tiniq sariq rangli eritma.

o‘smalarga qarshi vositalar; antimetabolitlar, folat kislotasining analoglari.

L01BA01

Peroral qabul qilinganidan so‘ng metotreksat me’da-ichak yo‘llaridan so‘riladi. Past dozalarda (tana yuzasi maydoniga 7,5-80 mg/m2) ishlatilganida metotreksatning o‘rtacha biokiraolishi, garchi ahamiyatli shaxslar orasida va shaxs ichidagi variabillik (25-100%) mumkin bo‘lsada, taxminan 70% ni tashkil qiladi. Qon plazmasidagi preparatning maksimal kontsentratsiyasiga 1-2 soatdan keyin erishiladi. Teri ostiga, vena ichiga va mushak ichiga yuborish qiyosiy biokiraolishligi bilan xarakterlanadi. Metotreksatning taxminan 50% qon zardobidagi oqsillar bilan bog‘langan. Organizm to‘qimalariga taqsimlangandan so‘ng preparatning yuqori kontsentratsiyalari jigarda, buyraklarda va taloqda hosil bo‘ladi, preparat u yerda poliglutamatlar ko‘rinishida bo‘ladi va bir necha haftadan bir necha oylargacha bo‘lgan muddatga tutilishi mumkin. Past dozalarda ishlatilganda metotreksat orqa miya suyuqligiga minimal miqdorlarda kiradi, biroq yuqori dozalarda (tana vazniga 300 mg/kg) orqa miya suyuqligidagi metotreksatning kontsentratsiyasi 4-7 mkg/ml ni tashkil qiladi. Preparatning yarim chiqarilishini o‘rtacha terminal davri  6-7 soatni tashkil qiladi va  ahamiyatli o‘zgaruvchanlik (3-17 soat) bilan xarakterlanadi. Uchinchi bo‘shliqda (plevra bo‘shlig‘ida suyuqlikni to‘planishi, astsit) suyuqlikka ega bo‘lgan patsiyentlarda yarim chiqarilish davri odatdagi qiymatlarga nisbatan ≤ 4 marta uzayishi mumkin. Metotreksatning yuborilgan dozasini taxminan 10% jigarda metabolizmga uchraydi. Preparatning asosiy metaboliti – 7-gidroksimetotreksat. Metotreksat ko‘proq o‘zgarmagan xolda, asosan buyraklar orqali kalavalar filtratsiyasi va proksimal bukilgan naychalarda faol sekretsiya yo‘li bilan chiqariladi.  Metotreksatning taxminan 5-20% va 7-gidroksimetotreksatning 1-5% safro bilan chiqariladi. Yaqqol ichak-jigarda tsirkulyatsiyasiga ega. Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda metotreksatning chiqarilishi ahamiyatli darajada sekinlashadi. Jigar yetishmovchiligida chiqarilishini sekinlashishi mumkinligi yuzasidan ma’lumotlar yo‘q. Kalamushlar va maymunlarda metotreksat yo‘ldosh to‘sig‘i orqali o‘tadi.

Katta yoshdagi patsiyentlardagi faol revmatoid artrit (RA). Nosteroid yallig‘lanishga qarshi vositalar (NYAQV) bilan davolash fonida adekvat javob reaktsiyasiga erishish mumkin bo‘lmagan og‘ir darajadagi faol yuvenil idiopatik artritning (YUIA) poliartikulyar shakllari. Katta yoshdagi patsiyentlarda davolab bo‘lmaydigan, standart davolashga (fototerapiya, PUVF-terapiya, retinoidlar bilan davolash) adekvat javob reaktsiyasiga erishib bo‘lmaydigan, nogironlikka olib keluvchi og‘ir psorbaz shuningdek og‘ir psoriatik artrit.

Metotreksat Sandozni faqat ushbu preparatni ishlatish tajribasiga ega va uning xususiyatlari hamda ta’sir mexanizmi bilan yaxshi tanish bo‘lgan shifokorlar buyurishlari kerak.

