Parkinsonizmga qarshi vositalar. Dofaminergik vositalar.

N04BA02.

Karbidopa Radioaktiv nishonlangan karbidopaning bir martalik dozasini ichga qabul qilingandan keyin radioaktiv moddaning qon plazmasidagi maksimal darajasiga sog‘lom shaxslarda 2-4 soatdan keyin va Parkinson kasalligi bo‘lgan patsiyentlarda 1,5-5 soatdan keyin erishiladi. Ikkala guruhda siydik va axlat bilan moddaning taxminan teng miqdorlari chiqarilgan. Sog‘lom shaxslarda va Parkinson kasalligi bo‘lgan patsiyentlarda siydikdagi metabolitlar solishtirilganda, karbidopa ikkala guruhda bir xil darajada metabolizmga uchrashi aniqlangan. O‘zgarmagan modda organizmdan deyarli 7 soat davomida siydik bilan deyarli to‘liq chiqariladi va radioaktiv nishonlangan moddaning umumiy miqdorini taxminan 35% ni tashkil etadi. 7 soat davomida faqat metabolitlar aniqlangan, gidrazin aniqlanmagan. Odamdagi asosiy metabolitlari a-metil-3-metoksi-4-gidroksifenilpropion kislotasi va a-metil-3,4-digidroksifenilpropion kislotasi hisoblanadi. Ular chiqarilgan metabolitlarning muvofiq ravishda 14% va 10% radioaktivligini tashkil qiladi. Shuningdek kam miqdorda uchraydigan ikkita metabolit: 3,4-digidroksifenilatseton va n-metilkarbidopa aniqlangan. Bu moddalarning har birini siydikdagi miqdori metabolitlarning umumiy miqdorini 5% dan ortig‘i tashkil qilgan. Siydikda shuningdek karbidopa o‘zgarmagan holda aniqlanadi. Kon’yugatlar aniqlanmagan. Levodopa Levodopa me’da-ichak yo‘llaridan tez, lekin noto‘liq so‘riladi va faol metabolizmga uchraydi. 30 dan ortiq turli metabolitlar xosil bo‘ladi. Ulardan eng asosiylari, dofamin, epinefrin, norepinefrin, shuningdek digidroksifenilsirka kislotasi, gomovanil va vanililbodom kislotasidir. Parkinson kasalligi bo‘lgan patsiyentlar tomonidan levodopaning bir martalik dozasini och qoringa qabul qilingandan so‘ng, plazmada maksimal kontsentratsiyasiga erishish vaqti 0,5-2 soatni tashkil etadi, bunda ta’sir etuvchi modda va metabolitlari plazmada 4-6 soat davomida mavjud bo‘ladi. Ikki soat davomida siydik bilan dozaning taxminan 1/3 qismi chiqariladi. Plazmadan levodopaning yarim chiqarilish davri taxminan 50 minutni tashkil etadi. Karbidopa va levodopa bir vaqtda qo‘llanganida levodopaning yarim chiqarilish davri 1,5 soatgacha oshadi. Levodopaning metabolizmiga karbidopaning ta’siri Karbidopani levodopadan oldin qabul qilinganida, shuningdek ushbu moddalar bir vaqtda qabul qilinganida, karbidopa plazmada levodopaning kontsentratsiyasini axamiyatli darajada oshiradi (levodopaning bir martalik dozasi qabul qilingandan so‘ng, uning kontsentratsiyasi 5 marta oshadi, plazmada levodopa mavjud bo‘lganida esa, 4 dan 8 soatgacha oshiradi). Karbidopadan so‘ng levodopaning bir martalik dozasini qabul qilgan, Parkinson kasalligi bo‘lgan patsiyentlarda, levodopa va uning metabolitlarini yarim chiqarilish davri 3 dan 15 soatgacha oshgan. Karbidopani qabul qilish natijasida o‘zgarmagan levodopaning foizi 3 marta oshadi. Karbidopani oldindan qabul qilish qon plazmasida va siydikda dofamin va gomovanilin kislotasining kontsentratsiyasini kamaytiradi.

Parkinson kasalligi va parkinsonizm sindromini davolashda qo‘llaniladi.

