urologik kasalliklarni davolash uchun qo‘llanadigan boshqa preparatlar.

G04BD12.

So‘rilishi Peroral qabul qilinganidan so‘ng mirabegron qon oqimiga so‘riladi va qon plazmasidagi maksimal kontsentratsiyasiga (Cmax) ichga qabul qilinganidan keyin uch va to‘rt soatlar orasida erishiladi. Tadqiqotlarda dozasi 25 dan 50 mg gacha oshirilganidan so‘ng mutloq biokiraolishligini 29% dan 35% gacha oshishi aniqlangan. Bunda Cmax ning o‘rtacha qiymati va ECHOM kattaligi dozaga proportsional oshganiga nisbatan ko‘proq oshgan. Muvozanat kontsentratsiyasiga mirabegron sutkada bir marta qabul qilinganida 7 kundan keyin erishiladi. Sutkada bir marta qabul qilish ko‘p marta qo‘llanganidan keyin muvozanat xolatida qon plazmasidagi mirabegronning kontsentratsiyasi preparat bir marta qabul qilinganidan keyingi kontsentratsiyasidan taxminan ikki marta yuqori bo‘ladi. Ovqat iste’mol qilishni preparatni so‘rilishiga ta’siri Tadqiqotlarning 3 fazasi davomida mirabegron ovqat qabul qilish vaqtida va undan tashqari qabul qilinganida xam, davolashning bir xil samaradorligi va xavfsizligi namoyish qilingan. Taqsimlanishi Mirabegron organizmda jadal taqsimlanadi. Barqaror sharoitlarda taqsimlanish hajmi (Vss) taxminan 1670 l ni tashkil qiladi. Mirabegron qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanadi (taxminan 71%), shuningdek albumin va alfa-1 kislotali glikoprotein bilan o‘rtacha darajali yaqinlikni namoyish etadi. Mirabegron eritrotsitlargacha taqsimlanadi. 14S-mirabegronning eritrotsitlardagi kontsentratsiyalari plazmadagiga insbatan 2 marta (in vitro tadqiqotlar ko‘rsatganidek) yuqori bo‘lgan. Metabolizmi Organizmda mirabegronning metabolizmini ko‘p yo‘llari bor, shu jumladan dealkillanish, oksidlanish, (bilvosita) glyukuron guruhini bog‘lanishi va amidli gidroliz. 14S-mirabegron bir marta yuborilganidan keyin asosiy aylanib yuruvchi komponenti mirabegron hisoblanadi. Odam qon plazmasida mirabegronning ikki asosiy metaboliti aniqlangan: ikkalasi glyukuronidlari hisoblanadi (II faza metabolitlari) va preparatning umumiy kontsentratsiyasini muvofiq 16% va 11% ni tashqil qiladi. Bu metabolitlari farmakologik faollikka ega emas. In vitro sharoitlarida mirabegronning oksidlanish metabolizmi yo‘lida CYP2D6 va CYP3A4 fermentlar ishtirok etishiga qaramay, in vivo sharoitlarida umumiy eliminatsiyasida ushbu izofermentlarning roli katta emas. Chiqarilishi Preparatning umumiy klirensi (CIum) – taxminan soatiga 57 l. Yakuniy yarim chiqarilish davri (T1/2) – taxminan 50 soat. Buyrak klirensi (CIbuyrak) – taxminan soatiga 13 l, bu Clum kattaligining deyarli 25% ga to‘g‘ri keladi. Buyrak orqali chiqarilishining asosiy mexanizmlari – buyrak naychalarida faol sekretsiya va kalavalar filtratsiyasidir. O‘zgarmagan mirabegronning siydik bilan chiqarilgan miqdori dozaga bog‘liq xarakterga ega va preparat 25 mg sutkalik dozada qabul qilinganidan keyin 6,0% dan, 100 mg li sutkalik doza qabul qilinganidan keyin 12,2% gacha o‘zgaradi. Sog‘lom ko‘ngillilar tomonidan 160 mg 14S-mirabegron qabul qilinganidan keyin radionishonlangan mirabegronning taxminan 55% siydikda va 34% – axlatda aniqlangan. Siydikdagi izotop bilan nishonlangan barcha preparatning taxminan 45% o‘zgarmagan mirabegron fraktsiyasini tashkil qilgan, bu metabolitlarini borligini ko‘rsatadi. Axlatdagi izotop bilan nishonlangan preparatning katta qismi o‘zgarmagan mirabegrondan iborat bo‘lgan.

Giperaktiv qovuq (GAQ) sindromi bo‘lgan patsiyentlarda siyishga urgent qistovlar, tez-tez siyish va/yoki siydikni urgent tutib turaolmaslikni davolash uchun qo‘llanadi.

