plyonka qobiq bilan qoplangan, oq rangli, oval, ikki tomonlama qavariq tabletkalar.

selektiv immunodepressantlar.

L04AA13

Leflunomid ichak devorida va jigarda birinchi o‘tish (halqani ochish) yo‘li bilan A771726 faol metabolitiga tezda o‘zgaradi. Uchta sog‘lom ko‘ngillilarda radioaktiv nishonlangan 14S-leflunomid bilan o‘tkazilgan tadqiqotda plazmada, siydikda yoki najasda o‘zgarmagan leflunomid aniqlanmagan. Boshqa tadqiqotlarda plazmada o‘zgarmas leflunomid darajalari kam hollarda aniqlangan, biroq plazmada ng/ml da aniqlangan. A771726 metaboliti plazmada aniqlangan yagona radioaktiv nishonlangan metabolit bo‘lgan. Ushbu metabolit Lefno® preparatining deyarli barcha in vivo faoliyatiga javob beradi. Absorbtsiyasi 14S-leflunomid tadqiqotida ekskretsiyasi bo‘yicha ma’lumotlar dozaning kamida taxminan 82% dan 95% gachasi absorbtsiyalanishini ko‘rsatdi. Plazmada A771726 metabolitining eng yuqori kontsentratsiyasiga erishish vaqti juda o‘zgaruvchan bo‘ladi; plazmada eng yuqori darajalariga bir marta yuborilganidan keyin 1 soatdan 24 soatgacha vaqt davomida erishilishi mumkin. Leflunomidni ovqat bilan birga qabul qilish mumkin, chunki yutilish darajasi qorin to‘q va och holatida o‘xshash bo‘ladi. A771726 metabolitining yarim parchalanish davri juda uzoq (taxminan 2 hafta) bo‘lganligi tufayli, A771726 ning statsionar darajalariga tezda erishishga yordam berish uchun klinik tadqiqotlarda 3 kun davomida 100 mg miqdorda zarbdor dozadan foydalanilgan. Zarbdor dozasiz, ehtimol tutilganidek, plazmada kontsentratsiyaning barqaror holatiga erishish uchun preparatni taxminan ikki oy qabul qilish talab qilinadi. Revmatoidli artriti bo‘lgan patsiyentlarda dozani bir nechta tadqiqotlarida A771726 ning farmakokinetika parametrlari 5 dan 25 mg gacha dozalar intervalida chiziqli bo‘lgan. Ushbu tadqiqotlarda klinik samara qon plazmasida A771726 kontsentratsiyasi va leflunomidning sutkalik dozasi bilan yaqin bog‘liqlikda bo‘lgan. Kuniga 20 mg dozada plazmada A771726 ning o‘rtacha kontsentratsiyasi barqaror holatda taxminan 35 mkg/ml ni tashkil etadi. Barqaror holatda plazmada darajalari bir martalik dozaga nisbatan taxminan 33 dan 35 karragacha to‘planadi. Taqsimlanishi Odam qoni plazmasida A771726 metaboliti oqsil (albumin) bilan keng bog‘langan. Bog‘lanmagan A771726 ning ulushi taxminan 0,62% ni tashkil etadi. A771726 bilan bog‘lanishi kontsentratsiyalarning davolash diapazonida chiziqli bo‘ladi. A771726 bilan bog‘lanishi revmatoidli artriti yoki surunkali buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlarda plazmada bir muncha kamroq va ko‘proq o‘zgaruvchan namoyon bo‘ladi. Oqsillarning A771726 bilan keng qamrovli bog‘lanishi boshqa yuqori bog‘lanadigan dori preparatlarini siljitilishiga olib kelishi mumkin. Varfarinni plazma oqsillari bilan bog‘lanishining o‘zaro ta’siriga doir in vitro tadqiqotlari klinik ahamiyatli kontsentratsiyalarda o‘zaro ta’sirni ko‘rsatmadi. Xuddi shunday tadqiqotlar ibuprofen va diklofenak A771726 ni siqib chiqarmasligini, ayni vaqtda A771726 ning bog‘lanmagan ulushi tolbutamid ishtirokida 2 dan 3 karragacha ortishini ko‘rsatdi. A771726 ibuprofen, diklofenak va tolbutamidni siljitadi, ammo ushbu dori vositalarining bog‘lanmagan ulushi faqt 10% dan 50% gacha ortadi. Ushbu ta’sirlar klinik ahamiyatga ega ekanligi haqida hech qanday belgilar yo‘q. Keng qamrovli bog‘lovchi oqsilga mos keladigan A771726 past taqsimlanish hajmiga (taxminan 11 litr) ega. Eritrotsitlarda ko‘proq yutilishi holati yo‘q. Biotransformatsiyasi Leflunomid bitta birlamchi (A771726) va ko‘plab ikkilamchi darajali metabolitlarga, jumladan TFMA (4-triftormetilanilin) ga qadar metabolizmga uchraydi. Leflunomidning A771726 ga metabolik transformatsiyasi va A771726 ning keyingi metabolizmi bitta ferment bilan nazorat qilinmaydi, va qayd etilganidek mikrosomal va tsitozol hujayra fraktsiyalarida yuz beradi. Tsimetidin (R450 tsitoxromining xos bo‘lmagan ingibitori) va rifampitsin (R450 tsitoxromining xos bo‘lmagan induktori) bilan o‘zaro ta’siriga doir tadqiqotlar in vivo CYP fermentlar leflunomid metabolizmida faqat sezilarli bo‘lmagan darajada ishtirok etishini ko‘rsatadi. Chiqarilishi A771726 ning chiqarilishi sekin yuz beradi va taxminan 31 ml/soat bo‘lgan yaqqol ifodalangan klirens bilan tavsiflanadi. Bemorlarda yarim chiqarilishi davri