи ўрганилмаган. Умуман олганда маълумотлар, тизимли клиренс ҳам Р-гп, ҳам CЙП3А4 фаоллигини модуляцияси таъсир кўрсатишини намойиш этади ва кучли икки ёқлама ингибитор кетоконазол томонидан чақирилган АУC кўрсаткичини 2 баробар ошиши, максимал мажмуавий ингибиция қилишнинг натижаси ҳисобланиши мумкин. Дориларнинг ўзаро таъсири туфайли экспозициясини ошишишини катталиги Онбрез Бризхайлер препарати билан клиник синовлар жараёнида бир йилгача бўлган вақт давомида тавсия этилган терапевтик дозалардан икки-тўрт марта юқори дозалардан хавфсиз даволаш тажрибасини эътиборга олиб, хавфсизлиги хусусида ҳеч қандай муаммолар чақирмайди. Онбрез Бризхайлер препарати ёндош қўлланилаётган дори воситалари билан дориларнинг ўзаро таъсирини чақириши аниқланмаган. Ин витро шароитларда ўтказилган тадқиқотлар индакатерол клиник амалиётда эришилган тизимли экспозиция даражаларида дори воситалари билан метаболик ўзаро таъсир қилиш потенциали жуда кам эканлигини кўрсатди.

Бронхиал астма Бронхиал астмада Онбрез Бризхайлер препаратини узоқ муддат давомида қўлланиши оқибатлари ҳақида маълумотлар йўқлиги туфайли, ушбу касалликда Онбрез Бризхайлерни қўллаш мумкин эмас. Астмани даволаш учун узоқ муддатли таъсирга эга бета2-адренорецепторларнинг агонистларини ишлатилганда астма билан боғлиқ бўлган жиддий ножўя самараларни, шу жумладан летал ҳолатини юз бериш хавфи ошиши мумкин. Ўта юқори сезувчанлик Онбрез Бризхайлер препаратини қўллагандан кейин тез кечувчи ўта юқори сезувчанлик реакция ҳоллари маълум. Аллергик реакцияларни кўрсатувчи белгилар (шу жумладан, нафас олишни ёки ютишни қийинлашиши, эшакеми, тери тошмаси) пайдо бўлган ҳолларда препаратни қўллашни дарҳол тўхтатилиши ва муқобил даволаш буюрилиши лозим. Парадоксал бронхоспазм Бошқа ингаляцион даволашни қўлланганда бўлгани каби, Онбрез Бризхайлер препаратини қўллаш парадоксал бронхоспазмни рўй беришига олиб келиши мумкин, бу ҳаёт учун хавфли бўлиши мумкин. Бундай ҳолатда Онбрез Бризхайлер препаратини қўллашни дарҳол тўхтатиш ва муқобил даволашни бошлаш лозим. Касалликни оғирлигини ошиши Онбрез Бризхайлерни бронхоспазмнинг ўткир эпизодларини даволашни бошида, яъни ургент даволаш сифатида қўллаш мумкин эмас. Онбрез Бризхайлер препаратини қўллаганда ЎСОК оғирлиги ошган ҳолларда пациентнинг соғлиқ ҳолатини ва ЎСОК даволаш тартибини такроран баҳолашни ўтказиш лозим. Онбрез Бризхайлер препаратини кўрсатилган максимал суткалик дозадан ошириш тавсия этилмайди. Тизимли самаралар Онбрез Бризхайлер препаратини тавсия этилган дозаларда қўллангандан кейин юрак қон-томир тизимига клиник аҳамиятли самара одатда кузатилмайди, бошқа бета2-адренорецепторларини қўллаганда бўлгани каби, индакатеролни юрак қон-томир касалликлари, айниқса коронар етишмовчилиги бўлган, юрак аритмияси ва артериал гипертензияси бўлган пациентларга, тиришишли бузилишлар ёки тиреотоксикози бўлган пациентларга, шунингдек бета2-адренорецепторлари агонистларининг таъсирига адекват бўлмаган реакция қилувчи пациентларда эҳтиёткорлик билан қўллаш лозим. Юрак-қон томир самаралари Бета2-адренорецепторларнинг бошқа агонистлари каби, индакатерол ҳам айрим пациентларда юрак-қон томир тизимига клиник аҳамиятга эга бўлган самарани чақириши мумкин, бу пристань сонини ошиши, артериал босимни ошиши ва/ёки бошқа симптомлар билан намоён бўлади. Бунда препаратни бекор қилиш зарурати бўлиши мумкин. Бундан ташқари, бета2-адренорецепторлари агонистлари ЭКГ да Т тишини силлиқлашиши, ҚТ интервалини узайиши ва СТ сигментининг депрессияси каби ўзгаришларга олиб келиши ҳақида ҳабар берилган. Ушбу маълумотларнинг клиник аҳамияти номаълум. Гипокалиемия Айрим пациентларда бета2-адренорецепторлар агонистлари яққол гипокалиемияни чақириши мумкин, бу юрак-қон томир тизими томонидан ножўя самараларни ривожланишига олиб келиши мумкин. Қон зардобида калий миқдорини камайиши одатда вақтинчалик бўлиб, уни тўлдириш талаб этилмайди. ЎСОК оғир даражаси бўлган пациентларда гипокалиемия гипокция оқибитида ва мувофиқ даволаш натижасида кучайиши мумкин, бу юрак аритмияларига мойилликни ошириши мумкин. Гипергликемия Бета2-адренергик агонистларнинг юқори дозаларини ингаляцион қўллаш қон плазмасида глюкоза даражасини ошириши мумкин. Онбрез Бризхайлер препарати билан даволашни бошлагандан кейин қон плазмасида глюкоза даражасини қандли диабети бўлган беморларда янада синчковлик билан назорат қилиш лозим. Клиник тадқиқотлар жараёнида қонда глюкоза даражасини клиник аҳамиятга эга бўлган ўзгаришлари плацебо гуруҳига нисбатан Онбрез Бризхайлер препаратини тавсия этилган дозаларда қўллаганда 1-2% га кўпроқ аниқланган. Яхши назоратланмаган қандли диабети бўлган пациентларда Онбрез Бризхайлер препарати ўрганилмаган.

