Kombinirovannoye gipoglikemicheskoye sredstvo.

Glimepirid - gipoglikemicheskiy preparat dlya priyema vnutr, proizvodnoye sulfonilmochevinы III pokoleniya. Stimuliruyet sekretsiyu i vыsvobojdeniye insulina iz β-kletok podjeludochnoy jelezы (pankreaticheskoye deystviye), uluchshayet chuvstvitelnost perifericheskix tkaney (mыshechnoy i jirovoy) k deystviyu endogennogo insulina (ekstrapankreaticheskoye deystviye). Proizvodnыye sulfonilmochevinы povыshayut sekretsiyu insulina putem zakrыtiya ATF-zavisimыx kaliyevыx kanalov, raspolojennыx v tsitoplazmaticheskoy membrane β-kletok podjeludochnoy jelezы. Zakrыvaya kaliyevыye kanalы, oni vыzыvayut depolyarizatsiyu β-kletok, chto sposobstvuyet otkrыtiyu kaltsiyevыx kanalov i uvelicheniyu postupleniya kaltsiya vnutr kletok. Glimepirid s vыsokoy zameщayuщyey skorostyu soyedinyayetsya i otsoyedinyayetsya ot belka β-kletok podjeludochnoy jelezы (mol. massa 65 kD/SURX), kotorыy assotsiiruyetsya s ATF-zavisimыmi kaliyevыmi kanalami, no otlichayetsya ot mesta svyazыvaniya obыchnыx proizvodnыx sulfonilmochevinы (belok s mol. massoy 140 kD/SUR1). Ukazannыy protsess privodit k vыsvobojdeniyu insulina putem ekzotsitoza. Minimalnoye stimuliruyuщyee vliyaniye glimepirida na sekretsiyu insulina obespechivayet i menshiy risk razvitiya gipoglikemii.

Kak i traditsionnыye proizvodnыye sulfonilmochevinы, no v znachitelno bolshey stepeni, glimepirid obladayet vыrajennыmi ekstrapankreaticheskimi effektami (umensheniye insulinorezistentnosti, antiaterogennoye, antiagregantnoye i antioksidantnoye deystviye). Utilizatsiya glyukozы perifericheskimi tkanyami (mыshechnoy i jirovoy) proisxodit s pomoщyu spetsialnыx transportnыx belkov (GLUT1 i GLUT4), raspolojennыx v kletochnыx membranax. Transport glyukozы v eti tkani pri saxarnom diabete 2 tipa yavlyayetsya ogranichennыm po skorosti etapom utilizatsii glyukozы. Glimepirid ochen bыstro uvelichivayet kolichestvo i aktivnost molekul, transportiruyuщix glyukozu (GLUT1 i GLUT4), sposobstvuya uvelicheniyu usvoyeniya glyukozы perifericheskimi tkanyami.

Glimepirid okazыvayet boleye slaboye ingibiruyuщyee vliyaniye na ATF-zavisimыye kaliyevыye kanalы kardiomiotsitov. Pri priyeme glimepirida soxranyayetsya sposobnost metabolicheskoy adaptatsii miokarda k ishemii.

Glimepirid uvelichivayet aktivnost fosfolipazы S, v rezultate chego vnutrikletochnaya kontsentratsiya kaltsiya v mыshechnыx i jirovыx kletkax snijayetsya, vыzыvaya umensheniye aktivnosti proteinkinazы A, chto v svoyu ochered privodit k stimulyatsii metabolizma glyukozы.

Glimepirid ingibiruyet vыxod glyukozы iz pecheni putem uvelicheniya vnutrikletochnыx kontsentratsiy fruktozo-2,6-bisfosfata, kotorыy v svoyu ochered ingibiruyet glyukoneogenez.

Glimepirid izbiratelno ingibiruyet TsOG i snijayet prevraщyeniye araxidonovoy kislotы v tromboksan A₂, vajnыy endogennыy faktor agregatsii trombotsitov.

Glimepirid sposobstvuyet snijeniyu soderjaniya lipidov, znachitelno umenshayet perekisnoye okisleniya lipidov, s chem svyazano yego antiaterogennoye deystviye.

Glimepirid povыshayet soderjaniye endogennogo α-tokoferola, aktivnost katalazы, glutationperoksidazы i superoksiddismutazы, chto sposobstvuyet snijeniyu vыrajennosti okislitelnogo stressa v organizme patsiyenta, kotorыy postoyanno prisutstvuyet v organizme patsiyentov s saxarnыm diabetom 2 tipa.

Metformin yavlyayetsya gipoglikemicheskim preparatom iz gruppы biguanidov. Yego gipoglikemicheskoye deystviye vozmojno tolko pri uslovii soxraneniya sekretsii insulina (xotya i snijennoy). Metformin ne okazыvayet vozdeystviya na β-kletki podjeludochnoy jelezы i ne uvelichivayet sekretsiyu insulina. Metformin v terapevticheskix dozax ne vыzыvayet gipoglikemii u cheloveka. Mexanizm deystviya metformina poka do kontsa ne vыyasnen. Predpolagayetsya, chto metformin mojet potentsirovat effektы insulina ili, chto on mojet uvelichivat effektы insulina v zonax perifericheskix retseptorov. Metformin uvelichivayet chuvstvitelnost tkaney k insulinu za schet uvelicheniya v kolichestve insulinovыx retseptorov na poverxnosti kletochnыx membran. Pomimo etogo metformin tormozit glyukoneogenez v pecheni, umenshayet obrazovaniye svobodnыx jirnыx kislot i okisleniye jirov, snijayet kontsentratsiyu v krovi triglitseridov (TG), LPNP i LNONP. Metformin neznachitelno snijayet appetit i umenshayet absorbtsiyu uglevodov v kishechnike. On uluchshayet fibrinoliticheskiye svoystva krovi za schet podavleniya ingibitora tkanevogo aktivatora plazminogena.

