тиниқ сариқ рангли эритма.

ўсмаларга қарши воситалар; антиметаболитлар, фолат кислотасининг аналоглари.

L01BA01

Перорал қабул қилинганидан сўнг метотрексат меъда-ичак йўлларидан сўрилади. Паст дозаларда (тана юзаси майдонига 7,5-80 мг/м2) ишлатилганида метотрексатнинг ўртача биокираолиши, гарчи аҳамиятли шахслар орасида ва шахс ичидаги вариабиллик (25-100%) мумкин бўлсада, тахминан 70% ни ташкил қилади. Қон плазмасидаги препаратнинг максимал концентрациясига 1-2 соатдан кейин эришилади. Тери остига, вена ичига ва мушак ичига юбориш қиёсий биокираолишлиги билан характерланади. Метотрексатнинг тахминан 50% қон зардобидаги оқсиллар билан боғланган. Организм тўқималарига тақсимлангандан сўнг препаратнинг юқори концентрациялари жигарда, буйракларда ва талоқда ҳосил бўлади, препарат у ерда полиглутаматлар кўринишида бўлади ва бир неча ҳафтадан бир неча ойларгача бўлган муддатга тутилиши мумкин. Паст дозаларда ишлатилганда метотрексат орқа мия суюқлигига минимал миқдорларда киради, бироқ юқори дозаларда (тана вазнига 300 мг/кг) орқа мия суюқлигидаги метотрексатнинг концентрацияси 4-7 мкг/мл ни ташкил қилади. Препаратнинг ярим чиқарилишини ўртача терминал даври  6-7 соатни ташкил қилади ва  аҳамиятли ўзгарувчанлик (3-17 соат) билан характерланади. Учинчи бўшлиқда (плевра бўшлиғида суюқликни тўпланиши, асцит) суюқликка эга бўлган пациентларда ярим чиқарилиш даври одатдаги қийматларга нисбатан ≤ 4 марта узайиши мумкин. Метотрексатнинг юборилган дозасини тахминан 10% жигарда метаболизмга учрайди. Препаратнинг асосий метаболити – 7-гидроксиметотрексат. Метотрексат кўпроқ ўзгармаган холда, асосан буйраклар орқали калавалар февральацияси ва проксимал букилган найчаларда фаол секреция йўли билан чиқарилади.  Метотрексатнинг тахминан 5-20% ва 7-гидроксиметотрексатнинг 1-5% сафро билан чиқарилади. Яққол ичак-жигарда циркуляциясига эга. Буйрак етишмовчилиги бўлган беморларда метотрексатнинг чиқарилиши аҳамиятли даражада секинлашади. Жигар етишмовчилигида чиқарилишини секинлашиши мумкинлиги юзасидан маълумотлар йўқ. Каламушлар ва маймунларда метотрексат йўлдош тўсиғи орқали ўтади.

Катта ёшдаги пациентлардаги фаол ревматоид артрит (РА). Ностероид яллиғланишга қарши воситалар (НЯҚВ) билан даволаш фонида адекват жавоб реакциясига эришиш мумкин бўлмаган оғир даражадаги фаол ювенил идиопатик артритнинг (ЮИА) полиартикуляр шакллари. Катта ёшдаги пациентларда даволаб бўлмайдиган, стандарт даволашга (фототерапия, ПУВФ-терапия, ретиноидлар билан даволаш) адекват жавоб реакциясига эришиб бўлмайдиган, ногиронликка олиб келувчи оғир псорбаз шунингдек оғир псориатик артрит.

Метотрексат Сандозни фақат ушбу препаратни ишлатиш тажрибасига эга ва унинг хусусиятлари ҳамда таъсир механизми билан яхши таниш бўлган шифокорлар буюришлари керак.

