плёнка қобиқ билан қопланган, оқ рангли, овал, икки томонлама қавариқ таблеткалар.

селектив иммунодепрессантлар.

L04AA13

Лефлуномид ичак деворида ва жигарда биринчи ўтиш (ҳалқани очиш) йўли билан А771726 фаол метаболитига тезда ўзгаради. Учта соғлом кўнгиллиларда радиоактив нишонланган 14С-лефлуномид билан ўтказилган тадқиқотда плазмада, сийдикда ёки нажасда ўзгармаган лефлуномид аниқланмаган. Бошқа тадқиқотларда плазмада ўзгармас лефлуномид даражалари кам ҳолларда аниқланган, бироқ плазмада нг/мл да аниқланган. А771726 метаболити плазмада аниқланган ягона радиоактив нишонланган метаболит бўлган. Ушбу метаболит Лефно® препаратининг деярли барча ин виво фаолиятига жавоб беради. Абсорбцияси 14С-лефлуномид тадқиқотида экскрецияси бўйича маълумотлар дозанинг камида тахминан 82% дан 95% гачаси абсорбцияланишини кўрсатди. Плазмада А771726 метаболитининг энг юқори концентрациясига эришиш вақти жуда ўзгарувчан бўлади; плазмада энг юқори даражаларига бир марта юборилганидан кейин 1 соатдан 24 соатгача вақт давомида эришилиши мумкин. Лефлуномидни овқат билан бирга қабул қилиш мумкин, чунки ютилиш даражаси қорин тўқ ва оч ҳолатида ўхшаш бўлади. А771726 метаболитининг ярим парчаланиш даври жуда узоқ (тахминан 2 ҳафта) бўлганлиги туфайли, А771726 нинг стационар даражаларига тезда эришишга ёрдам бериш учун клиник тадқиқотларда 3 кун давомида 100 мг миқдорда зарбдор дозадан фойдаланилган. Зарбдор дозасиз, эҳтимол тутилганидек, плазмада концентрациянинг барқарор ҳолатига эришиш учун препаратни тахминан икки ой қабул қилиш талаб қилинади. Ревматоидли артрити бўлган пациентларда дозани бир нечта тадқиқотларида А771726 нинг фармакокинетика параметрлари 5 дан 25 мг гача дозалар интервалида чизиқли бўлган. Ушбу тадқиқотларда клиник самара қон плазмасида А771726 концентрацияси ва лефлуномиднинг суткалик дозаси билан яқин боғлиқликда бўлган. Кунига 20 мг дозада плазмада А771726 нинг ўртача концентрацияси барқарор ҳолатда тахминан 35 мкг/мл ни ташкил этади. Барқарор ҳолатда плазмада даражалари бир марталик дозага нисбатан тахминан 33 дан 35 каррагача тўпланади. Тақсимланиши Одам қони плазмасида А771726 метаболити оқсил (албумин) билан кенг боғланган. Боғланмаган А771726 нинг улуши тахминан 0,62% ни ташкил этади. А771726 билан боғланиши концентрацияларнинг даволаш диапазонида чизиқли бўлади. А771726 билан боғланиши ревматоидли артрити ёки сурункали буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда плазмада бир мунча камроқ ва кўпроқ ўзгарувчан намоён бўлади. Оқсилларнинг А771726 билан кенг қамровли боғланиши бошқа юқори боғланадиган дори препаратларини силжитилишига олиб келиши мумкин. Варфаринни плазма оқсиллари билан боғланишининг ўзаро таъсирига доир ин витро тадқиқотлари клиник аҳамиятли концентрацияларда ўзаро таъсирни кўрсатмади. Худди шундай тадқиқотлар ибупрофен ва диклофенак А771726 ни сиқиб чиқармаслигини, айни вақтда А771726 нинг боғланмаган улуши толбутамид иштирокида 2 дан 3 каррагача ортишини кўрсатди. А771726 ибупрофен, диклофенак ва толбутамидни силжитади, аммо ушбу дори воситаларининг боғланмаган улуши фақт 10% дан 50% гача ортади. Ушбу таъсирлар клиник аҳамиятга эга эканлиги ҳақида ҳеч қандай белгилар йўқ. Кенг қамровли боғловчи оқсилга мос келадиган А771726 паст тақсимланиш ҳажмига (тахминан 11 литр) эга. Эритроцитларда кўпроқ ютилиши ҳолати йўқ. Биотрансформацияси Лефлуномид битта бирламчи (А771726) ва кўплаб иккиламчи даражали метаболитларга, жумладан ТФМА (4-трифторметиланилин) га қадар метаболизмга учрайди. Лефлуномиднинг А771726 га метаболик трансформацияси ва А771726 нинг кейинги метаболизми битта фермент билан назорат қилинмайди, ва қайд этилганидек микросомал ва цитозол ҳужайра фракцияларида юз беради. Циметидин (Р450 цитохромининг хос бўлмаган ингибитори) ва рифампицин (Р450 цитохромининг хос бўлмаган индуктори) билан ўзаро таъсирига доир тадқиқотлар ин виво CЙП ферментлар лефлуномид метаболизмида фақат сезиларли бўлмаган даражада иштирок этишини кўрсатади. Чиқарилиши А771726 нинг чиқарилиши секин юз беради ва тахминан 31 мл/соат бўлган яққол ифодаланган клиренс билан тавсифланади. Беморларда