Glimepirid

Pri mnogokratnom priyeme vnutr v sutochnoy doze 4 mg C_max v sыvorotke krovi dostigayetsya primerno cherez 2.5 ch i sostavlyayet 309 ng/ml. Suщyestvuyet lineynoye sootnosheniye mejdu dozoy i C_max glimepirida v plazme krovi, a takje mejdu dozoy i AUC. Pri priyeme vnutr glimepirida yego absolyutnaya biodostupnost yavlyayetsya polnoy. Priyem piщi ne okazыvayet suщyestvennogo vliyaniya na vsasыvaniye, za isklyucheniyem neznachitelnogo zamedleniya yego skorosti. Dlya glimepirida xarakternы ochen nizkiy V_d (okolo 8.8 l), priblizitelno ravnыy V_d albumina, vыsokaya stepen svyazыvaniya s belkami plazmы (boleye 99%) i nizkiy klirens (okolo 48 ml/min). Vыdelyayetsya s grudnыm molokom, pronikayet cherez platsentarnыy baryer. Ploxo pronikayet cherez GEB. Metaboliziruyetsya v pecheni s obrazovaniyem dvux metabolitov - gidroksilirovannogo i karboksilirovannogo proizvodnыx, kotorыye obnarujivayutsya v moche i v kale. T_1/2 pri plazmennыx kontsentratsiyax preparata v sыvorotke, sootvetstvuyuщix mnogokratnomu priyemu, sostavlyayet priblizitelno 5-8 ch. Posle priyema glimepirida v vыsokix dozax T_1/2 neskolko uvelichivayetsya. Posle odnokratnogo priyema vnutr 58% glimepirida vыvoditsya pochkami (v vide metabolitov) i 35% - cherez kishechnik. Neizmenennoye aktivnoye veщyestvo v moche ne obnarujivayetsya. Terminalnыy T_1/2 gidroksilirovannogo i karboksilirovannogo metabolitov glimepirida sostavlyayet sootvetstvenno 3-5 ch i 5-6 ch.

Metformin

Posle priyema vnutr metformin absorbiruyetsya iz JKT dostatochno polno. Absolyutnaya biodostupnost sostavlyayet 50-60%. C_max v plazme sostavlyayet primerno 2 mkg/ml i dostigayetsya cherez 2.5 ch. Pri odnovremennom priyeme piщi absorbtsiya metformina snijayetsya i zamedlyayetsya. Metformin bыstro raspredelyayetsya v tkani, prakticheski ne svyazыvayetsya s belkami plazmы. Podvergayetsya metabolizmu v ochen slaboy stepeni. T_1/2 sostavlyayet priblizitelno 6.5 ch. Vыvoditsya pochkami. Klirens u zdorovыx dobrovoltsev sostavlyayet 440 ml/min (v 4 raza bolshe, chem KK), chto svidetelstvuyet o nalichii aktivnoy kanaltsevoy sekretsii metformina. Pri pochechnoy nedostatochnosti poyavlyayetsya risk kumulyatsii preparata.

.

Lecheniye saxarnogo diabeta 2 tipa (v dopolneniye k diyete, fizicheskoy nagruzke i snijeniyu massы tela): kogda glikemicheskiy kontrol ne mojet bыt dostignut s pomoщyu monoterapii glimepiridom ili metforminom; pri zamene kombinirovannoy terapii glimepiridom i metforminom na priyem odnogo kombinirovannogo preparata, soderjaщyego glimepirid i metformin v sootvetstvuyuщyey fiksirovannoy kombinatsii.

Glimepirid

So storonы obmena veщyestv: vozmojno razvitiye gipoglikemii, kotoraya mojet nosit zatyajnoy xarakter. Simptomы razvivayuщyeysya gipoglikemii - golovnaya bol, ostroye chuvstvo goloda, toshnota, rvota, slabost, vyalost, rasstroystva sna, bespokoystvo, agressivnost, snijeniye kontsentratsii vnimaniya, snijeniye bditelnosti i zamedleniye psixomotornыx reaktsiy, depressiya, sputannost soznaniya, rechevыye rasstroystva, afaziya, narusheniya zreniya, tremor, parez, narusheniye chuvstvitelnosti, golovokrujeniye, bespomoщnost, poterya samokontrolya, deliriy, sudorogi, sonlivost i poterya soznaniya vplot do razvitiya komы, poverxnostnoye dыxaniye i bradikardiya. Krome etogo, vozmojno razvitiye simptomov adrenergicheskoy protivoglikemicheskoy regulyatsii v otvet na razvivayuщuyusya gipoglikemiyu, takix kak povыshennoye potootdeleniye, lipkost kojnыx pokrovov, povыshennaya trevojnost, taxikardiya, povыsheniye AD, chuvstvo usilennogo serdtsebiyeniya, stenokardiya i narusheniya serdechnogo ritma. Klinicheskaya kartina pristupa tyajeloy gipoglikemii mojet napominat ostroye narusheniye mozgovogo krovoobraщyeniya. Simptomы pochti vsegda razreshayutsya posle ustraneniya gipoglikemii.

So storonы organa zreniya: vremennoye uxudsheniye zreniya, osobenno v nachale lecheniya, iz-za kolebaniya kontsentratsii glyukozы v krovi. Prichinoy uxudsheniya zreniya yavlyayetsya vremennoye izmeneniye nabuxayemosti xrustalikov, zavisyaщyee ot kontsentratsii glyukozы v krovi, i za schet etogo izmeneniye ix pokazatelya prelomleniya.

So storonы piщyevaritelnoy sistemы: razvitiye jeludochno-kishechnыx simptomov, takix kak toshnota, rvota, chuvstvo perepolneniya jeludka, boli v jivote i diareya.

So storonы pecheni i jelchevыvodyaщix putey: gepatit, povыsheniye aktivnosti pechenochnыx fermentov i/ili xolestaz i jeltuxa, kotorыye mogut progressirovat do ugrojayuщyey jizni pechenochnoy nedostatochnosti, no mogut podvergatsya obratnomu razvitiyu posle otmenы glimepirida.

So storonы sistemы krovetvoreniya: trombotsitopeniya, v otdelnыx sluchayax - leykopeniya ili gemoliticheskaya anemiya, eritrotsitopeniya, granulotsitopeniya, agranulotsitoz ili pantsitopeniya; soobщalos o sluchayax tyajeloy trombotsitopenii (s kolichestvom trombotsitov meneye, 10 000/mkl) i trombotsitopenicheskoy purpurы.

