Комбинированное гипогликемическое средство.

Глимепирид - гипогликемический препарат для приема внутр, производное сулфонилмочевины ИИИ поколения. Стимулирует секрецию и высвобождение инсулина из β-клеток поджелудочной железы (панкреатическое действие), улучшает чувствителност периферических тканей (мышечной и жировой) к действию эндогенного инсулина (экстрапанкреатическое действие). Производные сулфонилмочевины повышают секрецию инсулина путем закрытия АТФ-зависимых калиевых каналов, расположенных в цитоплазматической мембране β-клеток поджелудочной железы. Закрывая калиевые каналы, они вызывают деполяризацию β-клеток, что способствует открытию калциевых каналов и увеличению поступления калция внутр клеток. Глимепирид с высокой замещающей скоростю соединяеця и оцоединяеця от белка β-клеток поджелудочной железы (мол. масса 65 кД/СУРХ), который ассоциируеця с АТФ-зависимыми калиевыми каналами, но отличаеця от места связывания обычных производных сулфонилмочевины (белок с мол. массой 140 кД/СУР1). Указанный процесс приводит к высвобождению инсулина путем экзоцитоза. Минималное стимулирующее влияние глимепирида на секрецию инсулина обеспечивает и менший риск развития гипогликемии.

Как и традиционные производные сулфонилмочевины, но в значително болшей степени, глимепирид обладает выраженными экстрапанкреатическими эффектами (уменшение инсулинорезистентности, антиатерогенное, антиагрегантное и антиоксидантное действие). Утилизация глюкозы периферическими тканями (мышечной и жировой) происходит с помощю специалных транспортных белков (ГЛУТ1 и ГЛУТ4), расположенных в клеточных мембранах. Транспорт глюкозы в эти ткани при сахарном диабете 2 типа являеця ограниченным по скорости этапом утилизации глюкозы. Глимепирид очен быстро увеличивает количество и активност молекул, транспортирующих глюкозу (ГЛУТ1 и ГЛУТ4), способствуя увеличению усвоения глюкозы периферическими тканями.

Глимепирид оказывает более слабое ингибирующее влияние на АТФ-зависимые калиевые каналы кардиомиоцитов. При приеме глимепирида сохраняеця способност метаболической адаптации миокарда к ишемии.

Глимепирид увеличивает активност фосфолипазы С, в резултате чего внутриклеточная концентрация калция в мышечных и жировых клетках снижаеця, вызывая уменшение активности протеинкиназы А, что в свою очеред приводит к стимуляции метаболизма глюкозы.

Глимепирид ингибирует выход глюкозы из печени путем увеличения внутриклеточных концентраций фруктозо-2,6-бисфосфата, который в свою очеред ингибирует глюконеогенез.

Глимепирид избирателно ингибирует ЦОГ и снижает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А₂, важный эндогенный фактор агрегации тромбоцитов.

Глимепирид способствует снижению содержания липидов, значително уменшает перекисное окисления липидов, с чем связано его антиатерогенное действие.

Глимепирид повышает содержание эндогенного α-токоферола, активност каталазы, глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы, что способствует снижению выраженности окислителного стресса в организме пациента, который постоянно присуцтвует в организме пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Метформин являеця гипогликемическим препаратом из группы бигуанидов. Его гипогликемическое действие возможно толко при условии сохранения секреции инсулина (хотя и сниженной). Метформин не оказывает воздействия на β-клетки поджелудочной железы и не увеличивает секрецию инсулина. Метформин в терапевтических дозах не вызывает гипогликемии у человека. Механизм действия метформина пока до конца не выяснен. Предполагаеця, что метформин может потенцироват эффекты инсулина или, что он может увеличиват эффекты инсулина в зонах периферических рецепторов. Метформин увеличивает чувствителност тканей к инсулину за счет увеличения в количестве инсулиновых рецепторов на поверхности клеточных мембран. Помимо этого метформин тормозит глюконеогенез в печени, уменшает образование свободных жирных кислот и окисление жиров, снижает концентрацию в крови триглицеридов (ТГ), ЛПНП и ЛНОНП. Метформин незначително снижает аппетит и уменшает абсорбцию углеводов в кишечнике. Он улучшает фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора тканевого активатора плазминогена.

