Infuziya uchun eritma tayyorlash uchun 1 ml kontsentrat quyidagilarni saqlaydi: faol modda: 20 mg, 80 mg, 120 mg doksetakselga ekvivalent bo‘lgan dotsetaksel trigidrati; yordamchi moddalar: polisorbat 80; erituvchisi: suvsiz etil spirti 15,25%, inyektsiya uchun suv.

o‘smalarga qarshi vosita.

L01C D02.

Dotsetakselning farmakokinetikasi 1 faza tadqiqotlarda preparatni tana yuzasiga                20-115 mg/m2 dozalarda qabul qilgan onkologik patsiyentlarda o‘rganilgan. 577 nafar bemorlar bo‘yicha populyatsion farmakokinetik taxlil, dotsetakselning farmakokinetikasini patsiyentning yoshi va jinsiga bog‘liq emasligini ko‘rsatadi. Modelda tariflangan farmakokinetik ko‘rsatkichlar, tadqiqotlarning 1 fazasida davomida olingan natijalarga juda yaqin bo‘lgan. So‘rilishi Dotsetaksel tana yuzasiga 100 mg/m2 dozada bir soatlik vena ichiga infuziya yo‘li bilan yuborilganidan keyin dotsetakselning qon plazmasidagi maksimal kontsentratsiyasi                 3,7 mkg/ml, farmakokinetik egri chiziq osti maydoni (AUC) esa – 4,6 soat∙mkg/ml ni tashkil qilgan. Taqsimlanishi Dotsetakselning farmakokinetik profili dozaga bog‘liq emas va uch kamerali model bilan ta’riflanadi. Alfa-, beta- va gamma fazada yarim chiqarilish davri muvofiq         4 minut, 36 minut va 11,1 soatni tashkil qiladi. Davomli terminal fazasi qisman dotsetakselni periferik kameradan nisbatan sekin ajralib chiqishi bilan bog‘liq. Dotsetakselning 96% dan ko‘prog‘i qon palazmasi oqsillari bilan bog‘lanadi. Chiqarilishi Umumiy klirensi va taqsimlanishining muvozanatli hajmini o‘rtacha ko‘rsatgichlari, muvofiq ravishda, 21 l/soat∙m2 va 113 l ni tashkil qildi. Umumiy klirensining ko‘rsatgichlarini shaxsiy o‘zgaruvchanligi taxminan 50% ni tashkil qilgan. 14S-Dotsetakselni yuborish bilan o‘tkazilgan tadqiqotlar uch nafar onkologik bemorda o‘tkazilgan. Dotsetaksel tret-butil efir guruhini R450-fermenti yordamida oksidlanishli metabolizmidan keyin 7 kun davomida siydik va ahlat bilan chiqarilgan. Siydik va axlat bilan chiqarilishi muvofiq, dozaning 6% va 75% ni tashkil qilgan. Axlatda aniqlangan radiofaollikning taxminan 80% 48 soat davomida asosiy faol bo‘lmagan metaboliti va uchta ikkinchi darajali faol bo‘lmagan metabolitlari ko‘rinishida chiqarilgan. Dotsetaksel o‘zgarmagan ko‘rinishda ahlatda juda oz miqdorda aniqlangan. Jigar faoliyatini yengil yoki o‘rtacha buzilishlari (AST va ALT darajalari NYUCh 1,5 marta yuqori ishqoriy fosfotazaning faolligini NYUCh 2,5 martadan ko‘proq oshishi bilan birga) bo‘lgan kam bemorlarda (n=23) Dotsetakselning umumiy klirensi o‘rtacha ko‘rsatgichlarda 27% ga past bo‘lgan. Organizmda suyuqlikni yengil yoki o‘rtacha tutilishi bo‘lgan bemorlarda Dotsetakselning klirensi o‘rtachadan farq qilmaydi; suyuqlikni yaqqol tutilishi bo‘lgan bemorlardagi preparatning klirensi bo‘yicha ma’lumotlar yo‘q. Boshqa preparatlar bilan farmakokinetik o‘zaro ta’siri Majmuaviy ximioterapiyada Dotsetaksel doksorubitsinning klirensiga va doksorubinolning (doksorubitsinning metaboliti) plazmadagi darajasiga ta’sir qilmaydi. Dotsetaksel, doksorubitsin va tsiklofosfamidning farmakokinetik ko‘rsatkichlari ular bir vaqtda qo‘llanganida o‘zgarmaydi. Kapetsitabin va dotsetakselni bir-birining farmakokinetikasiga o‘zaro ta’siri o‘rganilgan klinik tadqiqotning 1 fazasi, kapetsitabinni dotsetakselning farmakokinetikasiga ta’siri yo‘qligini (Cmax va AUC ga qaraganda) va dotsetakselni kapetsetabinning metaboliti 5′-DFUR ga ta’siri yo‘qligini ko‘rsatadi. Tsisplatin bilan majmuaviy davolashda dotsetakselning klirensi dotsetaksel bilan monoterapiyadagi bilan bir hil bo‘lgan. Tsisplatin dotsetakseldan keyin tezda yuborilganida, uning farmakokinetik profili tsisplatin bilan monoterapiyadagi bilan bir xil bo‘lgan. Solid o‘smalari bo‘lgan 12 nafar bemorlardagi tadqiqot, dotsetaksel, tsisplatin va 5-ftoruratsilni bunday majmuaviy ximioterapiyada bir-birining farmakokinetikasiga o‘zaro ta’siri aniqlanmagan. Deksametazon bilan standart premedikatsiya olgan 42 nafar bemorlarda prednizonni Dotsetakselning farmakokinetikasiga ta’sirini tekshirilgan, dotsetakselning farmakokinetikasini o‘zgarishlari aniqlanmagan.