So storonы immunnoy sistemы: allergicheskiye ili psevdoallergicheskiye reaktsii (naprimer, zud, krapivnitsa ili vыsыpaniya). Eti reaktsii pochti vsegda nosyat legkuyu formu, odnako mogut perexodit v tyajeluyu formu s odыshkoy ili snijeniyem AD, vplot do razvitiya anafilakticheskogo shoka. Allergicheskiy vaskulit.

Prochiye: fotosensibilizatsiya, giponatriyemiya.

Metformin

So storonы obmena veщyestv: laktatsidoz.

So storonы piщyevaritelnoy sistemы: chasto - toshnota, rvota diareya, boli v jivote, povыshennoye gazoobrazovaniye, meteorizm i anoreksiya, poyavleniye nepriyatnogo ili metallicheskogo vkusa vo rtu, kotorыy, obыchno, spontanno ischezayet.

So storonы pecheni i jelchevыvodyaщix putey: otkloneniye ot normы pokazateley funktsionalnыx pechenochnыx testov ili gepatit, kotorыye podvergalis obratnomu razvitiyu pri prekraщyenii priyema metformina.

So storonы koji i podkojnыx tkaney: eritema, zud, sыp.

So storonы sistemы krovetvoreniya: anemiya, leykotsitopeniya ili trombotsitopeniya. U patsiyentov, dlitelno prinimayuщix metformin, imeyet mesto, obыchno bessimptomnoye, snijeniye kontsentratsii vitamina V₁₂ v sыvorotke krovi za schet umensheniya yego kishechnoy absorbtsii. Pri nalichii u patsiyenta megaloblastnoy anemii sleduyet uchitыvat vozmojnost snijeniya absorbtsii vitamina V₁₂, svyazannogo s priyemom metformina.

Saxarnыy diabet 1 tipa; diabeticheskiy ketoatsidoz (v t.ch. v anamneze), diabeticheskaya koma i prekoma; ostrыy ili xronicheskiy metabolicheskiy atsidoz; tyajeloye narusheniye funktsii pecheni (otsutstviye opыta primeneniya; dlya obespecheniya adekvatnogo glikemicheskogo kontrolya neobxodimo lecheniye insulinom); patsiyentы, naxodyaщiyesya na gemodialize (otsutstviye opыta primeneniya); pochechnaya nedostatochnost i narusheniye funktsii pochek (kontsentratsiya kreatinina v plazme ≥1.5 mg/dl (135 mkmol/l) u mujchin i ≥1.2 mg/dl (110 mkmol/l) u jenщin ili snijeniye KK (povыshennыy risk razvitiya laktatsidoza i drugix pobochnыx effektov metformina); ostrыye sostoyaniya, pri kotorыx vozmojno narusheniye funktsii pochek (degidratatsiya, tyajelыye infektsii, shok, vnutrisosudistoye vvedeniye yodsoderjaщix kontrastnыx veщyestv); ostrыye i xronicheskiye zabolevaniya, kotorыye mogut vыzыvat tkanevuyu gipoksiyu (serdechnaya ili dыxatelnaya nedostatochnost, ostrыy i podostrыy infarkt miokarda, shok); sklonnost k razvitiyu laktatsidoza, laktatsidoz v anamneze; stressovыye situatsii (tyajelыye travmы, ojogi, xirurgicheskiye operatsii, tyajelыye infektsii s lixoradochnыm sostoyaniyem, septitsemiya); istoщyeniye, golodaniye, soblyudeniye gipokaloriynoy diyetы (meneye 1000 kal/sut); narusheniye vsasыvaniya piщi i lekarstvennыx preparatov v JKT (pri kishechnoy neproxodimosti, pareze kishechnika, diareye, rvote); xronicheskiy alkogolizm, ostraya alkogolnaya intoksikatsiya; beremennost, planirovaniye beremennosti, period grudnogo vskarmlivaniya; vozrast do 18 let; povыshennaya chuvstvitelnost k komponentam kombinatsii; povыshennaya chuvstvitelnost k proizvodnыm sulfonilmochevinы, sulfanilamidnыm preparatam ili biguanidam.

S ostorojnostyu

V pervыye nedeli lecheniya uvelichivayetsya risk gipoglikemii, chto trebuyet osobenno tщatelnogo kontrolya.

Sostoyaniya, pri kotorыx povыshayetsya risk razvitiya gipoglikemii (patsiyentы, ne jelayuщiye ili ne sposobnыye sotrudnichat s vrachom, chaщye vsego patsiyentы pojilogo vozrasta; ploxo pitayuщiyesya, neregulyarno prinimayuщix piщu, propuskayuщiye priyemы piщi patsiyentы; pri nesootvetstvii mejdu fizicheskoy nagruzkoy i potrebleniyem uglevodov; pri izmenenii diyetы; pri upotreblenii napitkov, soderjaщix etanol, osobenno v kombinatsii s propuskom priyemov piщi; pri narusheniyax funktsii pecheni i pochek; pri nekotorыx nekompensirovannыx endokrinnыx rasstroystvax, takix kak narusheniya funktsii щitovidnoy jelezы, nedostatochnost gormonov peredney doli gipofiza i korы nadpochechnikov, okazыvayuщix vliyaniye na metabolizm uglevodov ili aktivatsiyu mexanizmov, napravlennыx na povыsheniye kontsentratsii glyukozы v krovi pri gipoglikemii; pri razvitii interkurrentnыx zabolevaniy vo vremya lecheniya ili pri izmenenii obraza jizni (u takix patsiyentov neobxodim boleye tщatelnыy kontrol kontsentratsii glyukozы v krovi i priznakov gipoglikemii, im mojet potrebovatsya korrektsiya dozы dannoy kombinatsii).