Ichga qabul qilish uchun buyuriladi. Optimal sutkalik dozani asta-sekin oshirish yo‘li bilan individual ravishda aniqlanadi. Nakom® 250 mg/25 mg tabletkalardagi levodopa va karbidopa o‘rtasidagi nisbat 10:1 tashkil etadi. Tabletkani ikkita bir xil qismga bo‘lishi mumkin. Umumiy ma’lumot Dozalanish patsiyentning individual extiyojlariga bog‘liq. Preparatning ham bir martalik dozasini, ham qabul qilishlar sonini tanlash kerak. Tadqiqotlar, periferik digidroksifenilalanin-dekarboksilaza organizmga sutkada 70 dan 100 mg gacha karbidopa tushgan sharoitda ingibitsiya qilinadi (to‘yinadi). Karbidopaning kichikroq dozalarni qabul qilayotgan patsiyentlarda ko‘ngil aynishi va qusishni rivojlanish extimoli yuqori bo‘ladi. Nakom® preparati bilan davolanish boshlangandan so‘ng parkinsonizmni davolash uchun standart preparatlarni (faqat levodopani saqlagan preparatlardan tashqari) qabul qilish davom ettirilishi mumkin, bunda ularning dozalariga tuzatish kiritish talab qilinishi mumkin. Standart boshlang‘ich dozalash Boshlang‘ich dozasi ½ tabletkani sutkada bir yoki ikki marta qabul qilinadi. Shunday bo‘lsada, ko‘pchilik patsiyentlarda bunday doza karbidopaning optimal kontsentratsiyasiga erishish uchun yetarli bo‘lmasligi mumkin, shuning uchun zarurat bo‘lganida, optimal samaraga erishilgunicha uni xar kuni yoki ikki kunda bir marta ½ tabletkaga oshirib borish mumkin. Levodopa bilan davolashdan o‘tish Levodopa preparatini qabul qilish Nakom® preparati bilan davolash boshlanishidan kamida 12 soat oldin (agar ajralib chiqishi sekinlashgan levodopa preparatlari  qo‘llanilsa, birinchi dozasini qabul qilishdan 24 soat oldin) to‘xtatilishi kerak. Nakom®ning sutkalik dozasi levodopaning oldingi sutkalik dozasining taxminan 20% ni ta’minlanish kerak. Kuniga 1500 mg dan ortiq levodopa qabul qilayotgan aksariyat patsiyentlar uchun tavsiya etilgan boshlang‘ich dozasi 1 tabletkani sutkada 3 yoki 4 martadan qabul qilish hisoblanadi. Samarani bir maromda tutib turuvchi davolash Davolash individual ravishda belgilanadi. Doza preparatga bo‘lgan javob reaktsiyasiga ko‘ra aniqlanadi. Zarurat bo‘lganida dozani xar kuni yoki kunora ½ – 1 tabletkaga oshirish mumkin. Bunda maksimal sutkalik dozasi 8 tabletkadan oshmasligi kerak. Karbidopani sutkada 200 mg dan ortiq dozada qo‘llash bo‘yicha tajriba yetarli emas. Tavsiya etilgan maksimal doza Maksimal dozasi sutkada sakkizta tabletkani (200 mg karbidopa va 2 g levodopani) tashkil etadi. Bu patsiyentning tana vazni 70 kg bo‘lganida 1 kg tana vazniga taxminan 3 mg karbidopa va 30 mg levodopani tashkil etadi. Levodopani boshqa  dekarboksilaza ingibitori bilan qabul qilayotgan patsiyentlar Levodopa preparatini dekarboksilazaning boshqa ingibitori bilan majmuada qabul qilishdan Nakom®ga o‘tish: levodopani dekarboksilazaning boshqa ingibitori bilan majmuada qabul qilish, Nakom® preparatini qabul qilishga o‘tishni boshlashdan kamida 12 soat oldin to‘xtatilishi kerak. Bunda Nakom® preparatining boshlang‘ich dozasi, avval levodopani dekarboksilazaning boshqa ingibitori bilan majmuada qo‘llangandagi miqdorini ta’minlashi kerak. Parkinsonizmga qarshi boshqa preparatlarini qo‘llayotgan patsiyentlar Mavjud ma’lumotlaraga ko‘ra, Nakom® preparatini davolash sxemasiga Parkinsonizmga qarshi boshqa preparatlarni kiritish davom ettirilishi mumkin. Ammo ularni dozasiga ishlab chiqaruvchilarning tavsiyalariga muvofiq tuzatish kiritish talab qilinadi. Bolalar Bolalarda Nakom®ning xavfsizligi va samaradorligi isbotlanmagan, shuning uchun 18 yoshdan kichik patsiyentlarga preparatni buyurish tavsiya etilmaydi. Keksa patsiyentlar Dozalarga tuzatish kiritish talab qilinmaydi. Jigar va buyrak funktsiyasini buzilishi bo‘lgan patsiyentlar Nakom® preparatini buyrak yoki jigar kasalliklari bo‘lgan patsiyentlarga buyurilganda ehtiyotkorlik talab qilinadi.