taxminan 2 haftani tashkil etadi. Leflunomidning radioaktiv nishonlangan dozasi yuborilganidan keyin radioaktivlik organizmdan bir xil darajada najaslarda, ehtimol biliar eliminatsiya yo‘li bilan, va siydikda chiqarilgan. A771726 bir marta yuborilganidan keyin siydik va najasda 36 kun davomida aniqlangan. Leflunomiddan hosil qilingan (asosan 0 dan 24 soatgacha olingan namunalarda) glyukuronidlar va oksanil kislotasining hosilasi A771726 siydikda asosiy metabolitlar bo‘lgan. A771726 najasda asosiy komponent bo‘lgan. Odamda o‘tkazilgan tadqiqotda kukundagi faollashtirilgan ko‘mirning peroral suspenziyasini yoki xolestiraminni yuborilishi A771726 ning eliminatsiya tezligini tezda va sezilarli ortishiga va plazmada kontsentratsiyasi pasayishiga olib kelishi ko‘rsatilgan. Bunday natijaga dializning me’da-ichak mexanizmi yordamida va/yoki enterogepatik retsirkulyatsiyani to‘xtatish yo‘li bilan erishiladi, deb hisoblanadi. Buyrak yetishmovchiligi Leflunomidni gemodializda bo‘lgan 3 ta patsiyentga va uzluksiz peritoneal dializda (UPD) bo‘lgan 3 ta patsiyentga bir martalik 100 mg peroral doza qo‘rinishida yuborilgan. UPD dagi patsiyentlarda A771726 ning farmakokinetikasi sog‘lom ko‘ngillilardagi kabi o‘xshash bo‘lgan. A771726 ning yanada tezroq chiqarilishi dori vositasini dializatga ajratib olish bilan bog‘liq bo‘lmagan gemodializdagi patsiyentlarda kuzatilgan. Jigar yetishmovchiligi Jigar faoliyati buzilishlari bo‘lgan patsiyentlarda davolashga doir ma’lumotlar yo‘q. A771726 faol metaboliti oqsillar bilan ekstensiv ravishda bog‘lanadi va jigarda metabolizmga uchrashi va safro chiqarilishi yordamida tozalanadi. Jigar faoliyatining buzilishi ushbu jarayonlarga ta’sir ko‘rsatishi mumkin. Bolalarda Leflunomid peroral qo‘llanilganidan keyin A771726 farmakokinetikasi yuvenil revmatoidli artritning (YURA) poliartikulyar turi bilan kasallangan, 3 dan 17 yoshgacha bo‘lgan 73 ta bolada o‘rganilgan. Ushbu guruhda farmakokinetika tahlillarining natijalari ushbu sinovlarda tana vazni ≤40 kg bo‘lgan pediatrik guruhidagi patsiyentlar katta yoshdagi patsiyentlarga nisbatan A771726 ning past darajada tizimli ekspozitsiyasiga (Css da o‘lchanadi) ega ekanligini ko‘rsatdi. Keksa yoshdagilarda Keksa yoshdagilarda (>65 yosh) farmakokinetika ma’lumotlari cheklangan bo‘lib, ammo o‘smirlardagi farmakokinetika bilan mos keladi.

Kattalarda revmatoid artritning faol fazasida va psoriatik artritning faol fazasida qo‘llaniladi.

Davolash revmatoid artrit va psoriatik artritni davolashda tajribaga ega bo‘lgan mutaxassislar tomonidan boshlanishi va o‘tkazilishi kerak. Zardobda alaninaminotransferaza (ALT) yoki glyutamin-piruvat-transaminaza (GPT) va qon hujayralarini to‘liq hisoblab chiqilishi, shu jumladan leykotsitlar va trombotsitlar farqi bir vaqtda va bir xil tez-tezlikda: leflunomid bilan davolash boshlanishi oldidan,davolashning dastlabki olti oyi davomida har 2 haftadaundan keyin har 8 haftada tekshirilishi kerak. Dozalari revmatoidli artritda: leflunomid bilan davolash odatda 3 kun davomida bir kunda bir marta 100 mg zarbdor dozasidan boshlanadi. Zarbdor dozani o‘tkazib yuborilishi nojo‘ya ta’sirlar rivojlanishi xavfini pasaytirishi mumkin. Leflunomidning tavsiya etiladigan qo‘llab-quvvatlovchi dozasi kasallikning og‘irligiga (faolligiga) bog‘liq holda kuniga bir marta 10 mg dan 20 mg gachani tashkil etadi. psoriatik artritda: leflunomid bilan davolash 3 kun davomida bir kunda bir marta 100 mg zarbdor dozasidan boshlanadi. Leflunomidning tavsiya etiladigan qo‘llab-quvvatlovchi dozasi kuniga bir marta 20 mg ni tashkil etadi. Davolash ta’siri, qoida tariqasida, 4-6 hafta o‘tgach boshlanadi va keyinchalik 4 dan 6 oygacha vaqt davomida qo‘shimcha ravishda yaxshilanib borishi mumkin. Buyrak yetishmovchiligi yengil darajada bo‘lgan bemorlarda dozaga tuzatish kiritilishi talab qilinmaydi. 65 yoshdan katta bo‘lgan patsiyentlarda dozaga tuzatish kiritilishi talab qilinmaydi. Bolalarda Lefno® 18 yoshdan kichik bo‘lgan patsiyentlarda qo‘llash uchun tavsiya etilmaydi, chunki yuvenil revmatoidli artritda (YURA) samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan. Qo‘llash usuli Peroral qo‘llash uchun Lefno® tabletkalari. Tabletkalarni yetarlicha suv miqdorida butunligicha yutish lozim. Leflunomidning absorbtsiya darajasi ovqatlanishga bog‘liq bo‘lmaydi.