Pri odnovremennom primenenii nekotorыx drugix lekarstvennыx preparatov; u patsiyentov pojilogo vozrasta (u nix chasto imeyetsya bessimptomnoye snijeniye funktsii pochek); v situatsiyax, kogda mojet uxudshitsya funktsiya pochek, takix kak nachalo priyema imi gipotenzivnыx preparatov ili diuretikov, a takje NPVS (povыshennыy risk razvitiya laktatsidoza i drugix pobochnыx effektov metformina); pri vыpolnenii tyajeloy fizicheskoy rabotы (vozrastayet opasnost razvitiya laktatsidoza pri priyeme metformina); pri stertosti ili otsutstvii simptomov adrenergicheskoy protivoglikemicheskoy regulyatsii v otvet na razvivayuщuyusya gipoglikemiyu (u patsiyentov pojilogo vozrasta, pri vegetativnoy nevropatii ili pri odnovremenno provodimoy terapii beta-adrenoblokatorami, klonidinom, guanetidinom i drugimi simpatolitikami; u takix patsiyentov neobxodim boleye tщatelnыy monitoring kontsentratsii glyukozы v krovi); pri nedostatochnosti glyukozo-6-fosfatdegidrogenazы (u takix patsiyentov pri priyeme proizvodnыx sulfonilmochevinы, vozmojno razvitiye gemoliticheskoy anemii, poetomu sleduyet rassmotret vopros o primenenii u takix patsiyentov alternativnыx gipoglikemicheskix preparatov, ne yavlyayuщixsya proizvodnыmi sulfonilmochevinы).

Kogda patsiyentu, prinimayuщyemu glimepirid, odnovremenno naznachayut ili otmenyayut drugiye lekarstvennыye preparatы, vozmojnы nejelatelnыye reaktsii: usileniye ili oslableniye gipoglikemicheskogo deystviya glimepirida. Isxodya iz klinicheskogo opыta primeneniya glimepirida i drugix preparatov sulfonilmochevinы, sleduyet uchitыvat perechislennoye nije lekarstvennoye vzaimodeystviye.

S lekarstvennыmi sredstvami, yavlyayuщimisya induktorami i ingibitorami izofermenta CYP2C9: glimepirid metaboliziruyetsya pri uchastii izofermenta CYP2C9. Na yego metabolizm okazыvayet vliyaniye odnovremennoye primeneniye induktorov izofermenta CYP2C9, naprimer, rifampitsina (risk umensheniya gipoglikemicheskogo effekta glimepirida pri odnovremennom primenenii s induktorami izofermenta CYP2C9 i uvelicheniye riska razvitiya gipoglikemii v sluchaye ix otmenы bez korrektsii dozы glimepirida) i ingibitorov izofermenta CYP2C9, naprimer, flukonazola (povыsheniye riska razvitiya gipoglikemii i pobochnыx effektov glimepirida pri yego odnovremennom priyeme s ingibitorami izofermenta CYP2C9 i risk umensheniya yego gipoglikemicheskogo effekta pri ix otmene bez korrektsii dozы glimepirida).

S lekarstvennыmi sredstvami, usilivayuщimi gipoglikemicheskoye deystviye glimepirida: insulin i gipoglikemicheskiye preparatы dlya priyema vnutr, ingibitorы APF, anabolicheskiye steroidы, mujskiye polovыye gormonы, xloramfenikol, nepryamыye antikoagulyantы proizvodnыye kumarina, tsiklofosfamid, dizopiramid, fenfluramin, feniramidol, fibratы, fluoksetin, guanetidin, ifosfamid, ingibitorы MAO, mikonazol, flukonazol, aminosalitsilovaya kislota, pentoksifillin (vыsokiye dozы parenteralno), fenilbutazon, azapropazon, oksifenbutazon, probenetsid, protivomikrobnыye preparatы proizvodnыye xinolona, salitsilatы, sulfinpirazon, klaritromitsin, sulfanilamidnыye protivomikrobnыye preparatы, tetratsiklinы, tritokvalin, trofosfamid: povыsheniye riska razvitiya gipoglikemii pri odnovremennom primenenii dannыx preparatov s glimepiridom i risk uxudsheniya glikemicheskogo kontrolya pri ix otmene bez korrektsii dozы glimepirida.

S lekarstvennыmi preparatami, oslablyayuщimi gipoglikemicheskoye deystviye: atsetazolamid, barbituratы, GKS, diazoksid, diuretiki, epinefrin (adrenalin) ili drugiye simpatomimetiki, glyukagon, slabitelnыye (dlitelnoye primeneniye), nikotinovaya kislota (vыsokiye dozы), estrogenы, progestagenы, fenotiazinы, fenitoin, rifampitsin, gormonы щitovidnoy jelezы: risk uxudsheniya glikemicheskogo kontrolya pri sovmestnom primenenii s etimi preparatami i povыsheniye riska razvitiya gipoglikemii v sluchaye ix otmenы bez korrektsii dozы glimepirida.

S blokatorami gistaminovыx N₂-retseptorov, beta-adrenoblokatorami, klonidinom, rezerpinom, guanetidinom: vozmojno kak usileniye, tak i umensheniye gipoglikemicheskogo effekta glimepirida. Neobxodim tщatelnыy monitoring kontsentratsii glyukozы v krovi. Beta-adrenoblokatorы, klonidin, guanetidin i rezerpin v rezultate blokirovaniya reaktsiy simpaticheskoy nervnoy sistemы v otvet na gipoglikemiyu mogut delat razvitiye gipoglikemii boleye nezametnыm dlya patsiyenta i vracha i tem samыm povыshat risk yee vozniknoveniya.

S etanolom: ostroye i xronicheskoye upotrebleniye etanola mojet nepredskazuyemo libo oslablyat, libo usilivat gipoglikemicheskiy effekt glimepirida. Pri ostroy alkogolnoy intoksikatsii uvelichivayetsya risk razvitiya laktatsidoza, osobenno v sluchaye propuska ili nedostatochnogo priyema piщi, nalichiya pechenochnoy nedostatochnosti. Sleduyet izbegat priyema alkogolya (etanola) i soderjaщix etanol preparatov.

S nepryamыmi antikoagulyantami, proizvodnыmi kumarina: glimepirid mojet kak usilivat, tak i umenshat effektы nepryamыx antikoagulyantov, proizvodnыx kumarina.