Jahon sog‘liqni saqlash tashkilotining (JSST) ma’lumotlari bo‘yicha nojo‘ya samaralari ularni rivojlanish tezligiga muvofiq, quyidagi tarzda tasniflangan: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100, <1/10), tez-tez emas (≥1/1000, <1/100), kam hollarda (≥1/10000, <1/1000), va juda kam hollarda (<1/10000), tez-tezligi noma’lum (mavjud ma’lumotlarga ko‘rinishlarni paydo bo‘lish tez-tezligini aniqlash mumkin emas). Eng ko‘p kuzatiladigan nojo‘ya samaralari diskineziya, shu jumladan xoreyasion, distonik va boshqa ixtiyorsiz xarakatlar, shuningdek ko‘ngil aynishi hisoblanadi. Preparatning dozasini kamaytirish kerakligini ko‘rsatuvchi, dastlabki ilk belgilari mushaklarni tortilishi va blefarospazm hisoblanadi. Preparat bozorga chiqqanidan keyin va klinik tadqiqotlarda aniqlanagan boshqa nojo‘ya samaralar quyida qayd etilgan. Xavfsiz, xavfli va aniqlanmagan o‘smalar jumladan kistalar va poliplar tez-tezligi noma’lum: xavfli melanoma (“Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar” bo‘limiga qarang). Qon yaratish a’zolari tomonidan buzilishlar kam hollarda: leykopeniya, anemiya (shu jumladan gemolitik), trombotsitopeniya. agranulotsitoz. Immun tizimi  tomonidan buzililshlar: Tez-tez: angionevrotik shish. Moddalar almashinuvi tomonidan buzilishlar Tez-tez: anoreksiya, tez-tezligi noma’lum: tana vaznini oshishi yoki kamayishi. Ruhiyat tomonidan Tez-tez: uyquni buzilishi, jumladan dahshatlili tush ko‘rishlar, gallyutsinatsiyalar, depressiya (shu jumladan suitsidal urinishlar bilan), ongni chalkashishi. Tez-tez emas: ajitatsiya Kam hollarda: psixotik reaktsiyalar, shu jumladan alahsirash va paranoidal fikrlash, libidoni oshishi. Dofaminni agonistlari va/yoki levodopa saqlovchi boshqa dofaminergik preparatlarni  qabul qilayotgan patsiyentlarda qimor o‘yinlariga patologik qaramlik, libidoni oshishi, jinsiy faollikni oshishi, xaridorlarga yoki xarajat qilishga yengib bo‘lmaydigan moyillik kompulsiv ko‘p yeyish (bulimiya) kabi qo‘zg‘alishlarni (impulsiv) ustidan nazoratni buzilishlari kuzatilgan. Tez-tezligi noma’lum: xavotirlik, dezoriyentatsiya, eyforiya, uyqusizlik, bruksizm. Nerv tizimi tomonidan buzilishlar juda tez-tez:diskineziya, jumladan xoreya, distoniya va  boshqa  ixtiyorsiz harakatlar tez-tez: bradikineziya holatlari (“on-off”-sindrom), bosh aylanishi, paresteziya , uyquchanlik, jumladan kam hollarda kunduzgi vaqtda uyquchanlik va to‘satdan uxlab qolish holatlari Tez-tez emas: sinkope Kam hollarda: dementsiya, konvulsiyalar (tirishishlar) Tez-tezligi noma’lum: ataksiya, qo‘llarni tremori, ekstrapiramid buzilishlar, xavfli neyroleptik sindrom, mushaklarni tortishishi, bosh og‘rig‘i, intellektni pasayishi, trizm, Bernar-Gorner latent sindromini faollashuvi, uyqusizlik, asabiylashish, eyforiya, uvishish, xushdan ketishlar, yiqilish, qadam tashlashni buzilishi, ta’sirlanish hissi, kompulsiyalar. Tirishishlarni rivojlanishi to‘g‘risida xabar qilingan, ammo Nakom®ni qo‘llash bilan sabab-oqibat bog‘liqligi aniqlanmagan. Ko‘rish a’zolari tomonidan buzilishlar Tez-tezligi noma’lum: blefarospazm, diplopiya, ko‘rishni buzilishi qorachiqlarni kengayishi, okulogir krizlar (ko‘z olmasining tashqi mushaklarini tonik tirishishlari). Yurak-qon tomir tizimi tomonidan Tez-tez: yurak urishini tezlashishi, ortostatik reaktsiyalar, jumladan (arterial bosimni) AB pasayishi epizodlari