Xavfsizlik profilining qisqacha ta’rifi Arterial bosimning bir oz oshishi, leykopeniya, paresteziya, bosh og‘rig‘i, bosh aylanishi, diareya, ko‘ngil aynishi, qusish, og‘iz shilliq qavatlarida buzilishlar (masalan, aftoz stomatit, og‘iz bo‘shlig‘ida yaralar), qorinda og‘riqlar, sochning jadal to‘kilishi, ekzema, toshma (jumladan dog‘li-papulyozli toshma), qichishish, terining qurishi, tendovaginit, KFK, anoreksiya, vazn yo‘qotilishi (odatda bir oz), asteniya, yengil allergik reaktsiyalar va jigar parametrlarining (transaminazalar (ayniqsa ALT), kamroq gamma- GT, ishqoriy fosfataza, bilirubinni) oshishi Leflunomid qo‘llanilishi bilan bog‘liq eng ko‘p uchraydigan nojo‘ya ta’sirlardir. Kutiladigan tez-tezliklar tasnifi: Juda tez-tez (≥1/10); tez-tez (≥1/100 dan <1/10 gacha); tez-tez emas (≥1/1000 dan <1/100 gacha); kam hollarda (≥1/10000 dan <1/1000 gacha); juda kam hollarda (<1/10000), noma’lum (mavjud ma’lumotlar bo‘yicha baholanishi mumkin emas). Har bir tez-tezlik guruhi ichida nomaqbul ta’sirlar jiddiyligi kamayib borishi tartibida taqdim etilgan. Infektsiyalar va invaziyalar Kam hollarda: o‘lim bilan yakun topishi mumkin bo‘lgan og‘ir infektsiyalar, jumladan sepsis. Immunosupressiv potentsialga ega boshqa agentlar kabi leflunomid infektsiyalar, shu jumladan shartli-patogen infektsiyalar ta’siriga moyillikni oshirishi mumkin. Shunday qilib, infektsiyalarning (xususan, rinit, bronxit va pnevmoniya) umumiy tez-tezligi oshishi mumkin. Xavfsiz, xavfli va aniqlanmagan o‘smalar (jumladan kistalar va poliplar): Malignizatsiya xavfi, ayniqsa limfoproliferativ buzilishlar xavfi ayrim immunosupressiv agentlardan foydalanganda ortadi. Qon va limfa tizimi: Tez-tez: leykopeniya (leykotsitlar <2 g/l) Tez-tez emas: anemiya, yengil trombotsitopeniya (trombotsitlar <100 g/l) Kam hollarda: pantsitopeniya (antiproliferativ mexanizm bilan bog‘liq), leykopeniya (leykotsitlar <2 g/l), eozinofiliya Juda kam hollarda: agranulotsitoz Potentsial miyelotoksik moddalardan yaqin orada, birgalikda yoki ketma-ket foydalanish gematologik ta’sirlarning yuqoriroq xavfi bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin. Immun tizimi: Tez-tez: legkiye allergicheskiye reaktsii. Juda kam hollarda: og‘ir anafilaktik/anafilaktoid reaktsiyalar, vaskulit, jumladan teri nekrotik vaskuliti. Metabolizmi va ovqatlanishning buzilishi: Tez-tez: KFK ni oshishi Tez-tez emas: gipokaliyemiya, giperlipidemiya, gipofosfatemiya Kam hollarda: LDG ni oshishi Noma’lum: gipourikemiya Ruhiy buzilishlar: Tez-tez emas: tashvish Nerv tizimi: Umumiy: paresteziya, bosh og‘rig‘i, bosh aylanishi, periferik neyropatiya Yurak kasalliklari: Tez-tez: arterial bosimining bir oz oshishi

Teriflunomidning faol moddasiga, asosiy faol metabolitiga yoki har qanday yordamchi moddasiga yuqori sezuvchanlikda (ayniqsa oldin bo‘lib o‘tgan Stivens-Jonson sindromi, toksik epidermal nekroliz, ko‘p shaklli eritemada); Jigar faoliyati buzilishlari bo‘lgan patsiyentlarda; Og‘ir immun tanqisligi holatlari, masalan OITS bo‘lgan patsiyentlarda; Revmatoid yoki psoriatik artritdan farqlanuvchi sabablar tufayli ilik faoliyati sezilarli ravishda buzilgan yoki sezilarli darajada anemiyali, leykopeniyali, neytropeniyali yoki trombotsitopeniyali patsiyentlarda; Jiddiy infektsiyali patsiyentlarda; Klinik tajriba yetarlicha bo‘lmaganligi munosabati bilan o‘rtacha va og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlarda; Og‘ir gipoproteinemiyali patsiyentlarda, masalan nefrotik sindromda; Homilador ayollarda yoki bola tug‘ish yoshida bo‘lgan, leflunomid bilan davolash vaqtida ishonchli kontratseptsiya vositalaridan foydalanmaydigan ayollarda va keyinchalik faol metabolitning plazmadagi darajasi 0,02 mg/l dan yuqori bo‘lganida. Leflunomid bilan davolash boshlanishidan oldin homiladorlik istisno qilinishi kerak; Emizikli ayollarda qo‘llash mumkin emas.