S sekvestrantami jelchnыx kislot: kolesevelam svyazыvayetsya s glimepiridom i umenshayet vsasыvaniye glimepirida iz JKT. V sluchaye primeneniya glimepirida, po krayney mere, za 4 ch do priyema vnutr kolesevelama kakogo-libo vzaimodeystviya ne nablyudayetsya. Poetomu glimepirid neobxodimo prinimat, po krayney mere, za 4 ch do priyema kolesevelama.

S yodsoderjaщimi kontrastnыmi veщyestvami: vnutrisosudistoye vvedeniye yodsoderjaщix kontrastnыx preparatov mojet privodit k razvitiyu pochechnoy nedostatochnosti, chto v svoyu ochered mojet privesti k nakopleniyu metformina i uvelicheniyu riska razvitiya laktatsidoza. Priyem metformina sleduyet prekratit do issledovaniya ili vo vremya issledovaniya i ne vozobnovlyat v techeniye 48 ch posle nego; vozobnovleniye priyema metformina vozmojno tolko posle issledovaniya i polucheniya normalnыx pokazateley funktsii pochek.

S antibiotikami, obladayuщimi vыrajennыm nefrotoksicheskim effektom (gentamitsin): uvelicheniye riska razvitiya laktatsidoza.

S GKS (sistemnыmi i dlya mestnogo primeneniya), beta₂-adrenostimulyatorami i diuretikami, imeyuщimi vnutrennyuyu giperglikemicheskuyu aktivnost: sleduyet proinformirovat patsiyenta o neobxodimosti provedeniya boleye chastogo monitoringa utrenney kontsentratsii glyukozы v krovi, osobenno v nachale kombinirovannoy terapii. Mojet potrebovatsya korrektsiya doz gipoglikemicheskoy terapii vo vremya primeneniya ili posle otmenы vыsheukazannыx preparatov.

S ingibitorami APF: ingibitorы APF mogut umenshat kontsentratsiyu glyukozы v krovi. Mojet potrebovatsya korrektsiya doz gipoglikemicheskoy terapii vo vremya primeneniya ili posle otmenы ingibitorov APF.

S preparatami, usilivayuщimi gipoglikemicheskoye deystviye metformina: insulin, preparatы sulfonilmochevinы, anabolicheskiye steroidы, guanetidin, salitsilatы (v t.ch. atsetilsalitsilovaya kislota), beta-adrenoblokatorы (v t.ch. propranolol), ingibitorы MAO: v sluchaye odnovremennogo primeneniya etix preparatov s metforminom neobxodimы tщatelnoye nablyudeniye za patsiyentom i kontrol kontsentratsii glyukozы v krovi, tak kak vozmojno usileniye gipoglikemicheskogo deystviya metformina.

S preparatami, oslablyayuщimi gipoglikemicheskoye deystviye metformina: epinefrin, GKS, gormonы щitovidnoy jelezы, estrogenы, pirazinamid, izoniazid, nikotinovaya kislota, fenotiazinы, tiazidnыye diuretiki i diuretiki drugix grupp, peroralnыye kontratseptivы, fenitoin, simpatomimetiki, blokatorы medlennыx kaltsiyevыx kanalov: v sluchaye odnovremennogo primeneniya etix preparatov s metforminom neobxodimы tщatelnoye nablyudeniye za patsiyentom i kontrol kontsentratsii glyukozы v krovi, t.k. vozmojno oslableniye gipoglikemicheskogo deystviya.

S furosemidom: v klinicheskom issledovanii po vzaimodeystviyu metformina i furosemida pri ix odnokratnom priyeme u zdorovыx dobrovoltsev bыlo pokazano, chto odnovremennoye primeneniye etix preparatov vliyayet na ix farmakokineticheskiye pokazateli. Furosemid uvelichival C_max metformina v plazme krovi na 22%, a AUC na 15% bez kakix-libo suщyestvennыx izmeneniy pochechnogo klirensa metformina. Pri primenenii s metforminom C_max i AUC furosemida snijalis na 31% i 12%, sootvetstvenno, po sravneniyu s monoterapiyey furosemidom, a terminalnыy T_1/2 umenshilsya na 32% bez kakix-libo suщyestvennыx izmeneniy pochechnogo klirensa furosemida. Informatsiya o vzaimodeystvii metformina i furosemida pri dlitelnom primenenii otsutstvuyet.

S nifedipinom: v klinicheskom issledovanii vzaimodeystviya metformina i nifedipina pri ix odnokratnom priyeme u zdorovыx dobrovoltsev bыlo pokazano, chto odnovremennoye primeneniye nifedipina povыshayet C_max i AUC metformina v plazme krovi na 20% i 9%, sootvetstvenno, a takje povыshayet kolichestvo metformina, vыdelyayuщyeesya pochkami. Metformin okazыval minimalnыy effekt na farmakokinetiku nifedipina.

S kationnыmi preparatami (amilorid, dikogsin, morfin, prokainamid, xinidin, xinin, ranitidin, triamteren, trimetoprim i vankomitsin): kationnыye preparatы, vыvodyaщiyesya s pomoщyu kanaltsevoy sekretsii v pochkax, teoreticheski sposobnы vzaimodeystvovat s metforminom v rezultate konkurentsii za obщuyu kanaltsevuyu transportnuyu sistemu. Takoye vzaimodeystviye mejdu metforminom i peroralnыm tsimetidinom nablyudali u zdorovыx dobrovoltsev v klinicheskix issledovaniyax vzaimodeystviya metformina i tsimetidina pri odnokratnom i mnogokratnom primenenii, gde otmechalos 60% uvelicheniye C_max v plazme i obщyey kontsentratsii metformina v krovi i 40% uvelicheniye plazmennogo i obщyego AUC metformina. Pri odnokratnom priyeme izmeneniy T_1/2 ne bыlo. Metformin ne vliyal na farmakokinetiku tsimetidina. Nesmotrya na to, chto takoye vzaimodeystviye ostayetsya chisto teoreticheskimi (za isklyucheniyem tsimetidina), sleduyet obespechit tщatelnыy monitoring patsiyentov i provodit korrektsiyu dozы metformina i/ili vzaimodeystvuyuщyego s nim lekarstvennogo preparata v sluchaye odnovremennogo priyema kationnыx preparatov, vыvodyaщixsya iz organizma sekretornoy sistemoy proksimalnыx kanaltsev pochek.