Dotsetaksel doksorubitsin va tsiklofosfamid bilan majmuada limfa tugunlarini shikastlanishi bilan kechuvchi operatsiya qilsa bo‘ladigan sut bezi raki bo‘lgan  bemorlarni ad’yuvant davolash uchun qo‘llanadi. Dotsetaksel doksorubitsin bilan majmuada sut bezining mahalliy-tarqalgan yoki metastatik raki bo‘lgan, ilgari bu holati bo‘yicha tsitotoksik ximioterapiya olmagan bemorlarni davolash uchun qo‘llanadi. Dotsetaksel monoterapiya ko‘rinishida sut bezining mahalliy-tarqalgan yoki metastatik raki bo‘lgan bemorlarni, antratsiklinlar yoki alkillovchi preparatlarni o‘z ichiga olgan oldingi tsitotoksik ximioterapiya samarali bo‘lmagan hollarda davolash uchun qo‘llanadi. Dotsetaksel trastuzumab bilan majmuada metastazlar yuzasidan ilgari kimyoterapiya olmagan, HER – 2 onkogeni ekspressiyasi yuqori bo‘lgan sut bezining metastatik raki bilan xastalangan bemorlarni davolash uchun qo‘llanadi. Dotsetaksel kapetsitabin bilan majmuada sut bezining mahalliy-tarqalgan yoki metastatik raki bo‘lgan bemorlarni, antratsiklinlarni o‘z ichiga olgan oldingi tsitotoksik ximioterapiya samarali bo‘lmagan hollarda davolash uchun qo‘llanadi.

Dotsetaksel bilan davolash shifokor-onkolog nazorati ostida ixtisoslashtirilgan statsionar sharoitlarida amalga oshirilishi kerak. Sut bezi rakida, o‘pkaning mayda hujayrali bo‘lmagan rakida, me’da rakida, shuningdek bosh va bo‘yin rakida qarshi ko‘rsatmalar bo‘lmaganida kortikosteroidlar, masalan, sutkada 16 mg (8 mg dan sutkada 2 marta) deksametazon bilan 3 kun davomida, Dotsetakselni yuborishdan 1 kun oldin boshlab, peroral premedikatsiya o‘tkazilishi mumkin. Gematologik toksiklikni oldini olish maqsadida granulotsitar koloniyestimullovchi omil (G-KSF) qo‘llanishi mumkin. Prednizon yoki prednizolon bilan yondosh davolanayotgan prostata bezi raki bo‘lgan bemorlarda 8 mg doza deksometazon bilan dotsetakselni yuborishdan 12 soat, 3 soat va 1 soat oldin peroral premedikatsiyani o‘tkazish tavsiya etiladi. Dotsetaksel bir soatlik vena ichiga infuziya yo‘li bilan har 3 haftada yuboriladi. Perivenoz ekstravazatsiyani oldini olish uchun choralarni ko‘rish kerak.