Kattalar (≥ 18 yosh), shu jumladan keksalar 50 mg dan sutkada bir marta ichga, ovqat qabul qilishdan qat’iy nazar, suyuqlik bilan birga qabul qilinadi. Tabletkalarni butun holda, chaynamasdan qabul qilish lozim, chunki bu faol moddaning davomli ajralib chiqishiga ta’sir qilishi mumkin.

12 xaftalik ikki tomonlama yashirin, platsebo-nazoratli tadqiqotlarning 3 fazasida mirabegron preparatini 50 mg dozada qabul qilgan patsiyentlarda eng ko‘p uchraydigan nojo‘ya reaktsiyalari taxikardiya va siydik yo‘llarining infektsiyalari bo‘lgan. Mirabegron preparatini 50 mg dozada qabul qilgan patsiyentlarda, taxikardiyani uchrash tezligi 1,2% ga yetgan. Mirabegron preparatini 50 mg dozada qabul qilgan 0,1% patsiyentlarda taxikardiyani rivojlanishi, tadqiqotni muddatidan oldin to‘xtatilishiga sabab bo‘lgan. Mirabegron preparatini 50 mg dozada qabul qilgan patsiyentlarda siydik yo‘llarining infektsiyalarini rivojlanish tezligi 2,9% ga yetgan. Siydik yo‘llarining infektsiyalarini rivojlanishi mirabegron preparatini 50 mg dozada qabul qilgan patsiyentlarning birontasida ham tadqiqotni muddatidan oldin to‘xtatishga sabab bo‘lmagan. Jiddiy nohush reaktsiyalar yurak bo‘lmachalari xilpillashini (0,2%) o‘z ichiga olgan. Faol nazorat qilingan uzoq muddatli (1 yil) tadqiqotlar davomida, ko‘rinishi va uchrash tezligi bo‘yicha 12 xaftalik ikki tomonlama yashirin platsebo-nazoratli tadqiqotlarning 3 fazasida qayd qilingan reaktsiyalarga o‘xshash nojo‘ya reaktsiyalar qayd qilingan. Nojo‘ya reaktsiyalar xaqida ma’lumotlar keltirilgan jadval Quyidagi jadvalda uchta 12 xaftalik ikki tomonlama yashirin platsebo-nazoratli tadqiqotlarning 3 fazasida mirabegron bilan davolash vaqtida qayd qilingan nojo‘ya reaktsiyalar keltirilgan: Nojo‘ya reaktsiyalarni rivojlanish tezligi quyidagicha belgilanadi: juda tez-tez (≤1/10), tez-tez (≤1/100 – <1/10), tez-tez emas (≤1/1000 – <1/100), kam hollarda (≤1/10000 – <1/1000), juda kam hollarda (≤1/10000). Har bir guruh doirasi reaktsiyalar jiddiylik darajasini pasayishi bo‘yicha keltirilgan.

Ta’sir etuvchi moddaga yoki yordamchi moddalaridan birortasiga yuqori sezuvchanlik.og‘ir darajadagi nazorat qilib bo‘lmaydigan gipertenziya: sistolik bosim ≥ 180 mm sm.ust. va/yoki diastolik bosim ≥ 110 mm sm.ust.bolalar (samaradorligi va xavfsizligi bo‘yicha ma’lumotlar yo‘q).homiladorlik va laktatsiya davrida qo‘llash mumkin emas.