Laktatsidoz yavlyayetsya redkim, no tyajelыm (s vыsokoy smertnostyu pri otsutstvii nadlejaщyego lecheniya) metabolicheskim oslojneniyem, kotoroye razvivayetsya v rezultate nakopleniya metformina vo vremya lecheniya. Sluchai laktatsidoza pri priyeme metformina nablyudalis, glavnыm obrazom, u patsiyentov s saxarnыm diabetom s vыrajennoy pochechnoy nedostatochnostyu. Chastota razvitiya laktatsidoza mojet i doljna bыt snijena za schet otsenki nalichiya u patsiyentov drugix assotsiirovannыx faktorov riska razvitiya laktatsidoza, takix kak ploxo kontroliruyemыy saxarnыy diabet, ketoatsidoz, dlitelnoye golodaniye, intensivnoye upotrebleniye napitkov, soderjaщix etanol, pechenochnaya nedostatochnost i sostoyaniya, soprovojdayuщiyesya gipoksiyey tkaney.

Laktatsidoz xarakterizuyetsya atsidoticheskoy odыshkoy, bolyami v jivote i gipotermiyey, s posleduyuщim razvitiyem komы. Diagnosticheskimi laboratornыmi proyavleniyami yavlyayutsya povыsheniye kontsentratsii laktata v krovi (>5 mmol/l), snijeniye rN krovi, narusheniye vodno-elektrolitnogo balansa s uvelicheniyem defitsita anionov i sootnosheniya laktat/piruvat. V sluchayax, kogda prichinoy laktatsidoza yavlyayetsya metformin, plazmennaya kontsentratsiya metformina, kak pravilo, sostavlyayet >5 mkg/ml. Pri podozrenii na razvitiye laktatsidoza priyem metformina doljen bыt nemedlenno prekraщyen, i patsiyent doljen bыt nemedlenno gospitalizirovan.

Chastota zaregistrirovannыx sluchayev laktatsidoza u patsiyentov, prinimayuщix metformin, ochen nizkaya (okolo 0.03 sluchayev/1000 patsiyento-let). Zaregistrirovannыye sluchai vstrechalis, glavnыm obrazom, u patsiyentov saxarnыm diabetom s vыrajennoy pochechnoy nedostatochnostyu, v t.ch. s vrojdennыmi zabolevaniyami pochek i gipoperfuziyey pochek, chasto pri nalichii mnogochislennыx soputstvuyuщix sostoyaniy, trebuyuщix medikamentoznogo i xirurgicheskogo lecheniya.

Risk razvitiya laktatsidoza vozrastayet po mere vыrajennosti narusheniy funktsii pochek i s vozrastom. Veroyatnost laktatsidoza pri priyeme metformina mojno znachitelno snizit pri regulyarnom kontrole pochechnoy funktsii i primenenii minimalnыx effektivnыx doz metformina. Po etoy je prichine pri sostoyaniyax, sopryajennыx s gipoksemiyey ili degidratatsiyey, neobxodimo izbegat priyema dannoy kombinatsii.

V svyazi s tem, chto narusheniye funktsii pecheni mojet znachitelno ogranichit vыvedeniye laktata, sleduyet izbegat primeneniya dannoy kombinatsii u patsiyentov s klinicheskimi ili laboratornыmi priznakami zabolevaniy pecheni.

Krome togo, priyem sleduyet vremenno prekratit pered provedeniyem rentgenovskix issledovaniy s vnutrisosudistыm vvedeniyem yodsoderjaщix kontrastnыx veщyestv i pered xirurgicheskimi vmeshatelstvami. Priyem metformina sleduyet prervat na period 48 ch do i 48 ch posle operativnogo vmeshatelstva s primeneniyem obщyey anestezii.

Chasto laktatsidoz razvivayetsya postepenno i proyavlyayetsya tolko nespetsificheskimi simptomami, takimi kak ploxoye samochuvstviye, mialgiya, narusheniya dыxaniya, narastayuщaya sonlivost i nespetsificheskiye narusheniya so storonы JKT. Pri boleye vыrajennom atsidoze vozmojno razvitiye gipotermii, snijeniya AD i rezistentnoy bradiaritmii. Kak patsiyent, tak i lechaщiy vrach doljnы znat, naskolko vajnыmi mogut okazatsya eti simptomы. Sleduyet proinstruktirovat patsiyenta, chtobы on v sluchaye vozniknoveniya takix simptomov nemedlenno postavil v izvestnost vracha. Dlya utochneniya diagnoza laktatsidoza neobxodimo provesti opredeleniye kontsentratsii elektrolitov i ketonov v krovi, kontsentratsii glyukozы v krovi, rN krovi, kontsentratsii laktata i metformina v krovi. Plazmennaya kontsentratsiya laktata v venoznoy krovi natoщak, prevыshayuщaya verxniy predel normы, no nije 5 mmol/l u patsiyentov, prinimayuщix metformin, ne obyazatelno ukazыvayet na laktatsidoz; yee povыsheniye mojet bыt ob’yasneno drugimi mexanizmami, takimi kak ploxo kontroliruyemыy saxarnыy diabet ili ojireniye, intensivnaya fizicheskaya nagruzka ili texnicheskiye pogreshnosti pri zabore krovi na analiz.

Sleduyet predpolojit nalichiye laktatsidoza u patsiyenta s saxarnыm diabetom s metabolicheskim atsidozom pri otsutstvii ketoatsidoza (ketonurii i ketonemii).