ярим чиқарилиши даври тахминан 2 ҳафтани ташкил этади. Лефлуномиднинг радиоактив нишонланган дозаси юборилганидан кейин радиоактивлик организмдан бир хил даражада нажасларда, эҳтимол билиар элиминация йўли билан, ва сийдикда чиқарилган. А771726 бир марта юборилганидан кейин сийдик ва нажасда 36 кун давомида аниқланган. Лефлуномиддан ҳосил қилинган (асосан 0 дан 24 соатгача олинган намуналарда) глюкуронидлар ва оксанил кислотасининг ҳосиласи А771726 сийдикда асосий метаболитлар бўлган. А771726 нажасда асосий компонент бўлган. Одамда ўтказилган тадқиқотда кукундаги фаоллаштирилган кўмирнинг перорал суспензиясини ёки холестираминни юборилиши А771726 нинг элиминация тезлигини тезда ва сезиларли ортишига ва плазмада концентрацияси пасайишига олиб келиши кўрсатилган. Бундай натижага диализнинг меъда-ичак механизми ёрдамида ва/ёки энтерогепатик рециркуляцияни тўхтатиш йўли билан эришилади, деб ҳисобланади. Буйрак етишмовчилиги Лефлуномидни гемодиализда бўлган 3 та пациентга ва узлуксиз перитонеал диализда (УПД) бўлган 3 та пациентга бир марталик 100 мг перорал доза қўринишида юборилган. УПД даги пациентларда А771726 нинг фармакокинетикаси соғлом кўнгиллилардаги каби ўхшаш бўлган. А771726 нинг янада тезроқ чиқарилиши дори воситасини диализатга ажратиб олиш билан боғлиқ бўлмаган гемодиализдаги пациентларда кузатилган. Жигар етишмовчилиги Жигар фаолияти бузилишлари бўлган пациентларда даволашга доир маълумотлар йўқ. А771726 фаол метаболити оқсиллар билан экстенсив равишда боғланади ва жигарда метаболизмга учраши ва сафро чиқарилиши ёрдамида тозаланади. Жигар фаолиятининг бузилиши ушбу жараёнларга таъсир кўрсатиши мумкин. Болаларда Лефлуномид перорал қўлланилганидан кейин А771726 фармакокинетикаси ювенил ревматоидли артритнинг (ЮРА) полиартикуляр тури билан касалланган, 3 дан 17 ёшгача бўлган 73 та болада ўрганилган. Ушбу гуруҳда фармакокинетика таҳлилларининг натижалари ушбу синовларда тана вазни ≤40 кг бўлган педиатрик гуруҳидаги пациентлар катта ёшдаги пациентларга нисбатан А771726 нинг паст даражада тизимли экспозициясига (Cсс да ўлчанади) эга эканлигини кўрсатди. Кекса ёшдагиларда Кекса ёшдагиларда (>65 ёш) фармакокинетика маълумотлари чекланган бўлиб, аммо ўсмирлардаги фармакокинетика билан мос келади.

Катталарда ревматоид артритнинг фаол фазасида ва псориатик артритнинг фаол фазасида қўлланилади.

Даволаш ревматоид артрит ва псориатик артритни даволашда тажрибага эга бўлган мутахассислар томонидан бошланиши ва ўтказилиши керак. Зардобда аланинаминотрансфераза (АЛТ) ёки глютамин-пируват-трансаминаза (ГПТ) ва қон ҳужайраларини тўлиқ ҳисоблаб чиқилиши, шу жумладан лейкоцитлар ва тромбоцитлар фарқи бир вақтда ва бир хил тез-тезликда: лефлуномид билан даволаш бошланиши олдидан,даволашнинг дастлабки олти ойи давомида ҳар 2 ҳафтадаундан кейин ҳар 8 ҳафтада текширилиши керак. Дозалари ревматоидли артритда: лефлуномид билан даволаш одатда 3 кун давомида бир кунда бир марта 100 мг зарбдор дозасидан бошланади. Зарбдор дозани ўтказиб юборилиши ножўя таъсирлар ривожланиши хавфини пасайтириши мумкин. Лефлуномиднинг тавсия этиладиган қўллаб-қувватловчи дозаси касалликнинг оғирлигига (фаоллигига) боғлиқ ҳолда кунига бир марта 10 мг дан 20 мг гачани ташкил этади. псориатик артритда: лефлуномид билан даволаш 3 кун давомида бир кунда бир марта 100 мг зарбдор дозасидан бошланади. Лефлуномиднинг тавсия этиладиган қўллаб-қувватловчи дозаси кунига бир марта 20 мг ни ташкил этади. Даволаш таъсири, қоида тариқасида, 4-6 ҳафта ўтгач бошланади ва кейинчалик 4 дан 6 ойгача вақт давомида қўшимча равишда яхшиланиб бориши мумкин. Буйрак етишмовчилиги енгил даражада бўлган беморларда дозага тузатиш киритилиши талаб қилинмайди. 65 ёшдан катта бўлган пациентларда дозага тузатиш киритилиши талаб қилинмайди. Болаларда Лефно® 18 ёшдан кичик бўлган пациентларда қўллаш учун тавсия этилмайди, чунки ювенил ревматоидли артритда (ЮРА) самарадорлиги ва хавфсизлиги аниқланмаган. Қўллаш усули Перорал қўллаш учун Лефно® таблеткалари. Таблеткаларни етарлича сув миқдорида бутунлигича ютиш лозим. Лефлуномиднинг абсорбция даражаси овқатланишга боғлиқ бўлмайди.