O‘zaro ta’sirlarga doir tadqiqotlar faqat katta yoshli patsiyentlarda o‘tkazilgan. Gepatotoksik yoki gematotoksik dori vositalarini yaqin orada yoki birgalikda qo‘llanilgan taqdirda yoki “yuvish” davrisiz bunday dori vositalari hamrohligida leflunomid bilan davolanganda nojo‘ya ta’sirlarning ortishi yuzaga kelishi mumkin. Shunday qilib, jigar fermentlarining sinchkov monitoringi va gematologik parametrlarni o‘tishdan keyin boshlang‘ich fazada kuzatib borish tavsiya etiladi. Metotreksat Leflunomidni (sutkada 10 dan 20 mg gacha) metotreksat (haftada 10 dan 25 mg gacha) bilan birgalikda qo‘llanilgan holda o‘tkazilgan kichikroq (n = 30) tadqiqotda 30 ta patsiyentdan 5 tasida jigar fermentlari faolligini 2 karradan 3 karragacha oshishi kuzatilgan. Oshishlar bilan bog‘liq barcha muammolarning 2 tasi har ikkala dori vositalarining qo‘llanilishini davom ettirish va 3 tasi leflunomidning keyingi qo‘llanilishini to‘xtatish bilan hal etilgan. 3 martadan ortiq oshishi yana 5 ta patsiyentda qayd etilgan. Ularning barchasi, ya’ni 2 tasi har ikkala dori vositalarining qo‘llanilishini davom ettirish va 3 tasi leflunomidning keyingi qo‘llanilishini to‘xtatish bilan hal etilgan. Revmatoidli artriti bo‘lgan bemorlarda leflunomid (sutkda 10–20 mg) va metotreksat (haftada 10–25 mg) o‘rtasida hech qanday farmakokinetik o‘zaro ta’sir aniqlanmagan. Emlash Leflunomid bilan davolash sharoitlarida emlashning ta’sirchanligi va xavfsizligiga doir hech qanday klinik ma’lumotlar yo‘q. Shunga qaramay, tirik vaktsinalar bilan emlash tavsiya etilmaydi. Tirik vaktsina bilan emlashni rejalashtirishda u bekor qilinganidan keyin leflunomidning uzoq davom etadigan yarim chiqarilishi davrini hisobga olish lozim. Varfarin va kumarinning boshqa antikoagulyantlari Leflunomid va varfarin birgalikda qo‘llanilganida protrombin vaqti oshishi hollari haqida xabar berilgan. A771726 ni klinik farmakologik tadqiqotida varfarin bilan o‘zaro ta’sirning farmakodinamikasi kuzatilgan. Shu sababli varfarin va kumarinning boshqa antikoagulyanti birgalikda qo‘llanilganida keyingi monitoringni o‘tkazgan holda xalqaro normallashtirish koeffitsiyentiga (XNK) qat’iy amal qilish tavsiya etiladi. NYAQV/Kortikosteroidlar Agar NYAQV va/yoki kortikosteroidlarni qabul qilayotgan bo‘lsa, leflunomid bilan davolash boshlanganidan keyin ularni qabul qilishni davom ettirish mumkin. Boshqa dori vositalarining leflunomidga ta’siri Xolestiramin yoki faollashtirilgan ko‘mir Leflunomidni qabul qilayotgan bemorlarga xolestiramin yoki faollashtirilgan ko‘mir bermaslikni tavsiya etiladi, chunki bu qon plazmasida A771726 (leflunomidning faol metaboliti) kontsentratsiyasi tezda va sezilarli ravishda pasayishiga olib keladi. Bu A771726 ning jigarda va ingichka ichakda retsirkulyatsiyasi buzilishidan va/yoki uning me’da-ichak dializi buzilishidan kelib chiqadi. CYP450 ingibitorlari va induktorlar Odam jigarining mikrosomalarida o‘tkazilgan in vitro tadqiqotlari R450 tsitoxromining (CYP) 1A2, 2S19 va 3A4 lari leflunomid metabolizmiga