Noxush samaralarini uchrash tez-tezligi va og‘irlik darajasi preparatning dozasi va yuborishlar soniga bog‘liq. Lekin preparat xatto past dozalarda ishlatilganida ham og‘ir darajadagi noxush reaktsiyalar rivojlanishi mumkinligi tufayli, qisqa muddatlar oralig‘ida patsiyentlarni muntazam tibbiy kuzatuvini amalga oshirish kerak. Erta aniqlanganida ko‘pchilik noxush samaralari qaytuvchan bo‘ladi. Bunday noxush reaktsiyalar rivojlanganida preparatning dozasini pasaytirish yoki davolashni vaqtinchalik to‘xtatib tuzatish kirituvchi choralarni boshlash kerak. Shundan keyin metotreksat bilan davolashni qayta tiklash, uning zarurligi sinchiklab baholangandan so‘ng va toksiklikning ko‘rinishlarini mumkin bo‘lgan qaytalanishini hisobga olib, ehtiyotkorlik bilan amalga oshirilishi kerak. Quyida uchrash tez-tezligini quyidagi mezonlari ishlatilgan: juda tez-tez (10 tadan ≥1), tez-tez (100 tadan, lekin  10 tadan ≥1), tez-tez emas (1000 tadan ≥1, lekin  100 tadan ≤1), kam hollarda (10000 tadan ≥1, lekin 100 tadan ≥ 1 juda kam hollarda (10000 tadan ≤1), tez-tezligi noma’lum (mavjud bo‘lgan ma’lumotlar asosida aniqlash mumkin emas). Uchrash tez-tezligini xar bir mezonida noxush samaralar jiddiylik darajasini pasayishi tartibida berilgan. Quyidagi noxush reaktsiyalar rivojlanishi mumkin:

Quyidagi vaziyatlarda preparatni qo‘llash mumkin emas: Metotreksatga yoki bu preparatning yordamchi moddalaridan birortasiga o‘ta yuqori sezuvchanlikdaJigar faoliyatini og‘ir darajadagi buzilishida (bilirubinning kontsentratsiyasi > 5 mg/dl (85,5 mkmol/l) ga oshganida).Alkogolni xaddan tashqari ko‘p iste’mol qilinganida.Buyrak faoliyatini og‘ir darajadagi buzilishida (kreatinin klirensini ≤ 20 mg/ml pasayganida yoki kreatininning kontsentratsiyasi 2 mg/dl dan yuqori qiymatga oshishi).Qonning mavjud bo‘lgan diskraziyalarida, xususan suyak ko‘migini gipoplaziyasida, leykopeniyada, trombotsitopeniya va yaqqol ifodalangan anemiyada.Immun tanqislikda.Jiddiy, o‘tkir yoki surunkali infektsiyalarda (masalan, tuberkulyozda, OITV-infektsiyasida).Stomatitda, og‘iz bo‘shlig‘ini yarali holatlarida va me’da-ichak yo‘llarining ma’lum bo‘lgan faol yaralarida.Homiladorlik va emizish davrida.Tirik vaktsinalar bilan immunizatsiya qilish bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin emas.