Хавфсизлик профилининг қисқача таърифи Артериал босимнинг бир оз ошиши, лейкопения, парестезия, бош оғриғи, бош айланиши, диарея, кўнгил айниши, қусиш, оғиз шиллиқ қаватларида бузилишлар (масалан, афтоз стоматит, оғиз бўшлиғида яралар), қоринда оғриқлар, сочнинг жадал тўкилиши, экзема, тошма (жумладан доғли-папулёзли тошма), қичишиш, терининг қуриши, тендовагинит, КФК, анорекция, вазн йўқотилиши (одатда бир оз), астения, енгил аллергик реакциялар ва жигар параметрларининг (трансаминазалар (айниқса АЛТ), камроқ гамма- ГТ, ишқорий фосфатаза, билирубинни) ошиши Лефлуномид қўлланилиши билан боғлиқ энг кўп учрайдиган ножўя таъсирлардир. Кутиладиган тез-тезликлар таснифи: Жуда тез-тез (≥1/10); тез-тез (≥1/100 дан <1/10 гача); тез-тез эмас (≥1/1000 дан <1/100 гача); кам ҳолларда (≥1/10000 дан <1/1000 гача); жуда кам ҳолларда (<1/10000), номаълум (мавжуд маълумотлар бўйича баҳоланиши мумкин эмас). Ҳар бир тез-тезлик гуруҳи ичида номақбул таъсирлар жиддийлиги камайиб бориши тартибида тақдим этилган. Инфекциялар ва инвазиялар Кам ҳолларда: ўлим билан якун топиши мумкин бўлган оғир инфекциялар, жумладан сепсис. Иммуносупрессив потенциалга эга бошқа агентлар каби лефлуномид инфекциялар, шу жумладан шартли-патоген инфекциялар таъсирига мойилликни ошириши мумкин. Шундай қилиб, инфекцияларнинг (хусусан, ринит, бронхит ва пневмония) умумий тез-тезлиги ошиши мумкин. Хавфсиз, хавфли ва аниқланмаган ўсмалар (жумладан кисталар ва полиплар): Малигнизация хавфи, айниқса лимфопролифератив бузилишлар хавфи айрим иммуносупрессив агентлардан фойдаланганда ортади. Қон ва лимфа тизими: Тез-тез: лейкопения (лейкоцитлар <2 г/л) Тез-тез эмас: анемия, енгил тромбоцитопения (тромбоцитлар <100 г/л) Кам ҳолларда: панцитопения (антипролифератив механизм билан боғлиқ), лейкопения (лейкоцитлар <2 г/л), эозинофилия Жуда кам ҳолларда: агранулоцитоз Потенциал миелотоксик моддалардан яқин орада, биргаликда ёки кетма-кет фойдаланиш гематологик таъсирларнинг юқорироқ хавфи билан боғлиқ бўлиши мумкин. Иммун тизими: Тез-тез: легкие аллергические реакции. Жуда кам ҳолларда: оғир анафилактик/анафилактоид реакциялар, васкулит, жумладан тери некротик васкулити. Метаболизми ва овқатланишнинг бузилиши: Тез-тез: КФК ни ошиши Тез-тез эмас: гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия Кам ҳолларда: ЛДГ ни ошиши Номаълум: гипоурикемия Руҳий бузилишлар: Тез-тез эмас: ташвиш Нерв тизими: Умумий: парестезия, бош оғриғи, бош айланиши, периферик нейропатия Юрак касалликлари: Тез-тез: артериал босимининг бир оз ошиши

Терифлуномиднинг фаол моддасига, асосий фаол метаболитига ёки ҳар қандай ёрдамчи моддасига юқори сезувчанликда (айниқса олдин бўлиб ўтган Стивенс-Жонсон синдроми, токсик эпидермал некролиз, кўп шаклли эритемада); Жигар фаолияти бузилишлари бўлган пациентларда; Оғир иммун танқислиги ҳолатлари, масалан ОИЦ бўлган пациентларда; Ревматоид ёки псориатик артритдан фарқланувчи сабаблар туфайли илик фаолияти сезиларли равишда бузилган ёки сезиларли даражада анемияли, лейкопенияли, нейтропенияли ёки тромбоцитопенияли пациентларда; Жиддий инфекцияли пациентларда; Клиник тажриба етарлича бўлмаганлиги муносабати билан ўртача ва оғир буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда; Оғир гипопротеинемияли пациентларда, масалан нефротик синдромда; Ҳомиладор аёлларда ёки бола туғиш ёшида бўлган, лефлуномид билан даволаш вақтида ишончли контрацепция воситаларидан фойдаланмайдиган аёлларда ва кейинчалик фаол метаболитнинг плазмадаги даражаси 0,02 мг/л дан юқори бўлганида. Лефлуномид билан даволаш бошланишидан олдин ҳомиладорлик истисно қилиниши керак; Эмизикли аёлларда қўллаш мумкин эмас.