aloqadorligini ko‘rsatdi. Leflunomidni stsimetidin (R450 tsitoxromining (CYP) nospetsifik ingibitori) bilan o‘zaro ta’siriga doir in vivo tadqiqoti A771726 ga sezilarli ta’sir mavjud emasligini ko‘rsatdi. Rifampitsinning (R450 tsitoxromi nospetsifik induktorining) ko‘p martalik dozalarini qabul qilgan subyektlarga leflunomidning bir martalik dozasini birgalikda yuborilganidan keyin A771726 ning eng yuqori darajalari taxminan 40% ga o‘sgan, ayni vaqtda kontsentratsiya-vaqt egri chizig‘i ostidagi maydon sezilarli o‘zgarmagan. Mazkur ta’sir mexanizmi aniq emas. Leflunomidni boshqa dori vositalariga ta’siri Oral kontratseptivlar Leflunomidni ayol jinsidagi sog‘lom ko‘ngillilarga tarkibida 30 mkg etinilestradiolni saqlaydigan, homilador bo‘lishga qarshi uch fazali peroral vositalar bilan birgalikda berilgan holda o‘tkazilgan tadqiqotda tabletkalar kontratseptsiya ta’sirining hech qanday pasayishi aniqlanmagan, A771726 farmakokinetikasi esa nazarda tutilgan diapazonga to‘liq mos kelgan. Oral kontratseptsiya vositalari bilan farmakokinetik o‘zaro ta’siri A771726 da kuzatilgan. Keyingi o‘zaro ta’sirlarning farmakokinetika va farmakodinamika tadqiqotlari A771726 (leflunomidning asosiy faol metaboliti) bilan o‘tkazilgan. Leflunomid uchun tavsiya etilgan dozalarda dorilarning bunday o‘zaro ta’sirini istisno etib bo‘lmaydi, shu sababli leflunomid bilan davolanayotgan patsiyentlar uchun tadqiqotning quyidagi natijalari va tavsiyalar ko‘rib chiqilishi kerak. Repaglinidga (CYP2C8 substrati) ta’siri A771726 ning takroriy dozalaridan keyin repaglinidning o‘rtacha Cmax va AUC qiymati (muvofiq ravishda 1,7 va 2,4 marta) oshishi kuzatilgan. A771726 metaboliti CYP2C8 ning in vivo ingibitori deb faraz qilinadi. Shunday qilib, CYP2C8 yordamida metabolizmga uchraydigan repaglinid, paklitaksel, pioglitazon yoki roziglitazon kabi dori vositalari birgalikda qo‘llanilganida patsiyentlarda monitoring olib borish tavsiya etiladi, chunki ular yuqoriroq ekspozitsiyaga ega bo‘lishi mumkin. Kofeinning (CYP1A2 substrati) ta’siri A771726 ning takroriy dozalari kofeinning (CYP1A2 substrati) o‘rtacha Cmax va AUC qiymatini muvofiq ravishda 18% va 55% ga qisqartiradi. A771726 metaboliti CYP1A2 ning in vivo kuchsiz ingibitori deb faraz qilinadi. Shunday qilib, CYP1A2 yordamida metabolizmga uchraydigan duloksetin, alosetron, teofillin va tizanidin kabi dori vositalaridan davolash vaqtida ehtiyotkorlik bilan foydalanish lozim, chunki bu ushbu preparatlarning samaradorligi pasayishiga olib kelishi mumkin. Organik anion-tashuvchilar 3 (OAT3) substratiga ta’siri A771726 ning takroriy dozalaridan keyin tsefaklorning o‘rtacha Cmax va AUC qiymati (muvofiq ravishda 1,43 va 1,54 marta) oshishi kuzatilgan. A771726 metaboliti OAT3 ning in vivo ingibitori deb faraz qilinadi. Shunday qilib, tsefaklor, benzilpenitsillin, tsiprofloksatsin, indometatsin, ketoprofen, furosemid, tsimetidin, metotreksat, zidovudin kabi OAT3 substratlari bilan birgalikda qo‘llanilganida ehtiyotkorlikka rioya qilish tavsiya etiladi.