Нохуш самараларини учраш тез-тезлиги ва оғирлик даражаси препаратнинг дозаси ва юборишлар сонига боғлиқ. Лекин препарат хатто паст дозаларда ишлатилганида ҳам оғир даражадаги нохуш реакциялар ривожланиши мумкинлиги туфайли, қисқа муддатлар оралиғида пациентларни мунтазам тиббий кузатувини амалга ошириш керак. Эрта аниқланганида кўпчилик нохуш самаралари қайтувчан бўлади. Бундай нохуш реакциялар ривожланганида препаратнинг дозасини пасайтириш ёки даволашни вақтинчалик тўхтатиб тузатиш киритувчи чораларни бошлаш керак. Шундан кейин метотрексат билан даволашни қайта тиклаш, унинг зарурлиги синчиклаб баҳолангандан сўнг ва токцикликнинг кўринишларини мумкин бўлган қайталанишини ҳисобга олиб, эҳтиёткорлик билан амалга оширилиши керак. Қуйида учраш тез-тезлигини қуйидаги мезонлари ишлатилган: жуда тез-тез (10 тадан ≥1), тез-тез (100 тадан, лекин  10 тадан ≥1), тез-тез эмас (1000 тадан ≥1, лекин  100 тадан ≤1), кам ҳолларда (10000 тадан ≥1, лекин 100 тадан ≥ 1 жуда кам ҳолларда (10000 тадан ≤1), тез-тезлиги номаълум (мавжуд бўлган маълумотлар асосида аниқлаш мумкин эмас). Учраш тез-тезлигини хар бир мезонида нохуш самаралар жиддийлик даражасини пасайиши тартибида берилган. Қуйидаги нохуш реакциялар ривожланиши мумкин:

Қуйидаги вазиятларда препаратни қўллаш мумкин эмас: Метотрексатга ёки бу препаратнинг ёрдамчи моддаларидан бирортасига ўта юқори сезувчанликдаЖигар фаолиятини оғир даражадаги бузилишида (билирубиннинг концентрацияси > 5 мг/дл (85,5 мкмол/л) га ошганида).Алкоголни хаддан ташқари кўп истеъмол қилинганида.Буйрак фаолиятини оғир даражадаги бузилишида (креатинин клиренсини ≤ 20 мг/мл пасайганида ёки креатининнинг концентрацияси 2 мг/дл дан юқори қийматга ошиши).Қоннинг мавжуд бўлган дискразияларида, хусусан суяк кўмигини гипоплазиясида, лейкопенияда, тромбоцитопения ва яққол ифодаланган анемияда.Иммун танқисликда.Жиддий, ўткир ёки сурункали инфекцияларда (масалан, туберкулёзда, ОИТВ-инфекциясида).Стоматитда, оғиз бўшлиғини ярали ҳолатларида ва меъда-ичак йўлларининг маълум бўлган фаол яраларида.Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида.Тирик вакциналар билан иммунизация қилиш билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас.