Глимепирид

При многократном приеме внутр в суточной дозе 4 мг C_мах в сыворотке крови достигаеця примерно через 2.5 ч и составляет 309 нг/мл. Существует линейное соотношение между дозой и C_мах глимепирида в плазме крови, а также между дозой и АУC. При приеме внутр глимепирида его абсолютная биодоступност являеця полной. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание, за исключением незначителного замедления его скорости. Для глимепирида характерны очен низкий В_д (около 8.8 л), приблизително равный В_д албумина, высокая степен связывания с белками плазмы (более 99%) и низкий клиренс (около 48 мл/мин). Выделяеця с грудным молоком, проникает через плацентарный барер. Плохо проникает через ГEБ. Метаболизируеця в печени с образованием двух метаболитов - гидроксилированного и карбоксилированного производных, которые обнаруживаюця в моче и в кале. Т_1/2 при плазменных концентрациях препарата в сыворотке, соотвецтвующих многократному приему, составляет приблизително 5-8 ч. После приема глимепирида в высоких дозах Т_1/2 несколко увеличиваеця. После однократного приема внутр 58% глимепирида выводиця почками (в виде метаболитов) и 35% - через кишечник. Неизмененное активное вещество в моче не обнаруживаеця. Терминалный Т_1/2 гидроксилированного и карбоксилированного метаболитов глимепирида составляет соотвецтвенно 3-5 ч и 5-6 ч.

Метформин

После приема внутр метформин абсорбируеця из ЖКТ достаточно полно. Абсолютная биодоступност составляет 50-60%. C_мах в плазме составляет примерно 2 мкг/мл и достигаеця через 2.5 ч. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижаеця и замедляеця. Метформин быстро распределяеця в ткани, практически не связываеця с белками плазмы. Подвергаеця метаболизму в очен слабой степени. Т_1/2 составляет приблизително 6.5 ч. Выводиця почками. Клиренс у здоровых доброволцев составляет 440 мл/мин (в 4 раза болше, чем КК), что свидетелствует о наличии активной каналцевой секреции метформина. При почечной недостаточности появляеця риск кумуляции препарата.

.

Лечение сахарного диабета 2 типа (в дополнение к диете, физической нагрузке и снижению массы тела): когда гликемический контрол не может быт достигнут с помощю монотерапии глимепиридом или метформином; при замене комбинированной терапии глимепиридом и метформином на прием одного комбинированного препарата, содержащего глимепирид и метформин в соотвецтвующей фиксированной комбинации.

Глимепирид

Со стороны обмена веществ: возможно развитие гипогликемии, которая может носит затяжной характер. Симптомы развивающейся гипогликемии - головная бол, острое чувство голода, тошнота, рвота, слабост, вялост, расстройства сна, беспокойство, агрессивност, снижение концентрации внимания, снижение бдителности и замедление психомоторных реакций, депрессия, спутанност сознания, речевые расстройства, афазия, нарушения зрения, тремор, парез, нарушение чувствителности, головокружение, беспомощност, потеря самоконтроля, делирий, судороги, сонливост и потеря сознания вплот до развития комы, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме этого, возможно развитие симптомов адренергической противогликемической регуляции в ответ на развивающуюся гипогликемию, таких как повышенное потоотделение, липкост кожных покровов, повышенная тревожност, тахикардия, повышение АД, чувство усиленного сердцебиения, стенокардия и нарушения сердечного ритма. Клиническая картина приступа тяжелой гипогликемии может напоминат острое нарушение мозгового кровообращения. Симптомы почти всегда разрешаюця после устранения гипогликемии.

Со стороны органа зрения: временное ухудшение зрения, особенно в начале лечения, из-за колебания концентрации глюкозы в крови. Причиной ухудшения зрения являеця временное изменение набухаемости хрусталиков, зависящее от концентрации глюкозы в крови, и за счет этого изменение их показателя преломления.

Со стороны пищеварителной системы: развитие желудочно-кишечных симптомов, таких как тошнота, рвота, чувство переполнения желудка, боли в животе и диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, повышение активности печеночных ферментов и/или холестаз и желтуха, которые могут прогрессироват до угрожающей жизни печеночной недостаточности, но могут подвергаця обратному развитию после отмены глимепирида.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, в отделных случаях - лейкопения или гемолитическая анемия, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз или панцитопения; сообщалос о случаях тяжелой тромбоцитопении (с количеством тромбоцитов менее, 10 000/мкл) и тромбоцитопенической пурпуры.

Со стороны иммунной системы: аллергические или псевдоаллергические реакции (например, зуд, крапивница или высыпания). Эти реакции почти всегда носят легкую форму, однако могут переходит в тяжелую форму с одышкой или снижением АД, вплот до развития анафилактического шока. Аллергический васкулит.

Прочие: фотосенсибилизация, гипонатриемия.

Метформин

Со стороны обмена веществ: лактацидоз.