Gepatotoksik yoki gematotoksik BMARP larni (masalan, metotreksatni) bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Leflunomidning faol metaboliti bo‘lgan A771726 odatda 1-4 haftani tashkil etuvchi uzoq muddatli yarim chiqarilishi davri bilan tavsiflanadi. Leflunomidning faol metaboliti bo‘lgan A771726 ning uzoq muddatli yarim chiqarilishi davri oqibatida hatto leflunomid bilan davolash to‘xtatilganida ham jiddiy nomaqbul ta’sirlar (masalan, gepatotoksiklik, gematoksiklik yoki allergik reaktsiyalar – quyiga qarang) yuzaga kelishi yoki saqlanishi mumkin. Ushbu holatda “yuvish” muolajasini o‘tkazish lozim. Muolajani klinik ko‘rsatmalarga ko‘ra takrorlash mumkin. Maqbul yoki nomaqbul homiladorlik yuz berganida “yuvish” muolajalarini va boshqa tavsiya qilingan harakatlarni o‘tkazish tavsiya etiladi. Jigar reaktsiyalari Leflunomid bilan davolashda jigar og‘ir shikastlanishini rivojlanishi, ayrim hollarda o‘lim bilan yakun topadigan kam uchrovchi holatlari haqida xabar berilgan. Ushbu holatlarning ko‘pchiligi davolashning dastlabki olti oyi davomida kuzatilgan. Garchand ushbu nomaqbul holatlarning leflunomid bilan o‘zaro sabab bog‘liqligi aniqlanmagan va ko‘p hollarda bir nechta qo‘shimcha shubhali omillar mavjud bo‘lsa-da, davolashni nazorat qilish bo‘yicha tavsiyalarni aniq bajarilishi majburiy bo‘lib hisoblanadi. ALT darajasi leflunomid bilan davolash boshlanishidan oldin tekshirilishi, so‘ngra esa davolashning dastlabki 6 oyi davomida har 2 haftada, keyinchalik har 6-8 haftada bir marta tekshirilishi kerak. ALT darajasi oshishining ifodalanganligi va barqarorligiga bog‘liq ravishda preparat dozalariga tuzatish kiritish yoki qabul qilishni to‘xtatish bo‘yicha quyidagi tavsiyalar mavjud. ALT normasining yuqori chegarasi 2-3 marta oshishi tasdiqlanganida dozaning sutkada 20 mg dan 10 mg gacha pasayishi ushbu ko‘rsatkich sinchkov nazorat qilinishi sharti bilan leflunomidni qabul qilishni davom ettirishga imkon berishi mumkin. Agar ALT normasining yuqori chegarasi 2-3 marta oshishi saqlansa yoki agar ALT darajasini normaning yuqori chegarasidan 3 martadan ortiq ko‘tarilishi tasdiqlansa, leflunomidni qabul qilinishi to‘xtatilishi kerak va “yuvish” muolajasini boshlash lozim. Qo‘shimcha gepatotoksik ta’sirlar ehtimoli tufayli, leflunomid bilan davolanishda alkogol iste’mol qilinishidan tiyilish tavsiya etiladi. Leflunomidning faol metaboliti A771726 oqsillar bilan bog‘langanligi va jigarda metabolizmga uchrashi va safro sekretsiyasi vositasida chiqarilishi sababli, gipoproteinemiyasi bo‘lgan bemorlarda qon plazmasida A771726 miqdori darajasi oshishi mumkinligi faraz qilinadi. Leflunomidni og‘ir gipoproteinemiyasi yoki jigar faoliyati buzilishlari bo‘lgan bemorlarda qo‘llash mumkin emas. Gematologik reaktsiyalar ALT bilan bir qatorda qonning to‘liq klinik tahlili, jumladan leykotsitar formulani va trombotsitlar sonini aniqlash leflunomid bilan davolash boshlanishiga qadar, shuningdek davolashning dastlabki 6 oyi davomida har 2 haftada va so‘ngra har 6-8 haftada o‘tkazilishi kerak. Ilgari anemiyasi, leykopeniyasi va/yoki trombotsitopeniyasi bo‘lgan bemorlarda, shuningdek suyak iligi faoliyati buzilishi yoki bunday buzilishlar rivojlanishi xavfi bo‘lgan bemorlarda gematologik buzilishlar yuzaga kelishi xavfi ortib boradi. Bunday holatlar yuzaga kelganida qon plazmasida A771726 darajasini pasaytirish uchun “yuvish” muolajasidan foydalanish lozim. Jiddiy gematologik reaktsiyalar, jumladan pantsitopeniya rivojlanganida Arava preparatini va suyak-ilik qon hosil qilinishini so‘ndiruvchi boshqa har qanday birgalikda qo‘llanuvchi preparatni qabul qilish to‘xtatilishi hamda “yuvish” muolajasini boshlash zarur. Boshqa davolash turlari bilan birgalikda qo‘llanilishi Hozirgi vaqtda leflunomidni revmatologiyada qo‘llaniladigan bezgakka qarshi preparatlar (masalan, xloroxin va gidroksixloroxin) bilan, mushak ichiga yoki peroral yuboriladigan oltin preparatlari bilan, D-penitsillamin, azatioprin va boshqa immunodepressiv vositalar (metotreksat bundan mustasno) bilan birgalikda qo‘llanilishiga doir ma’lumotlar hanuzgacha yo‘q. Kompleks davolash buyurilishi bilan bog‘liq xavf, ayniqsa uzoq muddat davolanganda, noma’lum. Bunday turdagi davolash qo‘shimcha yoki hatto sinergik toksiklik (masalan gepato- yoki gematotoksiklik) rivojlanishiga olib kelishi mumkinligi tufayli, mazkur preparatning boshqa bazaviy preparatlar (masalan, metotreksat) bilan kombinatsiyalari maqbul emas. Teriflunomidni leflunomid bilan birgalikda yuborilishi tavsiya etilmaydi, chunki leflunomid terilflunomidning dastlabki kelib chiqish birikmasi bo‘lib hisoblanadi. Davolashning boshqa turlariga o‘tish Leflunomid organizmda uzoq saqlanishi tufayli, boshqa bazaviy preparatni (masalan, metotreksatni) tegishli “yuvish” muolajasi o‘tkazilmagan holda qabul qilishga o‘tish o‘tilgandan keyin hatto uzoq muddat o‘tgach qo‘shimcha xavf (masalan, kinetik o‘zaro ta’sir, organotoksiklik) yuzaga kelishi imkoniyatini oshirishi mumkin. Ana shunday tarzda gepatotokskik yoki gematotoksik preparatlar (masalan metotreksat) bilan yaqin orada o‘tkazilgan davolash nojo‘ya holatlar soni ortishiga olib kelishi mumkin, shu sababli leflunomid bilan davolashni boshlagan holda mazkur preparat qabul qilinishi bilan bog‘liq barcha ijobiy va salbiy jihatlarni sinchkov ravishda ko‘rib chiqish zarur. Teri reaktsiyalari Yarali stomatit rivojlanganida leflunomid qabul qilinishini to‘xtatish lozim. Leflunomidni qabul qilgan patsiyentlarda Stivens-Jonson sindromi yoki toksik epidermal nekroliz yuzaga kelishining juda kam uchraydigan hollari haqida xabar berilgan. Teri reaktsiyalari va/yoki shilliq qavatlar tomonidan reaktsiyalar yuzaga kelganida leflunomid va boshqa har qanday u bilan bog‘liq bo‘lgan preparat qilinishini bekor qilish va darhol “yuvish” muolajasini boshlash zarur. Preparatni organizmdan to‘liq chiqarilishiga erishish zarur. Bunday hollarda preparatni takroriy buyurish mumkin emas. Pustullyozli psoriaz yuzaga kelishi va leflunomiddan foydalangandan keyin psoriazni zo‘rayishi haqidagi xabarlar kelib tushgan. Davolashni bekor qilish patsiyent kasalligining kechishini va anamnezni hisobga olgan holda ko‘rib chiqish zarur. Infektsiyalar Ma’lumki, leflunomidga o‘xshash va immunosupressiv xossalarga ega preparatlar bemorlarni turli infektsiyalarga, jumladan opportunistik infektsiyalarga (faqat immunitet pasayishi sharoitlarida kasalliklarni chaqirishga qodir bo‘lgan zamburug‘lar va mikroorganizmlar keltirib chiqaradigan infektsiyalarga) nisbatan yanada sezuvchanroq qilib qo‘yadi. Yuzaga kelgan infektsiya kasalliklari qoidaga ko‘ra og‘ir kechadi va erta va jadal davolashni talab qiladi. Og‘ir infektsiya kasalligi yuzaga kelganida leflunomid bilan davolashni to‘xtatib qo‘yish va “yuvish” muolajasini boshlash talab qilinishi mumkin. Tuberkulyoz qayta faollashishi xavfi tufayli, tuberkulinga nisbatan musbat reaktsiyali bemorlarni sinchkov kuzatish lozim. Leflunomidni boshqa immunodepressantlar bilan birgalikda qabul qilayotgan patsiyentlarda taraqqiy etib boruvchi multifokal leykoentsefalopatiyaning (TEML) kam uchraydigan hollari qayd etilgan.

Homiladorlik davrida: Leflunomidning faol metaboliti bo‘lgan A771726 ehtimol qilinishicha homiladorlik davrida qo‘llanilganida jiddiy tug‘ma nuqsonlarni keltirib chiqaradi. Lefno® preparati homiladorlikda qo‘llanilishi mumkin emas. Bola tug‘ish yoshidagi ayollar davolash vaqtida va davolashdan keyin 2 yilgacha yoki davolashdan keyin 11 kungacha samarali kontratseptsiya vositalaridan foydalanishi kerak. Agar hayz boshlanishining biror-bir ushlanib qolishi yoki homiladorlikka shubha qilish uchun biror-bir boshqa sabab bo‘lsa, patsiyent homiladorlikka testdan o‘tish uchun darhol shifokorni xabardor qilishi zarurligi, va agar natija ijobiy bo‘lsa, shifokor va patsiyent homiladorlik uchun mavjud xavfni muhokama qilishi kerakligini nazarda tutishi kerak. Qonda faol metabolit darajasini tezda pasaytirish, quyida bayon qilingan preparatni yo‘q qilish muolajasini amalga oshirish yo‘li bilan hayzni birinchi bor ushlanib qolinishidayoq leflunomidni homilaga ta’siri xavfini kamaytirish mumkinligi ehtimoli mavjud. Kichik prospektiv tadqiqotda, leflunomidni qabul qilgandan keyin, extiyotsizlik natijasida homilador bo‘lgan ayollarda (n=64), homilador bo‘lgandan uch haftadan ortiq bo‘lmagan vaqt va dori vositasini eliminatsiyasini muolajasini o‘tkazganda, xech qanday sezilarli farqlar (r=0,13) kuzatilmadi, umumiy (5,4%) va xar qanday taqqoslash guruhiga nisbatan (4,2% guruhda, kasallik bilan bog‘langan [N=108] va 4,2% sog‘lom homilador ayollarda [N=78]. Leflunomid bilan davolanayotgan va qasd qilmagan holda homilador bo‘lib qolgan ayollar uchun homila A771726 ning toksik kontsentratsiyalari (nazorat kontsentratsiyasi – 0,02 mg/l dan past) ta’siriga uchramasligiga