In vitro tadqiqotlarning ma’lumotlari Mirabegron vaqtiga qarab, CYP2D6 izofermentining o‘rtacha ingibitori va CYP3A izofermentining kuchsiz ingibitori hisoblanadi. Katta kontsentratsiyalarda mirabegron R-glikoproteini hisobiga amalga oshiriladigan dori vositalarining tashilishini ingibitsiya qilgan. In vivo tadqiqotlarning ma’lumotlari CYP2D6 polimorfizmi CYP2D6 ning genetik polimorfizmi qon plazmasidagi mirabegronning o‘rtacha kontsentratsiyasiga minimal ta’sir ko‘rsatadi. Garchi mirabegronni CYP2D6 izofermentining ingibitorlari bilan o‘zaro ta’siri o‘rganilmagan bo‘lsada, nazariy jihatdan bu o‘zaro ta’sir kutilmaydi. CYP2D6 izofermentining ingibitorlarini qabul qilayotgan patsiyentlarda, shuningdek CYP2D6 izofermenti substratlarining metabolizmi sekinlashgan patsiyentlarda, mirabegronning dozasiga tuzatish kiritish zarurati yo‘q. Dorilar bilan o‘zaro ta’sirlar Mirabegron 100 mg dozada ajralib chiqishi nazoratli tabletkalar shaklida (OKAS) ishlatilganida ko‘pchilik dorilararo o‘zaro ta’sirlar o‘rganilgan. Mirabegron metoprolol va metformin bilan o‘zaro ta’sirini o‘rganish bo‘yicha o‘tkazilgan tadqiqotlarda ajralib chiqishi tezlashtirilgan (IR) 160 mg dozada ishlatilgan. Mirabegron va CYP fermentlari yoki tashuvchilardan birini ingibitsiya qiluvchi, faollashtiruvchi yoki substratlari bo‘lgan dori vositalarining, mirabegronni CYP2D6 substratlarini metabolizmiga ingibitsiya qiluvchi ta’siridan tashqari, klinik ahamiyatli o‘zaro ta’siri kutilmaydi. Fermentlarning ingibitorlariga ta’siri Sog‘lom ko‘ngillilarda CYP3A/P-gp izofermentlarning kuchli ingibitori ketokonazolning ta’siri ostida mirabegronning kontsentratsiyasi (“kontsentratsiya-vaqt” egri chizig‘i ostidagi maydoni – ECHOM) 1,8 marta oshgan. CYP3A yoki P-gp ingibitorlari bilan birga qabul qilinganida Betmiga preparatining dozasiga tuzatish kiritish talab qilinmaydi. Lekin yengil yoki o‘rtacha darajadagi buyrak yetishmovchiligi (sKFT 30-89 ml/min/1,73 m2) yoki yengil darajadagi jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha A sinfi) bo‘lgan, itrakonazol, ketokonazol, ritonavir va klaritromitsin kabi CYP3A izofermentlarining kuchli ingibitorlarini qabul qilayotgan patsiyentlarda, mirbegronning tavsiya qilingan kundalik dozasi, ovqat qabul qilishdan qat’iy nazar, 25 mg ni tashkil qiladi. Og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi (rKFT 15-29 ml/min/1,73 m2) bo‘lgan patsiyentlarga yoki o‘rtacha darajadagi jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha V sinfi) bo‘lgan patsiyentlarga Mirabegron preparatini bir vaqtda CYP3A izofermentining kuchli ingibitorlarini qabul qilayotgan patsiyentlarga qo‘llash tavsiya etilmagan. Fermentlarning induktorlariga ta’siri CYP3A yoki P-gp izofermentlari induktsiya qiladigan moddalar, mirabegronning plazmadagi kontsentratsiyasini pasaytiradi. Mirabegron rifampitsinning terapevtik dozalari yoki CYP3A yoki P-gp izofermentlarining boshqa induktorlari bilan birga qabul qilinganida, uning dozasiga tuzatish kiritish talab etilmaydi. CYP2D6 izofermenti tomonidan metabolizmga uchraydigan preparatlarga mirabegronni ta’siri Sog‘lom ko‘ngillilarda mirabegron CYP2D6 ni o‘rtacha darajada ingibitsiya qiladi, uning faolligi mirabegronni qabul qilish to‘xtatilganidan so‘ng 15 kun o‘tgach tiklanadi. Mirabegronni har kuni qabul qilish metoprololning bir dozasi uchun Smax ni 90% ga va ECHOM ni 229% ga oshishiga olib kelgan. Mirabegronni har kuni qabul qilish dezipraminning bir dozasi uchun Smax ni 79% ga va ECHOM ni 241% ga oshishiga olib kelgan. Mirabegronni tor terapevtik indeksga ega bo‘lgan preparatlar, va CYP2D6 izofermenti bilan ahamiyatli darajada metabolizmga uchraydigan preparatlar, masalan tioridazin, 1S turi aritmiyasini davolash uchun preparatlar (masalan, flekainid, propafenon) va tritsiklik antidepressantlar (masalan, imipramin, dezipramin) bilan birga ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak. Mirabegronni shuningdek CYP2D6 izofermenti bilan metabolizmga uchraydigan va ularning dozasi shaxsiy aniqlanishi kerak bo‘lgan preparatlar bilan birga qabul qilinganida ham ehtiyotkorlik bilan qabul qilish kerak. Mirabegronni tashuvchi oqsil (P-gp) bilan tashiladigan preparatlarga ta’siri Mirabegron P-gp oqsilining kuchsiz ingibitoridir. Mirabegron sog‘lom ko‘ngillilar tomonidan digoksin bilan birga qabul qilinganida Smax va ECHOM ni muvofiq 29% va 27% ga oshishiga olib kelgan. Betmiga preparatini digoksin bilan bir vaqtda qabul qilishni boshlayotgan patsiyentlar uchun, digoksinni eng kam dozada qabul qilish kerak. Bunda qon plazmasida digoksinning kontsentratsiyasini monitorlash va nazorat taxlillarining natijalari bo‘yicha digoksinning keyingi samarali dozasini tanlash kerak. Betmiga preparati P-gp oqsillar tomonidan tashiladigan preparatlar, masalan, dabigatran bilan birga buyurilganida, mirabegran tomonidan P-gp oqsilning ingibitsiya potentsialini hisobga olish kerak. O‘zaro ta’sirning boshqa shakllari Mirabegron solifenatsin, tamsulozin, varfarin, metformin yoki etinilestradiol va levonorgestrel saqlovchi majmuaviy oral kontratseptivlar bilan birga qabul qilinganida, klinik ahamiyatli o‘zaro ta’sirlari aniqlanmagan. Dozasiga tuzatish kiritish talab qilinmaydi. Boshqa dori vositalari bilan birga qabul qilinganida mirabegronning ta’sirini kuchayishi puls tezligini oshishi bilan namoyon bo‘ladi.