preparatning ta’sir etuvchi va yordamchi moddalariga o‘ta yuqori sezuvchanlik.monoaminooksidazaning noselektiv ingibitorlari (MAO ingibitorlari) ni bir vaqtda qabul qilish mumkin emas. MAO ingibitorlari bilan davolashni, Nakom® bilan davolashni boshlashdan kamida 2 hafta oldin to‘xtatish kerak. Nakom®ni ishlab chiqaruvchi tomonidan tavsiya etilgan dozalarda MAO ning V turdagi selektiv ingibitorlari bilan (masalan, selegilin gidroxloridi bilan) bir vaqtda qo‘llashga yo‘l qo‘yiladi.yopiq burchakli glaukoma;melonomaga taxmin qilingan teri o‘zgarishlari yoki anamnezida melanoma (levodopa melanomani faollashuviga olib kelishi mumkin);og‘ir darajadagi psixoz;18 yoshgacha bo‘lgan patsiyentlarda;laktatsiya davrida qo‘llash mumkin emas.

Boshqa dori vositalarini qabul qilish oqibatida yuz bergan ekstrapiramid buzilishlarni davolash uchun Nakom® tavsiya etilmaydi. Levodopani o‘zini saqlovchi preparatlarni avvaldan qabul qilayotgan patsiyentlarga Nakom®ni buyurish mumkin, biroq, levodopani qabul qilish Nakom® bilan davolash boshlanishidan kamida 12 soat oldin to‘xtatilishi kerak. Nakom® levodopaning avvalgi dozasini taxminan 20% ni ta’minlaydigan dozalarda buyurilishi kerak (“Qo‘llash usuli va dozalari” ga qarang). Parkinson kasalligi bilan xastalangan patsiyentlarda melanomani rivojlanish xavfi, umumiy populyatsiyaga nisbatan yuqori bo‘ladi (taxminan 2-6 marta). Bu xavfni oshishi Parkinson kasalligining o‘zi bilan yoki parkinsonizmga qarshi preparatlarni qabul qilishni o‘z ichiga olgan boshqa omillarga bog‘liqligi noma’lum. Har qanday ko‘rsatmalar bo‘yicha Nakom® qabul qilayotgan patsiyentlar va ularning parvarishlovchi shaxslar melanomani rivojlanishini aniqlash yuzasidan tez-tez va muntazam ko‘riklarni o‘tkazib turishlari lozim. Ideal xolatda terining davriy ko‘riklarini malakali mutaxassis (masalan deramtolog) o‘tkazishi kerak. Patsiyentlar va ularni parvarishlovchi shaxslarni, dofaminning agonistlari va/yoki levodopa saqlovchi boshqa dofaminergik preparatlarni (masalan Nakom®) qabul qilganda, qimor o‘yinlariga patologik qaramlik, yuqori jinsiy faollik, libidoni oshishi, xarid qilishga yoki xarajat qilishga yengib bo‘lmaydigan moyillik kompulsiv xaddan tashqari ko‘p yeyishni o‘z ichiga olgan impulslar ustidan nazoratni buzilishlarining xulq-atvor ko‘rinishlari rivojlanishi mumkin. Preparatni qabul qilish vaqtida bunday ko‘rinishlarni rivojlanishini muntazam ravishda nazorat qilish kerak. Agar impulslar ustidan nazoratni buzilishlarining xulq-atvor ko‘rinishlari rivojlansa, davolashni qayta ko‘rib chiqish tavsiya qilinadi. Shu vaqtgacha faqat levodopa qabul qilgan patsiyentlarda diskineziya rivojlanishi mumkin. Bunday xollarda Nakom®ning dozasini pasaytirish kerak (“Qo‘llash usuli va dozalari” ga qarang). Karbidopa va levodopaning majmuasini qo‘llanganda xam terapevtik, xam nojo‘ya samaralar faqat levodopani o‘zi qo‘llangandagiga nisbatan tezroq rivojlanganligi sababli, preparatning dozasini tanlash vaqtida patsiyentlarni sinchiklab kuzatish kerak. Xususan, Nakom® qo‘llanganida ixtiyorsiz xarakatlar faqat levodopa qo‘llangandagiga nisbatan tezroq rivojlanadi. Ixtiyorsiz xarakatlar va ruhiy buzilishlarni paydo bo‘lish Nakom®ning dozasini pasaytirishni talab qilishi mumkin. Ba’zi patsiyentlarda Nakom® preparatining ortiqcha dozasini qo‘llashning ilk belgisi bo‘lib blefarospazm xizmat qilishi mumkin. Barcha patsiyentlarda depressiya va suitsidal xatti-harakatlar rivojlanishi mumkinligini nazorat qilish kerak. Anamnezida ruxiy buzilishlari bo‘lgan yoki ayni vaqtda ruxiy buzilishlari mavjud bo‘lgan patsiyentlarni davolashda aloxida ehtiyotkorlik talab qilinadi. Agar Nakom® bilan bir vaqtda psixotrop preparatlar qabul qilinsa, ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak (“Dorilarning o‘zaro ta’siri” ga qarang). Nakom® og‘ir darajadagi yurak-qon tomir yoki o‘pka kasalliklari bo‘lgan patsiyentlarga, bronxial astma, endokrin