ishonch hosil qilish maqsadida quyida ko‘rsatilgan muolajalardan biriga amal qilish tavsiya etiladi. Kutish davri Qon plazmasida A771726 ning kontsentratsiyasi uzoq vaqt davomida 0,02 mg/l dan yuqori bo‘lishi mumkinligini kutish mumkin. Kontsentratsiya leflunomid bilan davolash to‘xtatilganidan keyin 2 yil o‘tgach 0,02 mg/l dan kam bo‘lishi mumkin, deb hisoblanadi. Qon plazmasida A771726 ning kontsentratsiyasi birinchi marta 2 yillik kutish davri tugaganidan keyin o‘lchanadi. Shundan keyin qon plazmasida A771726 ning kontsentratsiyasini eng kamida 14 kun o‘tgach o‘lchash zarur. Agar har ikkala o‘lchashlarning kattaligi 0,02 mg/l dan past bo‘lsa, hech qanday teratogen xavf kutilmaydi. “Yuvish” muolajasi Leflunomid bilan davolash to‘xtatilganidan keyin: xolestiramin 8 g dozada 11 kun ichida bir kunda 3 marta yuboriladi;muqobil sifatida – kukun qilib tuyilgan 50 g faollashtirilgan ko‘mir 11 kun ichida bir kunda 4 marta yuboriladi. Tanlangan “yuvish” muolajasiga bog‘liq bo‘lmagan holda eng kamida 14 kunlik interval oralig‘ida ikkita alohida testlar bilan tekshirish o‘tkazish va plazmada preparatning kontsentratsiyasi birinchi bor 0,02 mg/l dan past darajada qayd etilgan paytdan e’tiboran homilador bo‘lish paytiga qadar bir yarim oy kutish zarur. Bola tug‘ish yoshi davridagi ayollarni ular leflunomid bilan davolash to‘xtatilganidan keyin homilador bo‘lishga urinishlaridan oldin 2 yil o‘tishi kerakligi haqida xabardor qilish zarur. Agar ishonchli kontratseptsiyada 2 yillik kutish davri asossizdek tuyulsa, profilaktika maqsadlarida “yuvish” muolajasi o‘tkazilishini maslahat berish mumkin. Xolestiramin ham, faollashtirilgan ko‘mir ham estrogenlar va progestogenlar absorbtsiyasiga ta’sir ko‘rsatishi mumkin, shu sababli homilador bo‘lishga qarshi ishonchli peroral vositalar xolestiramin yoki faollashtirilgan ko‘mir yordamida “yuvish” davrida yuz foizlik kafolat bermaydi. Kontratseptsiyaning muqobil usullaridan foydalanish tavsiya etiladi. Ona suti bilan emizish Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar leflunomid yoki uning metabolitlari ona sutiga o‘tishini ko‘rsatadi. Shu sababli ko‘krak bilan emizuvchi ayollar leflunomidni qabul qilmasligi kerak. Fertillikka ta’siri Hayvonlarda tug‘ilishlarga doir tadqiqotlarning natijalari erkaklar va ayollar fertilligiga hech qanday ta’sir ko‘rsatmagan, ammo takroriy dozalar toksikligi o‘rganilganida erkaklar jinsiy a’zolarida nomaqbul ta’sirlar kuzatilgan.

Bosh aylanishi kabi nojo‘ya ta’sirlar yuzaga kelganida patsiyentning diqqatni to‘plash va reaktsiyalarni namoyon qilish qobiliyati xos tarzda buzilishi mumkin. Preparat bolalar ololmaydigan joyda saqlansin va yaroqlilik muddati o‘tganidan keyin ishlatilmasin.

Simptomlari Leflunomidni tavsiya etiladigan sutkalik dozasidan 5 marta ortiq dozada qabul qilgan patsiyentlarda surunkali dozani oshirib yuborilishi haqida xabarlar, shuningdek kattalar va bolalarda dozaning o‘tkir oshirib yuborilishi haqida xabarlar berilgan. Dozani oshirib yuborilishining ko‘p hollarida nomaqbul holatlar rivojlanishi haqida xabar berilmagan. Yuzaga kelgan nomaqbul holatlar leflunomidning xavfsizlik profili bilan qiyosiy o‘xshash bo‘lgan. Diareya, qorinda og‘riq, leykopeniya, anemiya va jigar faoliyati holatiga doir test ko‘rsatkichlarining oshishi eng ko‘r kuzatilgan. Davolash Doza oshirib yuborilganida yoki toksiklikda organizm tozalanishini jadallashtirish uchun xolestiramin yoki faollashtirilgan ko‘mirni qabul qilish tavsiya etiladi. Uchta sog‘lom ko‘ngillilar tomonidan 24 soat davomida bir kunda 3 marta 8 g dan qabul qilingan xolestiramin qon plazmasida A771726 metaboliti miqdori darajasini 24 soatdan keyin taxminan 40% ga va 48 soatdan keyin 49-65% ga pasaytirgan. Faollashtirilgan ko‘mirni (suspenziyaga aylantirilgan kukunni) peroral yoki me’da zondi orqali (sutka davomida har 6 soatda 50 g) yuborilishi plazmada faol A771726 metaboliti kontsentratsiyasini 24 soatdan keyin 37% ga va 48 soatdan keyin 48% ga kamaytirishi ko‘rsatilgan. “Yuvish” muolajasining ma’lumotlarini klinik ko‘rsatkichlar bo‘yicha takrorlash mumkin. Gemodializ va XAPD bilan o‘tkazilgan tadqiqotlar leflunomidning bosh metaboliti bo‘lgan A771726 dializ yo‘li bilan chiqarilishiga qodir emasligini ko‘rsatadi.

Blisterda 10 ta tabletka, karton o‘ramida tibbiyotda qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnoma bilan birga 3 ta blister joylangan.

2 yil.