Ўзаро таъсирларга доир тадқиқотлар фақат катта ёшли пациентларда ўтказилган. Гепатотоксик ёки гематотоксик дори воситаларини яқин орада ёки биргаликда қўлланилган тақдирда ёки “ювиш” даврисиз бундай дори воситалари ҳамроҳлигида лефлуномид билан даволанганда ножўя таъсирларнинг ортиши юзага келиши мумкин. Шундай қилиб, жигар ферментларининг синчков мониторинги ва гематологик параметрларни ўтишдан кейин бошланғич фазада кузатиб бориш тавсия этилади. Метотрексат Лефлуномидни (суткада 10 дан 20 мг гача) метотрексат (ҳафтада 10 дан 25 мг гача) билан биргаликда қўлланилган ҳолда ўтказилган кичикроқ (н = 30) тадқиқотда 30 та пациентдан 5 тасида жигар ферментлари фаоллигини 2 каррадан 3 каррагача ошиши кузатилган. Ошишлар билан боғлиқ барча муаммоларнинг 2 таси ҳар иккала дори воситаларининг қўлланилишини давом эттириш ва 3 таси лефлуномиднинг кейинги қўлланилишини тўхтатиш билан ҳал этилган. 3 мартадан ортиқ ошиши яна 5 та пациентда қайд этилган. Уларнинг барчаси, яъни 2 таси ҳар иккала дори воситаларининг қўлланилишини давом эттириш ва 3 таси лефлуномиднинг кейинги қўлланилишини тўхтатиш билан ҳал этилган. Ревматоидли артрити бўлган беморларда лефлуномид (суткда 10–20 мг) ва метотрексат (ҳафтада 10–25 мг) ўртасида ҳеч қандай фармакокинетик ўзаро таъсир аниқланмаган. Эмлаш Лефлуномид билан даволаш шароитларида эмлашнинг таъсирчанлиги ва хавфсизлигига доир ҳеч қандай клиник маълумотлар йўқ. Шунга қарамай, тирик вакциналар билан эмлаш тавсия этилмайди. Тирик вакцина билан эмлашни режалаштиришда у бекор қилинганидан кейин лефлуномиднинг узоқ давом этадиган ярим чиқарилиши даврини ҳисобга олиш лозим. Варфарин ва кумариннинг бошқа антикоагулянтлари Лефлуномид ва варфарин биргаликда қўлланилганида протромбин вақти ошиши ҳоллари ҳақида хабар берилган. А771726 ни клиник фармакологик тадқиқотида варфарин билан ўзаро таъсирнинг фармакодинамикаси кузатилган. Шу сабабли варфарин ва кумариннинг бошқа антикоагулянти биргаликда қўлланилганида кейинги мониторингни ўтказган ҳолда халқаро нормаллаштириш коэффициентига (ХНК) қатъий амал қилиш тавсия этилади. НЯҚВ/Кортикостероидлар Агар НЯҚВ ва/ёки кортикостероидларни қабул қилаётган бўлса, лефлуномид билан даволаш бошланганидан кейин уларни қабул қилишни давом эттириш мумкин. Бошқа дори воситаларининг лефлуномидга таъсири Холестирамин ёки фаоллаштирилган кўмир Лефлуномидни қабул қилаётган беморларга холестирамин ёки фаоллаштирилган кўмир бермасликни тавсия этилади, чунки бу қон плазмасида А771726 (лефлуномиднинг фаол метаболити) концентрацияси тезда ва сезиларли равишда пасайишига олиб келади. Бу А771726 нинг жигарда ва ингичка ичакда рециркуляцияси бузилишидан ва/ёки унинг меъда-ичак диализи бузилишидан келиб чиқади. CЙП450 ингибиторлари ва индукторлар Одам жигарининг микросомаларида ўтказилган ин витро тадқиқотлари Р450 цитохромининг (CЙП) 1А2, 2С19 ва 3А4 лари лефлуномид метаболизмига алоқадорлигини кўрсатди. Лефлуномидни сциметидин (Р450 цитохромининг (CЙП) носпецифик ингибитори) билан ўзаро таъсирига доир ин виво тадқиқоти А771726 га сезиларли таъсир мавжуд эмаслигини кўрсатди. Рифампициннинг (Р450 цитохроми носпецифик индукторининг) кўп марталик дозаларини қабул қилган разъездларга лефлуномиднинг бир марталик дозасини биргаликда юборилганидан кейин А771726 нинг энг юқори даражалари тахминан 40% га ўсган, айни вақтда концентрация-вақт эгри чизиғи остидаги майдон сезиларли ўзгармаган. Мазкур таъсир механизми аниқ эмас. Лефлуномидни бошқа дори воситаларига таъсири Орал контрацептивлар Лефлуномидни аёл жинсидаги соғлом кўнгиллиларга таркибида 30 мкг этинилестрадиолни сақлайдиган, ҳомиладор бўлишга қарши уч фазали перорал воситалар