Ҳайвонларда ўтказилган текширишларда бир вақтда НЯҚВ, шу жумладан салицил кислотасини қўллаш, метотрексатнинг найчалар секрециясини пасайишига ва унинг токциклигини кучайишига олиб келган. Лекин клиник тадқиқотларда, метотрексат олган ревматоид артрит билан хасталанган беморларда, НЯҚВ ва салицил кислотасини бир вақтда ишлатилганида, ножўя реакцияларни ривожланиши тез-тезлигини ошиши аниқланмаган. Шунинг учун ревматоид артритни метотрексатнинг паст дозаси билан даволаш жараёнида бу препаратлар билан даволаш давом эттирилиши мумкин, аммо фақат синчков тиббий кузатув остида бўлиши керак. Протон помпаси ингибиторларини (омепразол, пантопразол, лансопразол) бир вақтда юбориш, метотрексатнинг буйрак орқали чиқарилишини секинлашишига ёки ингибиция бўлишига ва метотрексатнинг токциклик белгилари ва симптомларини ривожланиши билан қон плазмасида унинг концентрациясини ошишига олиб келиши мумкин. Препарати буйраклар фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда қўлланганида, эҳтиёткорликка риоя қилиш керак. Алкоголни мунтазам истеъмол қилиш ва гепатотоксик дори воситаларини бир вақтда қўллаш, метотрексатнинг гепатотокциклигини ривожланиши хавфини оширади. Шунинг учун метотрексат билан даволаш жараёнида, бир вақтда потенциал гепатотоксик дори воситаларни (масалан, лефлуномид, азатиоприн, сулфасалазин ва ретиноидлар) олаётган пациентларда, гепатотокцикликни потенциал ривожланиши хавфини синчиклаб кузатиш керак. Метотрексат билан даволаниш вақтида ҳам алкогол истеъмол қилишдан сақланиш керак. Салицилатлар, фенилбутазон, фенитоин, барбитуратлар, транквилизаторлар, перорал контрацептивлар, тетрациклинлар, амидопирин ҳосилалари ва п-аминобензой кислотаси метотрексатни қон зардобидаги албумини билан боғланган боғлардан сиқиб чиқарадилар ва, шундай қилиб, унинг биокираолишини оширадилар (унинг дозасини бевосита ошишини таъминлайди). Пробенецид ва кучсиз органик кислоталар ҳам метотрексатнинг буйрак найчалари секрециясини пасайтириши ва, шундай қилиб, унинг дозасини билвосита  ошишига олиб келиши мумкин. Антибиотиклар, хусусан пенициллинлар, гликопептидлар, сулфаниламидлар ва цефалотин, бу метотрексатнинг буйрак клиренсини пасайтириши мумкин, айрим ҳолларда қон зардобида унинг концентрациясини ошишига олиб келиб, метотрексатнинг гематологик ва меъда-ичак токциклиги ривожланиши мумкин. Ципрофлоксацин буйракларда найчалар секрециясини пасайтиради. Шунинг учун метотрексатни шу дори воситаси билан мажмуада олаётган пациентлар, синчков кузатув остида бўлишлари керак. Перорал антибиотиклар, хусусан тетрациклинлар, хлорамфеникол ва сўрилмайдиган кенг таъсир доирасига эга бўлган антибиотиклар, метотрексатнинг ичакдан сўрилишини пасайтириши ёки ичак флорасини ингибиция бўлиши ёки бактериал метаболизмни сусайиши оқибатида унинг ичак-жигар циркуляциясига таъсир қилиши мумкин. Суяк кўмиги томонидан нохуш самараларни чақириш хусусиятига эга бўлган препаратлар (масалан, сулфонамидлар, триметоприм ва сулфометаксазол мажмуаси, хлорамфеникол, пириметамин) бир вақтда ёки илгари қабул қилинганда, гемопоэзнинг яққол бузилишлари ривожланиши мумкинлигини ҳисобга олиш керак. Организмда фолат танқислигини чақирувчи дори воситалари (масалан, сулфонамидлар, триметоприм ва сулфометаксазол мажмуаси), мажмуада қўллаш метотрексатнинг токциклигини кучайтириши мумкин. Организмида фолат кислотаси танқислиги билан хасталанган пациентларда метотрексат қўлланганида алоҳида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак. Бошқа томондан, фолеин кислотаси, фолат кислотаси ёки уларнинг ҳосилаларини сақловчи препаратлар ёки витаминларни бир вақтда ишлатиш, метотрексатнинг самарадорлигини пасайтириши мумкин. Ревматизмга қарши бошқа воситалар (хусусан, олтин препаратлари, пеницилламин, гидроксихлорохин, сулфасалазин, азатиоприн, циклоспорин) билан метотрексат бирга, ишлатилганида, одатда унинг токциклигини ошиши кутилмайди. Бундан ташқари, метотрексат ва сулфасалазинни мажмуада қўллаш, сулфасалазин томонидан фолат кислотасининг синтезини ингибиция бўлиши ҳисобига биринчисининг самарадорлигини ошириши мумкин, ва шундай қилиб ривожланиши ножўя самараларини хавфини ошишига олиб келиши мумкин, бу бир неча текширишларда, айрим пациентларда аниқланган. Метотрексат теофиллиннинг клиренсини пасайтириши мумкин. Шунинг учун у метотрексат билан бирга қўлланганда, қонда теофиллиннинг концентрациясини назорат қилиш керак. Метотрексат билан даволаш жараёнида кофеин ёки теофиллин сақловчи ичимликларни (кофе, кофеин сақловчи ичимликлар, қора чой) ортиқча истеъмол қилишдан сақланиш керак, чунки бундай вазиятда аденозинли рецепторлар даражасида метотрексат ва метилксантинлар орасида кузатилиши мумкин бўлган ўзаро таъсир туфайли, унинг самарадорлиги пасайиши мумкин. Метотрексат ва лефлуномиднинг мажмуаси панцитопения хавфини ошишига олиб келиши мумкин. Метотрексат қон плазмасида меркаптопуринларнинг концентрациясини оширади. Шунинг учун бундай мажмуада қўлланганида препаратларнинг дозасига тузатиш киритиш талаб талаб қилиниши мумкин. Метотрексат билан даволаш жараёнида тирик вакциналар билан иммунизация қилишга рухсат этилмайди.

Метотрексатни тери ва/ёки шиллиқ қаватларга тушишидан сақланиш керак. Бундай холда тери ва/ёки шиллиқ қаватининг ифлосланган соҳаларини кўп миқдордаги сув билан ювиш керак. Бу препарат ҳар бир дозада 1 ммол (23 мг) дан камроқ даражада натрий сақлайди ва шунинг учун бу элементни деярли сақламайдиган восита сифатида баҳоланади.