Homiladorlik Homiladorlik vaqtida mirabegronni qo‘llash bo‘yicha cheklangan ma’lumotlari bor. Hayvonlardagi reproduktiv toksiklikni o‘rganish natijalari, mirabegronni bevosita yoki bilvosita salbiy ta’sirini ko‘rsatmaydi. Homilaga bo‘lishi mumkin bo‘lgan salbiy ta’sirini oldini olish uchun, Betmigani homilador ayollarda va tug‘ruq yoshida bo‘lgan va kontratseptiv vositalardan foydalanmaydigan ayollarda qo‘llashdan saqlanish kerak. Laktatsiya davri Kemiruvchilarda mirabegron ko‘krak suti bilan ajralib chiqadi, demak, odamda ham preparatni ko‘krak sutiga o‘tish xavfi bor. Mirabegronni ko‘krak sutini hosil bo‘lishiga ta’siri va mirabegronni ko‘krak suti bilan ajralib chiqishi va bolaga ta’sirini o‘rganish bo‘yicha tadqiqotlar yo‘q. Mirabegronni emizish davrida ayollarga buyurish mumkin emas. Fertillik Xayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda mirabegronni noletal dozalarda fertillikka ta’siri aniqlanmagan. Mirabegronni odamda fertilligiga ta’siri aniqlanmagan.

Homiladorlik Homiladorlik vaqtida mirabegronni qo‘llash bo‘yicha cheklangan ma’lumotlari bor. Hayvonlardagi reproduktiv toksiklikni o‘rganish natijalari, mirabegronni bevosita yoki bilvosita salbiy ta’sirini ko‘rsatmaydi. Homilaga bo‘lishi mumkin bo‘lgan salbiy ta’sirini oldini olish uchun, Betmigani homilador ayollarda va tug‘ruq yoshida bo‘lgan va kontratseptiv vositalardan foydalanmaydigan ayollarda qo‘llashdan saqlanish kerak. Laktatsiya davri Kemiruvchilarda mirabegron ko‘krak suti bilan ajralib chiqadi, demak, odamda ham preparatni ko‘krak sutiga o‘tish xavfi bor. Mirabegronni ko‘krak sutini hosil bo‘lishiga ta’siri va mirabegronni ko‘krak suti bilan ajralib chiqishi va bolaga ta’sirini o‘rganish bo‘yicha tadqiqotlar yo‘q. Mirabegronni emizish davrida ayollarga buyurish mumkin emas. Fertillik Xayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda mirabegronni noletal dozalarda fertillikka ta’siri aniqlanmagan. Mirabegronni odamda fertilligiga ta’siri aniqlanmagan.

Betmiga preparati transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga klinik ahamiyatli ta’sir ko‘rsatmaydi. Preparat bolalar ololmaydigan joyda saqlansin va yaroqlilik muddati o‘tgach qo‘llanilmasin.

30ºS dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlansin.

Sog‘lom ko‘ngillilarga mirabegron bir marta buyurilganida hatto 400 mg gacha dozalar ishlatilgan. Bunday dozalar ishlatilganida yurakni tez urishi (6 ko‘ngillidan 1 nafari) va puls tezligini minutiga 100 zarbgacha oshishi (6 ko‘ngillidan 3 nafarida) ko‘rinishidagi nohush ko‘rinishlar qayd qilingan. Preparat 300 mg gacha bo‘lgan sutkalik dozalarda ko‘p marta (10 kun davomida) qo‘llanganida sog‘lom ko‘ngillilarda puls tezligini va sistolik arterial bosimni oshishi qayd qilingan. Doza oshirib yuborilganida simptomatik va tutib turuvchi davolash ko‘rsatilgan. Puls tezligi, arterial bosim va EKG ni nazorat qilish kerak.

Shifokor retsepti bo‘yicha

Plenka qobiq bilan qoplangan ta’siri uzaytirilgan tabletkalar 25 va 50 mg dan. 10 tabletkadan blisterda, 1 yoki 3 blisterdan qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan karton qutida.

3 yil.