билан биргаликда берилган ҳолда ўтказилган тадқиқотда таблеткалар контрацепция таъсирининг ҳеч қандай пасайиши аниқланмаган, А771726 фармакокинетикаси эса назарда тутилган диапазонга тўлиқ мос келган. Орал контрацепция воситалари билан фармакокинетик ўзаро таъсири А771726 да кузатилган. Кейинги ўзаро таъсирларнинг фармакокинетика ва фармакодинамика тадқиқотлари А771726 (лефлуномиднинг асосий фаол метаболити) билан ўтказилган. Лефлуномид учун тавсия этилган дозаларда дориларнинг бундай ўзаро таъсирини истисно этиб бўлмайди, шу сабабли лефлуномид билан даволанаётган пациентлар учун тадқиқотнинг қуйидаги натижалари ва тавсиялар кўриб чиқилиши керак. Репаглинидга (CЙП2C8 субстрати) таъсири А771726 нинг такрорий дозаларидан кейин репаглиниднинг ўртача Cмах ва АУC қиймати (мувофиқ равишда 1,7 ва 2,4 марта) ошиши кузатилган. А771726 метаболити CЙП2C8 нинг ин виво ингибитори деб фараз қилинади. Шундай қилиб, CЙП2C8 ёрдамида метаболизмга учрайдиган репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон ёки розиглитазон каби дори воситалари биргаликда қўлланилганида пациентларда мониторинг олиб бориш тавсия этилади, чунки улар юқорироқ экспозицияга эга бўлиши мумкин. Кофеиннинг (CЙП1А2 субстрати) таъсири А771726 нинг такрорий дозалари кофеиннинг (CЙП1А2 субстрати) ўртача Cмах ва АУC қийматини мувофиқ равишда 18% ва 55% га қисқартиради. А771726 метаболити CЙП1А2 нинг ин виво кучсиз ингибитори деб фараз қилинади. Шундай қилиб, CЙП1А2 ёрдамида метаболизмга учрайдиган дулоксетин, алосетрон, теофиллин ва тизанидин каби дори воситаларидан даволаш вақтида эҳтиёткорлик билан фойдаланиш лозим, чунки бу ушбу препаратларнинг самарадорлиги пасайишига олиб келиши мумкин. Органик анион-ташувчилар 3 (ОАТ3) субстратига таъсири А771726 нинг такрорий дозаларидан кейин цефаклорнинг ўртача Cмах ва АУC қиймати (мувофиқ равишда 1,43 ва 1,54 марта) ошиши кузатилган. А771726 метаболити ОАТ3 нинг ин виво ингибитори деб фараз қилинади. Шундай қилиб, цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин каби ОАТ3 субстратлари билан биргаликда қўлланилганида эҳтиёткорликка риоя қилиш тавсия этилади.

Гепатотоксик ёки гематотоксик БМАРП ларни (масалан, метотрексатни) бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди. Лефлуномиднинг фаол метаболити бўлган А771726 одатда 1-4 ҳафтани ташкил этувчи узоқ муддатли ярим чиқарилиши даври билан тавсифланади. Лефлуномиднинг фаол метаболити бўлган А771726 нинг узоқ муддатли ярим чиқарилиши даври оқибатида ҳатто лефлуномид билан даволаш тўхтатилганида ҳам жиддий номақбул таъсирлар (масалан, гепатотокциклик, гематокциклик ёки аллергик реакциялар – қуйига қаранг) юзага келиши ёки сақланиши мумкин. Ушбу ҳолатда “ювиш” муолажасини ўтказиш лозим. Муолажани клиник кўрсатмаларга кўра такрорлаш мумкин. Мақбул ёки номақбул ҳомиладорлик юз берганида “ювиш” муолажаларини ва бошқа тавсия қилинган ҳаракатларни ўтказиш тавсия этилади. Жигар реакциялари Лефлуномид билан даволашда жигар оғир шикастланишини ривожланиши, айрим ҳолларда ўлим билан якун топадиган кам учровчи ҳолатлари ҳақида хабар берилган. Ушбу ҳолатларнинг кўпчилиги даволашнинг дастлабки олти ойи давомида кузатилган. Гарчанд ушбу номақбул ҳолатларнинг лефлуномид билан ўзаро сабаб боғлиқлиги аниқланмаган ва кўп ҳолларда бир нечта қўшимча шубҳали омиллар мавжуд бўлсада, даволашни назорат қилиш бўйича тавсияларни аниқ бажарилиши мажбурий бўлиб ҳисобланади. АЛТ даражаси лефлуномид билан даволаш бошланишидан олдин текширилиши, сўнгра эса даволашнинг дастлабки 6 ойи давомида ҳар 2 ҳафтада, кейинчалик ҳар 6-8 ҳафтада бир марта текширилиши керак. АЛТ даражаси ошишининг ифодаланганлиги ва барқарорлигига