Hayvonlarda o‘tkazilgan tekshirishlarda bir vaqtda NYAQV, shu jumladan salitsil kislotasini qo‘llash, metotreksatning naychalar sekretsiyasini pasayishiga va uning toksikligini kuchayishiga olib kelgan. Lekin klinik tadqiqotlarda, metotreksat olgan revmatoid artrit bilan xastalangan bemorlarda, NYAQV va salitsil kislotasini bir vaqtda ishlatilganida, nojo‘ya reaktsiyalarni rivojlanishi tez-tezligini oshishi aniqlanmagan. Shuning uchun revmatoid artritni metotreksatning past dozasi bilan davolash jarayonida bu preparatlar bilan davolash davom ettirilishi mumkin, ammo faqat sinchkov tibbiy kuzatuv ostida bo‘lishi kerak. Proton pompasi ingibitorlarini (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) bir vaqtda yuborish, metotreksatning buyrak orqali chiqarilishini sekinlashishiga yoki ingibitsiya bo‘lishiga va metotreksatning toksiklik belgilari va simptomlarini rivojlanishi bilan qon plazmasida uning kontsentratsiyasini oshishiga olib kelishi mumkin. Preparati buyraklar faoliyatini buzilishi bo‘lgan patsiyentlarda qo‘llanganida, ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Alkogolni muntazam iste’mol qilish va gepatotoksik dori vositalarini bir vaqtda qo‘llash, metotreksatning gepatotoksikligini rivojlanishi xavfini oshiradi. Shuning uchun metotreksat bilan davolash jarayonida, bir vaqtda potentsial gepatotoksik dori vositalarni (masalan, leflunomid, azatioprin, sulfasalazin va retinoidlar) olayotgan patsiyentlarda, gepatotoksiklikni potentsial rivojlanishi xavfini sinchiklab kuzatish kerak. Metotreksat bilan davolanish vaqtida ham alkogol iste’mol qilishdan saqlanish kerak. Salitsilatlar, fenilbutazon, fenitoin, barbituratlar, trankvilizatorlar, peroral kontratseptivlar, tetratsiklinlar, amidopirin hosilalari va p-aminobenzoy kislotasi metotreksatni qon zardobidagi albumini bilan bog‘langan bog‘lardan siqib chiqaradilar va, shunday qilib, uning biokiraolishini oshiradilar (uning dozasini bevosita oshishini ta’minlaydi). Probenetsid va kuchsiz organik kislotalar ham metotreksatning buyrak naychalari sekretsiyasini pasaytirishi va, shunday qilib, uning dozasini bilvosita  oshishiga olib kelishi mumkin. Antibiotiklar, xususan penitsillinlar, glikopeptidlar, sulfanilamidlar va tsefalotin, bu metotreksatning buyrak klirensini pasaytirishi mumkin, ayrim hollarda qon zardobida uning kontsentratsiyasini oshishiga olib kelib, metotreksatning gematologik va me’da-ichak toksikligi rivojlanishi mumkin. Tsiprofloksatsin buyraklarda naychalar sekretsiyasini pasaytiradi. Shuning uchun metotreksatni shu dori vositasi bilan majmuada olayotgan patsiyentlar, sinchkov kuzatuv ostida bo‘lishlari kerak. Peroral antibiotiklar, xususan tetratsiklinlar, xloramfenikol va so‘rilmaydigan keng ta’sir doirasiga ega bo‘lgan antibiotiklar, metotreksatning ichakdan so‘rilishini pasaytirishi yoki ichak florasini ingibitsiya bo‘lishi yoki bakterial metabolizmni susayishi oqibatida uning ichak-jigar tsirkulyatsiyasiga ta’sir qilishi mumkin. Suyak ko‘migi tomonidan noxush samaralarni chaqirish xususiyatiga ega bo‘lgan preparatlar (masalan, sulfonamidlar, trimetoprim va sulfometaksazol majmuasi, xloramfenikol, pirimetamin) bir vaqtda yoki ilgari qabul qilinganda, gemopoezning yaqqol buzilishlari rivojlanishi mumkinligini hisobga olish kerak. Organizmda folat tanqisligini chaqiruvchi dori vositalari (masalan, sulfonamidlar, trimetoprim va sulfometaksazol majmuasi), majmuada qo‘llash metotreksatning toksikligini kuchaytirishi mumkin. Organizmida folat kislotasi tanqisligi bilan xastalangan patsiyentlarda metotreksat qo‘llanganida alohida ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Boshqa tomondan, folein kislotasi, folat kislotasi yoki ularning hosilalarini saqlovchi preparatlar yoki vitaminlarni bir vaqtda ishlatish, metotreksatning samaradorligini pasaytirishi mumkin. Revmatizmga qarshi boshqa vositalar (xususan, oltin preparatlari, penitsillamin, gidroksixloroxin, sulfasalazin, azatioprin, tsiklosporin) bilan metotreksat birga, ishlatilganida, odatda uning toksikligini oshishi kutilmaydi. Bundan tashqari, metotreksat va sulfasalazinni majmuada qo‘llash, sulfasalazin tomonidan folat kislotasining sintezini ingibitsiya bo‘lishi hisobiga birinchisining samaradorligini oshirishi mumkin, va shunday qilib rivojlanishi nojo‘ya samaralarini xavfini oshishiga olib kelishi mumkin, bu bir necha tekshirishlarda, ayrim patsiyentlarda aniqlangan. Metotreksat teofillinning klirensini pasaytirishi mumkin. Shuning uchun u metotreksat bilan birga qo‘llanganda, qonda teofillinning kontsentratsiyasini nazorat qilish kerak. Metotreksat bilan davolash jarayonida kofein yoki teofillin saqlovchi ichimliklarni (kofe, kofein saqlovchi ichimliklar, qora choy) ortiqcha iste’mol qilishdan saqlanish kerak, chunki bunday vaziyatda adenozinli retseptorlar darajasida metotreksat va metilksantinlar orasida kuzatilishi mumkin bo‘lgan o‘zaro ta’sir tufayli, uning samaradorligi pasayishi mumkin. Metotreksat va leflunomidning majmuasi pantsitopeniya xavfini oshishiga olib kelishi mumkin. Metotreksat qon plazmasida merkaptopurinlarning kontsentratsiyasini oshiradi. Shuning uchun bunday majmuada qo‘llanganida preparatlarning dozasiga tuzatish kiritish talab talab qilinishi mumkin. Metotreksat bilan davolash jarayonida tirik vaktsinalar bilan immunizatsiya qilishga ruxsat etilmaydi.

Metotreksatni teri va/yoki shilliq qavatlarga tushishidan saqlanish kerak. Bunday xolda teri va/yoki shilliq qavatining ifloslangan sohalarini ko‘p miqdordagi suv bilan yuvish kerak. Bu preparat har bir dozada 1 mmol (23 mg) dan kamroq darajada natriy saqlaydi va shuning uchun bu elementni deyarli saqlamaydigan vosita sifatida baholanadi.

Tez-tez emas: homilada rivojlanish nuqsonlari. Kam hollarda: bola tashlash. Juda kam hollarda: homilani ona qornida o‘limi.