Тез-тез эмас: ҳомилада ривожланиш нуқсонлари. Кам ҳолларда: бола ташлаш. Жуда кам ҳолларда: ҳомилани она қорнида ўлими.

Метотрексат билан даволаниш жараёнида марказий нерв тизими томонидан ножўя самаралар (хусусан, толиқиш ва бош айланиши) ривожланиши мумкинлиги туфайли, айрим ҳолларда транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилияти бузилиши мумкин. Бу кўпроқ бир вақтда алкогол истеъмол қилган вазиятларга тааллуқлидир. Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва ўрамда кўрсатилган яроқлилик муддати ўтгач ишлатилмасин.

Ёруғликдан химоя қилиш мақсадида оригинал ўрамида сақлансин. 25оС дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.

Дозани ошириб юборилиш симптомлари Қўллаш жараёнида метотрексатнинг дозасини ошириб юборилиши одатда у перорал (ичга) қабул қилинганда пайдо бўлганлиги амалиётда қайд қилинган, лекин шунингдек вена ичига ва мушак ичига юборилганида ҳам бўлиши мумкин. Ичга қабул қилинганида дозани ошириб юборилиши ҳақидаги хабарларда, пациентлар ҳафталик дозани хар куни қабул қилганлар. У ичга қабул қилинганида аниқланган дозани ошириб юборилиши симптомлари қон яратиш тизими ва меъда-ичак йўлларини шикастланишидан далолат беради. Улар лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, суяк кўмигини сусайиши, мукозит, стоматит, оғиз бўшлиғининг шиллиқ қаватида яраларни ҳосил бўлиши, кўнгил айниши, қусиш, меъда-ичак йўлларининг шиллиқ қаватида яраларни ҳосил бўлиши ва меъда-ичакдан қон кетишидан иборат. Баъзи пациентларда дозани ошириб юборилиши симптомсиз кечиши мумкин. Дозани ошириб юборилиши натижасидаги ўлим ҳолатлари ҳақида хабар берилган. Бундай ҳолларда шунингдек сепсис, септик шок, буйрак етишмовчилиги ва апластик анемия ривожланиши аниқланган. Дозани ошириб юборилишини даволаш Метотрексатнинг специфик антидоти, унинг нохуш токсик самараларини нейтраллайдиган, калций фолинати ҳисобланади. Метотрексат билан кичик дозада (масалан, 6-12 мг) даволаниш фонида лейкоцитларнинг миқдори пасайганида, иложи борича қисқа муддатларда калций фолинатининг биринчи дозаси вена ичига ёки мушак ичига юборилиши мумкин, сўнгра юборишлар шу дозада 3-4 соатлик интерваллар билан такрорланади. Доза ҳаддан ташқари ошириб юборилганида пациентга гидратация ўтказиш ва буйрак найчаларида метотрексатни ва/ёки унинг метаболитларини преципитациясини олдини олиш мақсадида сийдикни ишқорийлаштириш талаб этилиши мумкин. На гемодиализ, на перитонеал диализ метотрексатнинг элиминациясини яхшиланишида самара намойиш қилмаган. Юқори жадалликдаги оқимли диализаторда ўткир интермитацияловчи  гемодиализ ўтказилганида, метотрексатни самарали чиқарилиши ҳақида хабар берилган. Ревматоид артрит, ювенил идиопатик артритнинг полиартритли шакллари, псориатик артрит ёки оддий псориази бўлган беморларга, фолат ёки фолин кислотасини юбориш метотрексатнинг токциклигини (меъда-ичак йўллари томонидан кузатиладиган симптомлар, оғиз бўшлиғи шиллиқ қаватининг яллиғланиши, алопеция ва жигар ферментлари фаоллигини ошиши) пасайтириши мумкин. Фолат кислотаси препаратларини ишлатишдан олдин В12 витаминининг концентрациясини баҳолаш тавсия этилади, чунки фолат кислотасини юбориш, айниқса 50 ёшдан ошган катталарда В12 витаминининг танқислигини ниқоблаши мумкин.

Стационар шароитларида қўллансин

10 мг/0,5 мл; 15 мг/0,75 мл; 20 мг/1 мл дан инекция учун эритма, эластономерли қалпоқча ва почтальони бўлган рангсиз шишадан (1 тур) тайёрланган шприцларда. 1 шприцдан инекцион игна ва қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутида. Ўрам ўлчами: 1 шприц ва 4 х 1 шприц. Бозорда барча ҳажмдаги шприцлар бўлмаслиги мумкин.

2 йил. Шприц очилганидан сўнг дарҳол ишлатилиши керак.