боғлиқ равишда препарат дозаларига тузатиш киритиш ёки қабул қилишни тўхтатиш бўйича қуйидаги тавсиялар мавжуд. АЛТ нормасининг юқори чегараси 2-3 марта ошиши тасдиқланганида дозанинг суткада 20 мг дан 10 мг гача пасайиши ушбу кўрсаткич синчков назорат қилиниши шарти билан лефлуномидни қабул қилишни давом эттиришга имкон бериши мумкин. Агар АЛТ нормасининг юқори чегараси 2-3 марта ошиши сақланса ёки агар АЛТ даражасини норманинг юқори чегарасидан 3 мартадан ортиқ кўтарилиши тасдиқланса, лефлуномидни қабул қилиниши тўхтатилиши керак ва “ювиш” муолажасини бошлаш лозим. Қўшимча гепатотоксик таъсирлар эҳтимоли туфайли, лефлуномид билан даволанишда алкогол истеъмол қилинишидан тийилиш тавсия этилади. Лефлуномиднинг фаол метаболити А771726 оқсиллар билан боғланганлиги ва жигарда метаболизмга учраши ва сафро секрецияси воситасида чиқарилиши сабабли, гипопротеинемияси бўлган беморларда қон плазмасида А771726 миқдори даражаси ошиши мумкинлиги фараз қилинади. Лефлуномидни оғир гипопротеинемияси ёки жигар фаолияти бузилишлари бўлган беморларда қўллаш мумкин эмас. Гематологик реакциялар АЛТ билан бир қаторда қоннинг тўлиқ клиник таҳлили, жумладан лейкоцитар формулани ва тромбоцитлар сонини аниқлаш лефлуномид билан даволаш бошланишига қадар, шунингдек даволашнинг дастлабки 6 ойи давомида ҳар 2 ҳафтада ва сўнгра ҳар 6-8 ҳафтада ўтказилиши керак. Илгари анемияси, лейкопенияси ва/ёки тромбоцитопенияси бўлган беморларда, шунингдек суяк илиги фаолияти бузилиши ёки бундай бузилишлар ривожланиши хавфи бўлган беморларда гематологик бузилишлар юзага келиши хавфи ортиб боради. Бундай ҳолатлар юзага келганида қон плазмасида А771726 даражасини пасайтириш учун “ювиш” муолажасидан фойдаланиш лозим. Жиддий гематологик реакциялар, жумладан панцитопения ривожланганида Арава препаратини ва суяк-илик қон ҳосил қилинишини сўндирувчи бошқа ҳар қандай биргаликда қўлланувчи препаратни қабул қилиш тўхтатилиши ҳамда “ювиш” муолажасини бошлаш зарур. Бошқа даволаш турлари билан биргаликда қўлланилиши Ҳозирги вақтда лефлуномидни ревматологияда қўлланиладиган безгакка қарши препаратлар (масалан, хлорохин ва гидроксихлорохин) билан, мушак ичига ёки перорал юбориладиган олтин препаратлари билан, Д-пеницилламин, азатиоприн ва бошқа иммунодепрессив воситалар (метотрексат бундан мустасно) билан биргаликда қўлланилишига доир маълумотлар ҳанузгача йўқ. Комплекс даволаш буюрилиши билан боғлиқ хавф, айниқса узоқ муддат даволанганда, номаълум. Бундай турдаги даволаш қўшимча ёки ҳатто синергик токциклик (масалан гепато- ёки гематотокциклик) ривожланишига олиб келиши мумкинлиги туфайли, мазкур препаратнинг бошқа базавий препаратлар (масалан, метотрексат) билан комбинациялари мақбул эмас. Терифлуномидни лефлуномид билан биргаликда юборилиши тавсия этилмайди, чунки лефлуномид терилфлуномиднинг дастлабки келиб чиқиш бирикмаси бўлиб ҳисобланади. Даволашнинг бошқа турларига ўтиш Лефлуномид организмда узоқ сақланиши туфайли, бошқа базавий препаратни (масалан, метотрексатни) тегишли “ювиш” муолажаси ўтказилмаган ҳолда қабул қилишга ўтиш ўтилгандан кейин ҳатто узоқ муддат ўтгач қўшимча хавф (масалан, кинетик ўзаро таъсир, органотокциклик) юзага келиши имкониятини ошириши мумкин. Ана шундай тарзда гепатотокскик ёки гематотоксик препаратлар (масалан метотрексат) билан яқин орада ўтказилган даволаш ножўя ҳолатлар сони ортишига олиб келиши мумкин, шу сабабли лефлуномид билан даволашни бошлаган ҳолда мазкур препарат қабул қилиниши билан боғлиқ барча ижобий ва салбий жиҳатларни синчков равишда кўриб чиқиш зарур. Тери реакциялари Ярали стоматит ривожланганида лефлуномид қабул қилинишини тўхтатиш лозим. Лефлуномидни қабул қилган