Nojo‘ya samaralar uchrash tez-tezligiga qarab, quyidagi guruhlarga bo‘lingan: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 – <1/10), tez-tez emas (≥1/1000 – <1/100), kam hollarda (≥1/10000 – <1/1000) va juda kam hollarda (<1/10000). Dotsetaksel bilan davolashda ko‘proq quyidagi nojo‘ya samaralar: neytropeniya (qaytuvchi va nokumulyativ; neytrofillar soni o‘rtacha 7-nchi kunida minimumgacha pasayadi, og‘ir neytropeniyaning (<500 hujayra/mm3) o‘rtacha davomiyligi 7 kunni tashkil qiladi), anemiya, alopetsiya, ko‘ngil aynishi, qusish, stomatit, diareya va asteniya aniqlanadi:. Nojo‘ya reaktsiyalarning og‘irligi dotsetaksel boshqa ximioterapevtik vositalar bilan majmuada buyurilganida oshishi mumkin. Keyinchalik dotsetaksel trastuzumab bilan qo‘shilgan ximioterpiyada aniqlangan ≥10% tez-tezlikdagi nojo‘ya samaralar (birga og‘irlik darajalari) haqidagi ma’lumotlar keltirilgan. Dotsetaksel bilan monoterapiyaga nisbatan, dotsetaksel va trastuzumab bilan majmuaviy ximioterapiyada ko‘proq jiddiy nojo‘ya reaktsiyalar (31% bilan solishtirganda 40%) va og‘irligi 4 darajali (23% bilan solishtirganda 34%) nohush reaktsiyalar aniqlangan. Keyinchalik antratsiklinlar bilan oldingi davolashga rezistent sut bezining raki bo‘lgan bemorlarda dotsetaksel kapetsitabin bilan qo‘shilgan ximioterapiyada klinik tadqiqotlarning III fazasida aniqlangan eng ko‘p (≥5%) nojo‘ya samaralari haqida ma’lumotlar keltirilgan. Dotsetaksel bilan davolashda ko‘proq quyidagi nojo‘ya samaralari aniqlanadi:

Faol substantsiya yoki preparatning boshqa ingrediyentlariga yuqori sezuvchanlik.Neytrofillarning dastlabki soni <1500 hujayra/mm3.Homiladorlik va emizish davri.Og‘ir jigar yetishmovchiligida qo‘llash mumkin emas.Majmuaviy ximioterapiyada boshqa dori preparatlarini qo‘llashga qarshi ko‘rsatmalarni xisobga olish kerak.

In vitro sharoitidan tadqiqotlar tsitoxrom R450-3A tizimi fermentlarini induktsiya yoki ingibitsiya qiluvchi, shuningdek ularning ishtirokida metabolizmga uchraydigan preparatlar yondosh ravishda qabul qilinganida dotsetakselning metabolizmi o‘zgarishi mumkinligini ko‘rsatdi (bunda fermentni raqobatli ingibitsiya qilinishi yuz berishi mumkin). Shuning uchun tsiklosporin, terfenadin, ketokonazol, eritromitsin va troleandomitsin kabi preparatlar yondosh buyurilganida, ahamiyatli o‘zaro ta’sir bo‘lishi mumkinligini xisobga olib, exriyotkorlikka rioya qilish kerak. Dotsetaksel qon plazmasi oqsillari bilan yaxshi (>95%) bog‘lanadi. Garchi formal dotsetakselni in vivo sharoitida boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’sirining tadqiqotlari o‘tkazilmagan bo‘lsada, in vitro sharoitida tadqiqotlar oqsillar bilan yuqori darajada bog‘lanuvchi moddalar (eritromitsin, difengidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, salitsilatlar, sulfametoksazol va natriy valproati kabilar) dotsetakselni qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishiga ta’sir qilmaydi. Deksametazon ham dotsetakselni oqsillar bilan bog‘lanishiga ta’sir qilmaydi. Dotsetaksel digoksinni qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishiga ta’sir qilmaydi. Dotsetaksel, doksorubitsin va tsiklofosfamidning farmakokinetikasi, bu preparatlar bir vaqtda buyurilganida o‘zgarmaydi. Dotsetaksel va karboplatin orasidagi o‘zaro ta’siridan dalolat  beruvchi yakka nazorat qilinmaydigan klinik tadqiqotlar davomida olingan cheklangan ma’lumotlar bor. Dotsetaksel bilan majmuaviy davolashda karboplatinning klirensi, karboplatin bilan monoterapiyadagi ilgari olingan ko‘rsatgichlarga qaraganda taxminan 50% ga yuqori bo‘lgan. Dotsetakselni prednizon ishtirokidagi farmakokinetikasi prostata bezining metastatik raki bo‘lgan bemorlarda o‘rganilgan. Dotsetaksel CYP3A4 izofermenti ishtirokida metabolizmga uchraydi, prednizon esa, ma’lumki CYP3A4 ning induktori xisoblanadi. Lekin prednizonni dotsetakselning farmakokinetikasiga statistik ahamiyatli ta’siri aniqlanmagan. Dotsetakselni CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlarini, xususan proteaza ingibitorlarini (masalan, ritonavir), azol guruhi zamburug‘larga qarshi vositalarni (masalan, ketokonazol yoki itrakonazol) bir vaqtda qabul qilayotgan patsiyentlarga ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak. O‘zaro ta’sirni o‘rganish bo‘yicha tadqiqotlar, majmuaviy qo‘llanganida ketokonazol dotsetakselning klirensini yarmiga pasaytirishini ko‘rsatadi, bu ehtimol dotsetakselni CYP3A4 izofermenti ishtirokida metabolizmga uchrashi (bu asosiy yoki yakka metabolik yo‘li) oqibatida yuz berishi mumkin. Shuning uchun xatto pasaytirilgan dozalarda ham dotsetakselni o‘zlashtirilishi yomonlashishi mumkin.