Laktatsidoz yavlyayetsya kriticheskim sostoyaniyem, trebuyuщim statsionarnogo lecheniya. V sluchaye laktatsidoza sleduyet nemedlenno otmenit priyem dannoy kombinatsii i pristupit k obщim podderjivayuщim meram. Metformin udalyayetsya iz krovi s pomoщyu gemodializa s klirensom do 170 ml/min, poetomu rekomenduyetsya, pri uslovii otsutstviya gemodinamicheskix narusheniy, nemedlennoye provedeniye gemodializa dlya vыvedeniya nakopivshegosya metformina i laktata. Takiye merы chasto privodyat k bыstromu ischeznoveniyu simptomov i vыzdorovleniyu.

Effektivnost lyuboy gipoglikemicheskoy terapii sleduyet kontrolirovat putem periodicheskogo kontrolya kontsentratsii glyukozы i glikozilirovannogo gemoglobina v krovi. Tselyu lecheniya yavlyayetsya normalizatsiya etix pokazateley. Kontsentratsiya glikozilirovannogo gemoglobina pozvolyayet provodit otsenku glikemicheskogo kontrolya.

Na pervoy nedele lecheniya neobxodim tщatelnыy monitoring iz-za riska razvitiya gipoglikemii, osobenno pri povыshennom riske yee razvitiya (patsiyentы, ne nejelayuщiye ili nesposobnыye sledovat rekomendatsiyam vracha, chaщye vsego patsiyentы pojilogo vozrasta; pri ploxom pitanii, neregulyarnыx priyemax piщi, pri propuskax priyemov piщi; pri nesootvetstvii mejdu fizicheskoy nagruzkoy i potrebleniyem uglevodov; pri izmeneniyax v diyete, pri potreblenii etanola osobenno v kombinatsii s propuskom priyemov piщi; pri narushenii funktsii pochek; pri tyajelыx narusheniyax funktsii pecheni; pri nekotorыx nekompensirovannыx narusheniyax endokrinnoy sistemы (naprimer, nekotorыye narusheniya funktsii щitovidnoy jelezы i nedostatochnost gormonov peredney doli gipofiza ili korы nadpochechnikov; pri odnovremennom primenenii nekotorыx drugix lekarstvennыx preparatov, vliyayuщix na uglevodnыy obmen.

V takix sluchayax neobxodim tщatelnыy monitoring kontsentratsii glyukozы v krovi. Patsiyent doljen soobщat vrachu ob etix faktorax riska i o simptomax gipoglikemii, yesli takovыye imeyut mesto. Pri nalichii faktorov riska gipoglikemii mojet potrebovatsya korrektsiya dozы dannogo preparata libo vsey terapii. Takoy podxod ispolzuyetsya vsyakix raz, kogda vo vremya terapii razvivayetsya kakoye-libo zabolevaniye ili proisxodit izmeneniye obraza jizni patsiyenta. Simptomы gipoglikemii, otrajayuщiye adrenergicheskuyu protivogipoglikemicheskuyu regulyatsiyu v otvet na razvivayuщuyusya gipoglikemiyu, mogut bыt meneye vыrajennыmi ili voobщye otsutstvovat, yesli gipoglikemiya razvivayetsya postepenno, a takje u patsiyentov pojilogo vozrasta, pri vegetativnoy nevropatii ili pri odnovremenno provodimoy terapii beta-adrenoblokatorami, klonidinom, guanetidinom i drugimi simpatolitikami.

Pochti vsegda gipoglikemiyu mojno bыstro kupirovat s pomoщyu nemedlennogo priyema uglevodov (glyukozы ili saxara, naprimer, kusok saxara, fruktovыy sok, soderjaщiy saxar, chay s saxarom). S etoy tselyu patsiyent doljen nosit pri sebe, po krayney mere, ne meneye 20 g saxara. Yemu mojet potrebovatsya pomoщ okrujayuщix vo izbejaniye oslojneniy. Zameniteli saxara neeffektivnы.

Po opыtu primeneniya drugix preparatov sulfonilmochevinы izvestno, chto, nesmotrya na nachalnuyu deystvennost predprinyatыx kontrmer, gipoglikemiya mojet povtoritsya, poetomu patsiyentы doljnы ostavatsya pod tщatelnыm nablyudeniyem. Razvitiye tyajeloy gipoglikemii trebuyet nezamedlitelnogo lecheniya i vrachebnogo nablyudeniya, v nekotorыx sluchayax - statsionarnogo lecheniya.

Neobxodimo podderjivat tselevuyu glikemiyu s pomoщyu kompleksnыx mer: soblyudeniya diyetы i vыpolneniya fizicheskix uprajneniy, snijeniya massы tela, a yesli neobxodimo, to i regulyarnogo priyema gipoglikemicheskix preparatov. Patsiyentov sleduyet informirovat o vajnosti soblyudeniya diyeticheskix predpisaniy i provedeniya regulyarnыx fizicheskix uprajneniy.

K klinicheskim simptomam neadekvatno reguliruyemoy glikemii v krovi otnosyatsya oliguriya, jajda, patologicheski silnaya jajda, suxaya koja i drugiye.

Yesli lecheniye patsiyentu provodit ne lechaщiy vrach (naprimer, gospitalizatsiya, neschastnыy sluchay, neobxodimost v vizite k vrachu v vыxodnoy den), patsiyent doljen postavit yego v izvestnost o zabolevanii saxarnыm diabetom i o provodimom lechenii.

V stressovыx situatsiyax (naprimer, travma, xirurgicheskoye vmeshatelstvo, infektsionnoye zabolevaniye s lixoradkoy) glikemicheskiy kontrol mojet narushitsya, a dlya obespecheniya neobxodimogo metabolicheskogo kontrolya mojet potrebovatsya vremennыy perexod na insulinoterapiyu.

Izvestno, chto metformin vыvoditsya, glavnыm obrazom, pochkami. Pri narushenii funktsii pochek uvelichivayetsya risk kumulyatsii metformina i razvitiya laktatsidoza. Pri kontsentratsii kreatinina v sыvorotke krovi, prevыshayuщyey verxniy vozrastnoy predel normы, prinimat dannuyu kombinatsiyu ne rekomenduyetsya. Dlya patsiyentov pojilogo vozrasta neobxodimo tщatelnoye titrovaniye dozы metformina, chtobы podobrat minimalnuyu effektivnuyu dozu, tak kak s vozrastom funktsiya pochek snijayetsya. Funktsiyu pochek u patsiyentov pojilogo vozrasta sleduyet regulyarno kontrolirovat, i, kak pravilo, ne sleduyet povыshat dozu metformina do yego maksimalnoy sutochnoy dozы.