kasalliklar, buyrak yoki jigar kasalliklari bo‘lgan patsiyentlarga buyurilganida alohida ehtiyotkorlik zarur. Anamnezida tirishishlar yoki peptik yarasi bo‘lgan (MIY ni yuqori buzilishlaridan qon ketishi mumkinligi sababli) patsiyentlar, Nakom® niqabul qilishda ehtiyotkorlikka rioya qilishlari kerak. Miokard infarktini o‘tkazgan va yurak bo‘lmachalari, tugunlari va qorinchalar aritmiyalari saqlanib qolgan patsiyentlarga Nakom® preparati buyurilganida ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Bunday patsiyentlarda ayniqsa, birinchi doza buyurilganida va dozani titrlash vaqtida yurak faoliyatini kuzatish kerak. Surunkali ochiq burchakli glaukomasi bo‘lgan patsiyentlarga Nakom®ni ehtiyotkorlik bilan va davolash vaqtida ko‘z ichki bosimini doimo nazorat qilinayotgan sharoitdagina buyurish, patsiyent esa, ko‘z ichki bosimi o‘zgarishlarini aniqlash yuzasida kuzatuv ostida bo‘lishi lozim. MAO ingibitorlarini qabul qilish to‘g‘risida “Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar” bo‘limiga qarang. Parkinsonizmga qarshi preparatlar to‘satdan bekor qilinganida mushaklar rigidligi, tana haroratini oshishi, ruhiyatni o‘zgarishi va qon zardobida kreatinfosfokinazaning miqdorini oshishini o‘z ichiga olgan, xavfli neyroleptik sindromni eslatuvchi simptomokompleks rivojlanishi mumkin. Nakom® to‘satdan bekor qilingan yoki uning dozasi kamaytirilgan patsiyentlar, ayniqsa, agar ular neyroleptiklarni bir vaqtda qabul qilayotgan bo‘lsalar, shifokorning sinchkov kuzatuviga muxtojdirlar. Levodopani qo‘llash uyquchanlik va to‘satdan uxlab qolish epizodlari bilan kechishi mumkin. Kundalik ish faoliyati vaqtida, ba’zan oldindan namoyon bo‘ladigan belgilarsiz va simptomlarsiz uyquga ketishning juda kam xollari ta’riflangan. Nakom®ni uzoq muddat qabul qilganda jigar, buyrak, yurak-qon tomir va qon yaratish tizimlari funktsiyalarini muntazam ravishda nazorat qilish tavsiya etiladi. Agar umumiy anesteziya o‘tkazish zarurati bo‘lsa, patsiyentga preparatlar va suyuqliklarni peroral qabul qilish ruxsat berilgan paytgacha Nakom®ni qo‘llash ruxsat beriladi. Agar davolash vaqtinchalik to‘xtatilsa, patsiyent preparatning odatdagi o‘ziga tayinlangan dozasini, peroral qabul qilish qobiliyati tiklanishi bilanoq qabul qilishi mumkin. Preparatni qabul qilish laborator test natijalariga ta’sir qilishi mumkin (“Nojo‘ya ta’sirlari” bo‘limiga qarang). Homiladorlik va emizish Nakom® preparatini homiladorlikka ta’siri o‘rganilmagan. Hayvonlardagi o‘tkazilgan tadqiqotlarda levodopa, shuningdek karbidopa va levodopaning majmuasi quyonlarda vistseral a’zolar va skeletning rivojlanish nuqsonlarini chaqirishi to‘g‘risida ma’lumotlar olingan. Shuning uchun Nakom® preparatini tug‘ruq yoshidagi ayollarga buyurilganda, davolovchi shifokor homiladorlik aniqlangan hollarda kutilayotgan ijobiy samara va mumkin bo‘lgan xavfni baholash zarur. Karbidopani ona suti bilan ajralib chiqishi noma’lum. Parkinsonizm kasalligi bo‘lgan bir emizikli ayolning sutida levodopa aniqlangan. Ko‘pchilik dori vositalarini ona suti bilan ajralib chiqishini, shuningdek yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda yaqqol nojo‘ya reaktsiyalarni rivojlanish xavfini mavjudligini inobatga olib, ona uchun davolashni muximligini hisobga olib, yoxud Nakom® preparatini qabul qilishni, yoxud emizishni to‘xtatish to‘g‘risida qaror qabul qilinadi. Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta’siri Patsiyentlarning preparatga bo‘lgan individual reaktsiyasi farqlanishi mumkin. Levodopa/karbidopa qo‘llanganda xabar qilingan ayrim  nojo‘ya samaralar ba’zi patsiyentlarning transport vositalarini boshqarish yoki mexanizmlar bilan ishlash qobilyatiga ta’sir qilishi mumkin. Levodopa bilan davolanish vaqtida uyquchanlik yoki to‘satdan uyquga ketish hollari kuzatilgan patsiyentlar transport vositalarini boshqarmasliklari yoki harakatlanuvchi mexanizmlar bilan ishlamasliklari kerak