Со стороны пищеварителной системы: часто - тошнота, рвота диарея, боли в животе, повышенное газообразование, метеоризм и анорекция, появление неприятного или металлического вкуса во рту, который, обычно, спонтанно исчезает.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: отклонение от нормы показателей функционалных печеночных тестов или гепатит, которые подвергалис обратному развитию при прекращении приема метформина.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, зуд, сып.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкоцитопения или тромбоцитопения. У пациентов, длително принимающих метформин, имеет место, обычно бессимптомное, снижение концентрации витамина В₁₂ в сыворотке крови за счет уменшения его кишечной абсорбции. При наличии у пациента мегалобластной анемии следует учитыват возможност снижения абсорбции витамина В₁₂, связанного с приемом метформина.

Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз (в т.ч. в анамнезе), диабетическая кома и прекома; острый или хронический метаболический ацидоз; тяжелое нарушение функции печени (оцуцтвие опыта применения; для обеспечения адекватного гликемического контроля необходимо лечение инсулином); пациенты, находящиеся на гемодиализе (оцуцтвие опыта применения); почечная недостаточност и нарушение функции почек (концентрация креатинина в плазме ≥1.5 мг/дл (135 мкмол/л) у мужчин и ≥1.2 мг/дл (110 мкмол/л) у женщин или снижение КК (повышенный риск развития лактацидоза и других побочных эффектов метформина); острые состояния, при которых возможно нарушение функции почек (дегидратация, тяжелые инфекции, шок, внутрисосудистое введение ёдсодержащих контрастных веществ); острые и хронические заболевания, которые могут вызыват тканевую гипоксию (сердечная или дыхателная недостаточност, острый и подострый инфаркт миокарда, шок); склонност к развитию лактацидоза, лактацидоз в анамнезе; стрессовые ситуации (тяжелые травмы, ожоги, хирургические операции, тяжелые инфекции с лихорадочным состоянием, септицемия); истощение, голодание, соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 кал/сут); нарушение всасывания пищи и лекарственных препаратов в ЖКТ (при кишечной непроходимости, парезе кишечника, диарее, рвоте); хронический алкоголизм, острая алкоголная интоксикация; беременност, планирование беременности, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; повышенная чувствителност к компонентам комбинации; повышенная чувствителност к производным сулфонилмочевины, сулфаниламидным препаратам или бигуанидам.

С осторожностю

В первые недели лечения увеличиваеця риск гипогликемии, что требует особенно тщателного контроля.

Состояния, при которых повышаеця риск развития гипогликемии (пациенты, не желающие или не способные сотрудничат с врачом, чаще всего пациенты пожилого возраста; плохо питающиеся, нерегулярно принимающих пищу, пропускающие приемы пищи пациенты; при несоотвецтвии между физической нагрузкой и потреблением углеводов; при изменении диеты; при употреблении напитков, содержащих этанол, особенно в комбинации с пропуском приемов пищи; при нарушениях функции печени и почек; при некоторых некомпенсированных эндокринных расстройствах, таких как нарушения функции щитовидной железы, недостаточност гормонов передней доли гипофиза и коры надпочечников, оказывающих влияние на метаболизм углеводов или активацию механизмов, направленных на повышение концентрации глюкозы в крови при гипогликемии; при развитии интеркуррентных заболеваний во время лечения или при изменении образа жизни (у таких пациентов необходим более тщателный контрол концентрации глюкозы в крови и признаков гипогликемии, им может потребоваця коррекция дозы данной комбинации).

При одновременном применении некоторых других лекарственных препаратов; у пациентов пожилого возраста (у них часто имееця бессимптомное снижение функции почек); в ситуациях, когда может ухудшиця функция почек, таких как начало приема ими гипотензивных препаратов или диуретиков, а также НПВС (повышенный риск развития лактацидоза и других побочных эффектов метформина); при выполнении тяжелой физической работы (возрастает опасност развития лактацидоза при приеме метформина); при стертости или оцуцтвии симптомов адренергической противогликемической регуляции в ответ на развивающуюся гипогликемию (у пациентов пожилого возраста, при вегетативной невропатии или при одновременно проводимой терапии бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином и другими симпатолитиками; у таких пациентов необходим более тщателный мониторинг концентрации глюкозы в крови); при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (у таких пациентов при приеме производных сулфонилмочевины, возможно развитие гемолитической анемии, поэтому следует рассмотрет вопрос о применении у таких пациентов алтернативных гипогликемических препаратов, не являющихся производными сулфонилмочевины).