Metotreksat bilan davolanish jarayonida markaziy nerv tizimi tomonidan nojo‘ya samaralar (xususan, toliqish va bosh aylanishi) rivojlanishi mumkinligi tufayli, ayrim hollarda transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyati buzilishi mumkin. Bu ko‘proq bir vaqtda alkogol iste’mol qilgan vaziyatlarga taalluqlidir. Preparat bolalar ololmaydigan joyda saqlansin va o‘ramda ko‘rsatilgan yaroqlilik muddati o‘tgach ishlatilmasin.

Yorug‘likdan ximoya qilish maqsadida original o‘ramida saqlansin. 25oS dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlansin.

Dozani oshirib yuborilish simptomlari Qo‘llash jarayonida metotreksatning dozasini oshirib yuborilishi odatda u peroral (ichga) qabul qilinganda paydo bo‘lganligi amaliyotda qayd qilingan, lekin shuningdek vena ichiga va mushak ichiga yuborilganida ham bo‘lishi mumkin. Ichga qabul qilinganida dozani oshirib yuborilishi haqidagi xabarlarda, patsiyentlar haftalik dozani xar kuni qabul qilganlar. U ichga qabul qilinganida aniqlangan dozani oshirib yuborilishi simptomlari qon yaratish tizimi va me’da-ichak yo‘llarini shikastlanishidan dalolat beradi. Ular leykopeniya, trombotsitopeniya, anemiya, pantsitopeniya, neytropeniya, suyak ko‘migini susayishi, mukozit, stomatit, og‘iz bo‘shlig‘ining shilliq qavatida yaralarni hosil bo‘lishi, ko‘ngil aynishi, qusish, me’da-ichak yo‘llarining shilliq qavatida yaralarni hosil bo‘lishi va me’da-ichakdan qon ketishidan iborat. Ba’zi patsiyentlarda dozani oshirib yuborilishi simptomsiz kechishi mumkin. Dozani oshirib yuborilishi natijasidagi o‘lim holatlari haqida xabar berilgan. Bunday hollarda shuningdek sepsis, septik shok, buyrak yetishmovchiligi va aplastik anemiya rivojlanishi aniqlangan. Dozani oshirib yuborilishini davolash Metotreksatning spetsifik antidoti, uning noxush toksik samaralarini neytrallaydigan, kaltsiy folinati hisoblanadi. Metotreksat bilan kichik dozada (masalan, 6-12 mg) davolanish fonida leykotsitlarning miqdori pasayganida, iloji boricha qisqa muddatlarda kaltsiy folinatining birinchi dozasi vena ichiga yoki mushak ichiga yuborilishi mumkin, so‘ngra yuborishlar shu dozada 3-4 soatlik intervallar bilan takrorlanadi. Doza haddan tashqari oshirib yuborilganida patsiyentga gidratatsiya o‘tkazish va buyrak naychalarida metotreksatni va/yoki uning metabolitlarini pretsipitatsiyasini oldini olish maqsadida siydikni ishqoriylashtirish talab etilishi mumkin. Na gemodializ, na peritoneal dializ metotreksatning eliminatsiyasini yaxshilanishida samara namoyish qilmagan. Yuqori jadallikdagi oqimli dializatorda o‘tkir intermitatsiyalovchi  gemodializ o‘tkazilganida, metotreksatni samarali chiqarilishi haqida xabar berilgan. Revmatoid artrit, yuvenil idiopatik artritning poliartritli shakllari, psoriatik artrit yoki oddiy psoriazi bo‘lgan bemorlarga, folat yoki folin kislotasini yuborish metotreksatning toksikligini (me’da-ichak yo‘llari tomonidan kuzatiladigan simptomlar, og‘iz bo‘shlig‘i shilliq qavatining yallig‘lanishi, alopetsiya va jigar fermentlari faolligini oshishi) pasaytirishi mumkin. Folat kislotasi preparatlarini ishlatishdan oldin V12 vitaminining kontsentratsiyasini baholash tavsiya etiladi, chunki folat kislotasini yuborish, ayniqsa 50 yoshdan oshgan kattalarda V12 vitaminining tanqisligini niqoblashi mumkin.

Statsionar sharoitlarida qo‘llansin

10 mg/0,5 ml; 15 mg/0,75 ml; 20 mg/1 ml dan inyektsiya uchun eritma, elastonomerli qalpoqcha va porsheni bo‘lgan rangsiz shishadan (1 tur) tayyorlangan shpritslarda. 1 shpritsdan inyektsion igna va qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan birga karton qutida. O‘ram o‘lchami: 1 shprits va 4 x 1 shprits. Bozorda barcha hajmdagi shpritslar bo‘lmasligi mumkin.

2 yil. Shprits ochilganidan so‘ng darhol ishlatilishi kerak.