Ҳомиладорлик ЎСОК бўлган пациентларда ҳомиладорлик вақтида Онбрез Бризхайлернинг таъсири юзасидан клиник маълумотлар йўқ. Потенциал хавфи номаълум. Чунки ҳомиладор аёллар иштирокида яхши назорат қилинган тегишли тадқиқотлар ўтказилмаган, индакатеролни ҳомиладорлик вақтида, фақат она учун кутилаётган фойда ҳомила учун потенциал хавфдан устун бўлган ҳоллардагина қўллаш мумкин. Бачадонни қисқариши ва туғруқлар Бета2-адренорецепторларнинг бошқа агонистлари каби, индакатерол ҳам бачадоннинг силлиқ мушакларига бўшаштирувчи таъсири натижасида туғруқ фаолиятини сусайтириши мумкин. Эмизиш даври Индакатерол инсон кўкрак сутига тушиш-тушмаслиги номаълум. Кўпгина дори моддалари шу жумладан, бошқа ингаляцион бета2-адренергик препаратлар ҳам, кўкрак сутига тушиши туфайли, Онбрез Бризхайлерни эмизиш даврида фақат она учун кутилаётган фойда, бола учун потенциал хавфдан устун бўлган ҳоллардагина қўллаш мумкин. Фертиллик Индакатерол репродуктив тизимига таъсирини ўрганиш юзасидан тадқиқотларда фертилликда муаммо аниқланмаган.

30оС дан юқори бўлмаган ҳароратда, оргинал ўрамда, намликдан ҳимояланган жойда сақлансин.

ЎСОК бўлган пациентларда препаратни 1 марта тавсия этилган максимал терапевтик дозалардан 10 марта ортиқ дозаларда қўлланиши, пристань сонини ўртача даражада ошиши, систолик босимни ошиши ва ҚТ интервалини узайиши билан боғлиқ бўлган. Индакатеролнинг дозасини ошириб юборилиши бета2-адренорецепторларнинг стимуляторлари учун хос бўлган самараларга, яъни тахикардия, тремор, юракни тез уриши, бош оғриғи, кўнгил айниши, қусиш, уйқучанлик, юрак қоринчалар аритмияси, метаболик ацидоз, гипокалиемия ва гипергликемияга олиб келиши мумкин. Индакатеролнинг дозаси ошириб юборилганда тутиб турувчи ва симптоматик даволаш ўтказилади. Оғир ҳолатларда пациентни касалхонага ётқизиш зарур. Кардиоселектив бета-адреноблакаторларни қўллаш мумкин, бироқ фақат шифокор назорати остида ва хаддан зиёд эҳтиёткорлик билан қўллаш мумкин, чунки уларни қўлланилиши бронхоспазмни қўзғатиши мумкин.

Рецепт бўйича

10 капсуладан блистерда; 3 блистер ингалятор билан картон қутида.

2 йил.