пациентларда Стивенс-Жонсон синдроми ёки токсик эпидермал некролиз юзага келишининг жуда кам учрайдиган ҳоллари ҳақида хабар берилган. Тери реакциялари ва/ёки шиллиқ қаватлар томонидан реакциялар юзага келганида лефлуномид ва бошқа ҳар қандай у билан боғлиқ бўлган препарат қилинишини бекор қилиш ва дарҳол “ювиш” муолажасини бошлаш зарур. Препаратни организмдан тўлиқ чиқарилишига эришиш зарур. Бундай ҳолларда препаратни такрорий буюриш мумкин эмас. Пустуллёзли псориаз юзага келиши ва лефлуномиддан фойдалангандан кейин псориазни зўрайиши ҳақидаги хабарлар келиб тушган. Даволашни бекор қилиш пациент касаллигининг кечишини ва анамнезни ҳисобга олган ҳолда кўриб чиқиш зарур. Инфекциялар Маълумки, лефлуномидга ўхшаш ва иммуносупрессив хоссаларга эга препаратлар беморларни турли инфекцияларга, жумладан оппортунистик инфекцияларга (фақат иммунитет пасайиши шароитларида касалликларни чақиришга қодир бўлган замбуруғлар ва микроорганизмлар келтириб чиқарадиган инфекцияларга) нисбатан янада сезувчанроқ қилиб қўяди. Юзага келган инфекция касалликлари қоидага кўра оғир кечади ва эрта ва жадал даволашни талаб қилади. Оғир инфекция касаллиги юзага келганида лефлуномид билан даволашни тўхтатиб қўйиш ва “ювиш” муолажасини бошлаш талаб қилиниши мумкин. Туберкулёз қайта фаоллашиши хавфи туфайли, туберкулинга нисбатан мусбат реакцияли беморларни синчков кузатиш лозим. Лефлуномидни бошқа иммунодепрессантлар билан биргаликда қабул қилаётган пациентларда тараққий этиб борувчи мултифокал лейкоэнцефалопатиянинг (ТEМЛ) кам учрайдиган ҳоллари қайд этилган.

Ҳомиладорлик даврида: Лефлуномиднинг фаол метаболити бўлган А771726 эҳтимол қилинишича ҳомиладорлик даврида қўлланилганида жиддий туғма нуқсонларни келтириб чиқаради. Лефно® препарати ҳомиладорликда қўлланилиши мумкин эмас. Бола туғиш ёшидаги аёллар даволаш вақтида ва даволашдан кейин 2 йилгача ёки даволашдан кейин 11 кунгача самарали контрацепция воситаларидан фойдаланиши керак. Агар ҳайз бошланишининг бирор-бир ушланиб қолиши ёки ҳомиладорликка шубҳа қилиш учун бирор-бир бошқа сабаб бўлса, пациент ҳомиладорликка тестдан ўтиш учун дарҳол шифокорни хабардор қилиши зарурлиги, ва агар натижа ижобий бўлса, шифокор ва пациент ҳомиладорлик учун мавжуд хавфни муҳокама қилиши кераклигини назарда тутиши керак. Қонда фаол метаболит даражасини тезда пасайтириш, қуйида баён қилинган препаратни йўқ қилиш муолажасини амалга ошириш йўли билан ҳайзни биринчи бор ушланиб қолинишидаёқ лефлуномидни ҳомилага таъсири хавфини камайтириш мумкинлиги эҳтимоли мавжуд. Кичик проспектив тадқиқотда, лефлуномидни қабул қилгандан кейин, эхтиёцизлик натижасида ҳомиладор бўлган аёлларда (н=64), ҳомиладор бўлгандан уч ҳафтадан ортиқ бўлмаган вақт ва дори воситасини элиминациясини муолажасини ўтказганда, хеч қандай сезиларли фарқлар (р=0,13) кузатилмади, умумий (5,4%) ва хар қандай таққослаш гуруҳига нисбатан (4,2% гуруҳда, касаллик билан боғланган [Н=108] ва 4,2% соғлом ҳомиладор аёлларда [Н=78]. Лефлуномид билан даволанаётган ва қасд қилмаган ҳолда ҳомиладор бўлиб қолган аёллар учун ҳомила А771726 нинг токсик концентрациялари (назорат концентрацияси – 0,02 мг/л дан паст) таъсирига учрамаслигига ишонч ҳосил қилиш мақсадида қуйида кўрсатилган муолажалардан бирига амал қилиш тавсия этилади. Кутиш даври Қон плазмасида А771726 нинг концентрацияси узоқ вақт давомида 0,02 мг/л дан юқори бўлиши мумкинлигини кутиш мумкин. Концентрация лефлуномид билан даволаш тўхтатилганидан кейин 2 йил ўтгач 0,02 мг/л дан кам бўлиши мумкин, деб ҳисобланади. Қон плазмасида А771726 нинг концентрацияси биринчи марта 2 йиллик кутиш даври тугаганидан кейин ўлчанади. Шундан кейин қон плазмасида