Odnovremennыy priyem drugix lekarstvennыx preparatov mojet vliyat na funktsiyu pochek ili na vыvedeniye metformina ili vыzvat znachitelnыye izmeneniya gemodinamiki.

Rentgenologicheskiye issledovaniya s vnutrisosudistыm vvedeniyem yodsoderjaщix kontrastnыx veщyestv (naprimer, vnutrivennaya urografiya, vnutrivennaya xolangiografiya, angiografiya i KT s primeneniyem kontrastnogo veщyestva): kontrastnыye v/v yodsoderjaщiye veщyestva, prednaznachennыye dlya provedeniya issledovaniy, mogut vыzvat ostroye narusheniye funktsii pochek, ix primeneniye assotsiiruyetsya s razvitiyem laktatsidoza u patsiyentov, prinimayuщix metformin. Yesli planiruyetsya provedeniye takogo issledovaniya, priyem dannoy kombinatsii neobxodimo otmenit do provedeniya protsedurы i ne vozobnovlyat yego priyem v posleduyuщiye posle protsedurы 48 ch. Vozobnovit lecheniye mojno tolko posle kontrolya i polucheniya normalnыx pokazateley funktsii pochek.

Kollaps ili shok lyubogo proisxojdeniya, ostraya serdechnaya nedostatochnost, ostrыy infarkt miokarda i drugiye sostoyaniya, xarakterizuyuщiyesya gipoksemiyey i gipoksiyey tkaney, mogut takje vыzыvat prerenalnuyu pochechnuyu nedostatochnost i uvelichivat risk razvitiya laktatsidoza. Yesli u patsiyentov, prinimayuщix preparat, soderjaщiy dannuyu kombinatsiyu, vozniknut takiye sostoyaniya, sleduyet nemedlenno otmenit preparat.

Pri lyubom planovom xirurgicheskom vmeshatelstve neobxodimo za 48 ch prekratit terapiyu dannoy kombinatsiyey (za isklyucheniyem nebolshix protsedur, ne trebuyuщix ogranicheniy v priyeme piщi i jidkosti), terapiyu nelzya vozobnovlyat do tex por, poka ne vosstanovitsya peroralnыy priyem piщi i pochechnaya funktsiya ne budet priznana normalnoy.

Izvestno, chto etanol usilivayet deystviye metformina na metabolizm laktata. Sleduyet predosteregat patsiyentov ot potrebleniya napitkov, soderjaщix etanol, vo vremya priyema dannogo sredstva.

Poskolku v nekotorыx sluchayax narusheniyu funktsii pecheni soputstvoval laktatsidoz, patsiyentam s klinicheskimi ili laboratornыmi priznakami porajeniya pecheni sleduyet izbegat primeneniya dannoy kombinatsii.

Patsiyent s saxarnыm diabetom, raneye xorosho kontroliruyemыm priyemom metformina, podlejit nemedlennomu obsledovaniyu, osobenno pri nechetko i ploxo raspoznannom zabolevanii, dlya isklyucheniya ketoatsidoza i laktatsidoza. V sluchaye nalichiya lyuboy iz form atsidoza dannuyu kombinatsiyu sleduyet nemedlenno otmenit i naznachit drugiye preparatы dlya podderjaniya glikemicheskogo kontrolya.

Snijeniye kontsentratsii vitamina V₁₂ v sыvorotke krovi nije normы pri otsutstvii klinicheskix proyavleniy nablyudalos, v nekotorыx sluchayax u patsiyentov, prinimavshix dannuyu kombinatsiyu.Ono ochen redko soprovojdayetsya anemiyey i pri otmene dannogo preparata ili pri vvedenii vitamina V₁₂ bыstro bыlo obratimo. Patsiyentы s nedostatochnыm potrebleniyem ili usvoyeniyem vitamina V₁₂ predraspolojenы k snijeniyu kontsentratsii vitamina V₁₂. Dlya takix patsiyentov mojet bыt polezno regulyarnoye, kajdыye 2-3 goda opredeleniye v sыvorotke krovi kontsentratsii vitamina V₁₂.

Sleduyet periodicheski kontrolirovat gematologicheskiye pokazateli (gemoglobin ili gematokrit, kolichestvo eritrotsitov) i pokazateli funktsii pochek (kontsentratsiya kreatinina sыvorotke krovi) ne meneye odnogo raza v god u patsiyentov s normalnoy funktsiyey pochek, i kak minimum 2-4 raza v god u patsiyentov s kontsentratsiyey kreatinina v sыvorotke krovi na VGN i u patsiyentov pojilogo vozrasta. Pri neobxodimosti patsiyentu pokazano sootvetstvuyuщyee obsledovaniye i lecheniye lyubыx, yavnыx patologicheskix izmeneniy. Nesmotrya na to, chto pri priyeme metformina razvitiye megaloblastnoy anemii nablyudali redko, pri podozrenii na neye sleduyet provesti obsledovaniye dlya isklyucheniya defitsita vitamina V₁₂.

Skorost reaktsiy patsiyenta mogut uxudshatsya v rezultate gipoglikemii i giperglikemii, osobenno v nachale lecheniya ili posle izmeneniy v lechenii, ili pri neregulyarnom priyeme preparata. Eto mojet povliyat na sposobnosti, neobxodimыye dlya upravleniya transportnыmi sredstvami i zanimatsya drugimi potentsialno opasnыmi vidami deyatelnosti. Sleduyet preduprejdat patsiyentov o neobxodimosti soblyudat ostorojnost pri upravlenii transportnыmi sredstvami, osobenno v sluchaye sklonnosti k razvitiyu gipoglikemii i/ili umensheniya vыrajennosti yee predvestnikov.

Protivopokazano primeneniye pri beremennosti i v period laktatsii.