25oS dan yuqori bo‘lmagan haroratda, quruq, namdan va yorug‘likdan himoyalangan joyda saqlansin. Bolalar ololmaydigan joyda saqlansin

Doza oshirib yuborilganda “Nojo‘ya ta’sirlari” bo‘limida keltirilgan simptomlarni yaqqol namoyon bo‘lishi kuchayadi. Davolash levodopaning dozasi o‘tkir oshirib yuborilganidagi davolash bilan o‘xshash, Nakom® preparatining ta’sirini neytralizatsiya qilish uchun piridoksin samarasizligi bundan istisnodir. Aritmiyani rivojlanishini aniqlash yuzasidan elektrokardiografik ko‘rsatkichlarni nazorat qilish va kuzatish kerak, zarurat bo‘lganida aritmiyaga qarshi davolash o‘tkaziladi. Hozirgi kunda preparatning dozasi oshirib yuborilganida dializning samaradorligi xususida ma’lumotlar mavjud emas. Karbidopa mavjudligida levodopaning yarim chiqarilish davri taxminan ikki soatni tashkil etadi.

Shifokor retsepti bo‘yicha

10 tabletkadan har biri PVX/alyumin blisterda. 10 blister (100 tabletka) qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan birga karton qutiga joylangan.

3 yil.O‘ramida ko‘rsatilgan yaroqlililk muddati tugagandan keyin qo‘llanilmasin.