А771726 нинг концентрациясини энг камида 14 кун ўтгач ўлчаш зарур. Агар ҳар иккала ўлчашларнинг катталиги 0,02 мг/л дан паст бўлса, ҳеч қандай тератоген хавф кутилмайди. “Ювиш” муолажаси Лефлуномид билан даволаш тўхтатилганидан кейин: холестирамин 8 г дозада 11 кун ичида бир кунда 3 марта юборилади;муқобил сифатида – кукун қилиб туйилган 50 г фаоллаштирилган кўмир 11 кун ичида бир кунда 4 марта юборилади. Танланган “ювиш” муолажасига боғлиқ бўлмаган ҳолда энг камида 14 кунлик интервал оралиғида иккита алоҳида тестлар билан текшириш ўтказиш ва плазмада препаратнинг концентрацияси биринчи бор 0,02 мг/л дан паст даражада қайд этилган пайтдан эътиборан ҳомиладор бўлиш пайтига қадар бир ярим ой кутиш зарур. Бола туғиш ёши давридаги аёлларни улар лефлуномид билан даволаш тўхтатилганидан кейин ҳомиладор бўлишга уринишларидан олдин 2 йил ўтиши кераклиги ҳақида хабардор қилиш зарур. Агар ишончли контрацепцияда 2 йиллик кутиш даври асоссиздек туюлса, профилактика мақсадларида “ювиш” муолажаси ўтказилишини маслаҳат бериш мумкин. Холестирамин ҳам, фаоллаштирилган кўмир ҳам эстрогенлар ва прогестогенлар абсорбциясига таъсир кўрсатиши мумкин, шу сабабли ҳомиладор бўлишга қарши ишончли перорал воситалар холестирамин ёки фаоллаштирилган кўмир ёрдамида “ювиш” даврида юз фоизлик кафолат бермайди. Контрацепциянинг муқобил усулларидан фойдаланиш тавсия этилади. Она сути билан эмизиш Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар лефлуномид ёки унинг метаболитлари она сутига ўтишини кўрсатади. Шу сабабли кўкрак билан эмизувчи аёллар лефлуномидни қабул қилмаслиги керак. Фертилликка таъсири Ҳайвонларда туғилишларга доир тадқиқотларнинг натижалари эркаклар ва аёллар фертиллигига ҳеч қандай таъсир кўрсатмаган, аммо такрорий дозалар токциклиги ўрганилганида эркаклар жинсий аъзоларида номақбул таъсирлар кузатилган.

Бош айланиши каби ножўя таъсирлар юзага келганида пациентнинг диққатни тўплаш ва реакцияларни намоён қилиш қобилияти хос тарзда бузилиши мумкин. Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтганидан кейин ишлатилмасин.

Симптомлари Лефлуномидни тавсия этиладиган суткалик дозасидан 5 марта ортиқ дозада қабул қилган пациентларда сурункали дозани ошириб юборилиши ҳақида хабарлар, шунингдек катталар ва болаларда дозанинг ўткир ошириб юборилиши ҳақида хабарлар берилган. Дозани ошириб юборилишининг кўп ҳолларида номақбул ҳолатлар ривожланиши ҳақида хабар берилмаган. Юзага келган номақбул ҳолатлар лефлуномиднинг хавфсизлик профили билан қиёсий ўхшаш бўлган. Диарея, қоринда оғриқ, лейкопения, анемия ва жигар фаолияти ҳолатига доир тест кўрсаткичларининг ошиши энг кўр кузатилган. Даволаш Доза ошириб юборилганида ёки токцикликда организм тозаланишини жадаллаштириш учун холестирамин ёки фаоллаштирилган кўмирни қабул қилиш тавсия этилади. Учта соғлом кўнгиллилар томонидан 24 соат давомида бир кунда 3 марта 8 г дан қабул қилинган холестирамин қон плазмасида А771726 метаболити миқдори даражасини 24 соатдан кейин тахминан 40% га ва 48 соатдан кейин 49-65% га пасайтирган. Фаоллаштирилган кўмирни (суспензияга айлантирилган кукунни) перорал ёки меъда зонди орқали (сутка давомида ҳар 6 соатда 50 г) юборилиши плазмада фаол А771726 метаболити концентрациясини 24 соатдан кейин 37% га ва 48 соатдан кейин 48% га камайтириши кўрсатилган. “Ювиш” муолажасининг маълумотларини клиник кўрсаткичлар бўйича такрорлаш мумкин. Гемодиализ ва ХАПД билан ўтказилган тадқиқотлар лефлуномиднинг бош метаболити бўлган А771726 диализ йўли билан чиқарилишига қодир эмаслигини кўрсатади.

Блистерда 10 та таблетка, картон ўрамида тиббиётда қўллаш бўйича йўриқнома билан бирга 3 та блистер жойланган.

2 йил.