Ko‘krak bezining raki va o‘pkaning mayda hujayrali bo‘lmagan rakida kortikosteroidlar bilan premedikatsiya (qarshi ko‘rsatmalar bo‘lmaganida), masalan, deksametazon bilan sutkada 16 mg (8 mg dan sutkada 2 marta) dozada 3 kun davomida, dotsetakselni yuborishdan bir kun oldin boshlab, organizmda suyuqlikni tutilishini tez-tezligi va og‘irligini, shuningdek o‘ta yuqori sezuvchanlik reaktsiyalarining og‘irligini pasaytirish imkoniyatini beradi. Prostata bezining raki bo‘lgan bemorlarda dotsetakselni yuborishdan 12 soat, 3 soat va 1 soat oldin 8 mg dozada deksametazon bilan peroral premedikatsiya o‘tkazish tavsiya qilinadi.

Homiladorlik davrida dotsetakselni qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar yo‘q. Dotsetakselni quyonlar va kalamushlarda embriotoksik va fetotoksik ta’siri, shuningdek kalamushlarda fertillikni pasaytirishi ko‘rsatilgan. Boshqa tsitotoksik preparatlar kabi dotsetaksel, ham homiladorlik davrida qo‘llanganida homilaga zarar yetkazishi mumkin, shuning uchun Dotsetakselni homiladorlarga buyurish mumkin emas. Dotsetakselni qabul qilayotgan tug‘ruq yoshidagi ayollarga homiladorlikdan saqlanish tavsiya etiladi, homilador bo‘lib qolganda esa, darhol bu haqida davolovchi shifokorga xabar berish kerak. Dotsetaksel lipofil modda xisoblanadi, lekin uni ko‘krak suti bilan chiqarilishi noma’lum. Emizikli bolalarda noxush nojo‘ya reaktsiyalar rivojlanishi mumkinligi tufayli, dotsetaksel bilan davolanish vaqtida emizishni to‘xtatish kerak.

25oS dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlansin. Yorug‘likdan ximoya qilish uchun original o‘ramida saqlansin. Suyultirilgan dori vositasini saqlash sharoitlari uchun.

Dotsetakselning dozasini oshirib yuborilishini bor-yo‘g‘i birnecha hollari xabar berilgan. Dotsetakselning spetsifik antidoti noma’lum. Doza oshirib yuborilgan hollarda bemor ixtisoslashgan bo‘limda kuzatiladi va organizmning xayotiy muxim faoliyatlari sinchiklab monitoring qilinadi. Doza oshirib yuborilganida nojo‘ya reaktsiyalar kuchayishi mumkin. Dotsetakselning dozasini oshirib yuborilishini mumkin bo‘lgan asosiy asoratlari suyak ko‘migi faoliyatini susayishi, periferik neyrotoksiklik va shilliq qavatlarining yallig‘lanishi xisoblanadi. Dozani oshirib yuborilishi aniqlanganidan keyin patsiyentga iloji boricha tezroq G-KSF ni buyurish kerak. Zarurati bo‘lganida boshqa simptomatik choralar ko‘rilishi mumkin.

Retsept bo‘yicha

0,5 ml, 2 ml yoki 3 ml dan I tur USP tiniq shishadan 10 ml xajmli flakonlarda. Bir flakon karton qutida erituvchisi bilan – 15,25% li etil spirti 1,5 ml, 6 ml yoki 9 ml muvofiq flakonda va qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan.

Yopiq flakonda 2 yil. Flakon ochilganidan keyin Xar bir flakon bir marta ishlatish uchun va ochilgandan keyin darxol ishlatilishi kerak. Agarda darxol ishlatilmasa, ishlatishda saqlash vaqti va sharoitlari uchun javobgarlik foydalanuvchida bo‘ladi.