Когда пациенту, принимающему глимепирид, одновременно назначают или отменяют другие лекарственные препараты, возможны нежелателные реакции: усиление или ослабление гипогликемического действия глимепирида. Исходя из клинического опыта применения глимепирида и других препаратов сулфонилмочевины, следует учитыват перечисленное ниже лекарственное взаимодействие.

С лекарственными средствами, являющимися индукторами и ингибиторами изофермента CЙП2C9: глимепирид метаболизируеця при участии изофермента CЙП2C9. На его метаболизм оказывает влияние одновременное применение индукторов изофермента CЙП2C9, например, рифампицина (риск уменшения гипогликемического эффекта глимепирида при одновременном применении с индукторами изофермента CЙП2C9 и увеличение риска развития гипогликемии в случае их отмены без коррекции дозы глимепирида) и ингибиторов изофермента CЙП2C9, например, флуконазола (повышение риска развития гипогликемии и побочных эффектов глимепирида при его одновременном приеме с ингибиторами изофермента CЙП2C9 и риск уменшения его гипогликемического эффекта при их отмене без коррекции дозы глимепирида).

С лекарственными средствами, усиливающими гипогликемическое действие глимепирида: инсулин и гипогликемические препараты для приема внутр, ингибиторы АПФ, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, непрямые антикоагулянты производные кумарина, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, ифосфамид, ингибиторы МАО, миконазол, флуконазол, аминосалициловая кислота, пентоксифиллин (высокие дозы парентерално), фенилбутазон, азапропазон, оксифенбутазон, пробенецид, противомикробные препараты производные хинолона, салицилаты, сулфинпиразон, кларитромицин, сулфаниламидные противомикробные препараты, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамид: повышение риска развития гипогликемии при одновременном применении данных препаратов с глимепиридом и риск ухудшения гликемического контроля при их отмене без коррекции дозы глимепирида.

С лекарственными препаратами, ослабляющими гипогликемическое действие: ацетазоламид, барбитураты, ГКС, диазоксид, диуретики, эпинефрин (адреналин) или другие симпатомиметики, глюкагон, слабителные (длителное применение), никотиновая кислота (высокие дозы), эстрогены, прогестагены, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы: риск ухудшения гликемического контроля при совместном применении с этими препаратами и повышение риска развития гипогликемии в случае их отмены без коррекции дозы глимепирида.

С блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов, бета-адреноблокаторами, клонидином, резерпином, гуанетидином: возможно как усиление, так и уменшение гипогликемического эффекта глимепирида. Необходим тщателный мониторинг концентрации глюкозы в крови. Бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин в резултате блокирования реакций симпатической нервной системы в ответ на гипогликемию могут делат развитие гипогликемии более незаметным для пациента и врача и тем самым повышат риск ее возникновения.

С этанолом: острое и хроническое употребление этанола может непредсказуемо либо ослаблят, либо усиливат гипогликемический эффект глимепирида. При острой алкоголной интоксикации увеличиваеця риск развития лактацидоза, особенно в случае пропуска или недостаточного приема пищи, наличия печеночной недостаточности. Следует избегат приема алкоголя (этанола) и содержащих этанол препаратов.

С непрямыми антикоагулянтами, производными кумарина: глимепирид может как усиливат, так и уменшат эффекты непрямых антикоагулянтов, производных кумарина.

С секвестрантами желчных кислот: колесевелам связываеця с глимепиридом и уменшает всасывание глимепирида из ЖКТ. В случае применения глимепирида, по крайней мере, за 4 ч до приема внутр колесевелама какого-либо взаимодействия не наблюдаеця. Поэтому глимепирид необходимо принимат, по крайней мере, за 4 ч до приема колесевелама.

С ёдсодержащими контрастными веществами: внутрисосудистое введение ёдсодержащих контрастных препаратов может приводит к развитию почечной недостаточности, что в свою очеред может привести к накоплению метформина и увеличению риска развития лактацидоза. Прием метформина следует прекратит до исследования или во время исследования и не возобновлят в течение 48 ч после него; возобновление приема метформина возможно толко после исследования и получения нормалных показателей функции почек.

С антибиотиками, обладающими выраженным нефротоксическим эффектом (гентамицин): увеличение риска развития лактацидоза.

С ГКС (системными и для местного применения), бета₂-адреностимуляторами и диуретиками, имеющими внутреннюю гипергликемическую активност: следует проинформироват пациента о необходимости проведения более частого мониторинга утренней концентрации глюкозы в крови, особенно в начале комбинированной терапии. Может потребоваця коррекция доз гипогликемической терапии во время применения или после отмены вышеуказанных препаратов.

С ингибиторами АПФ: ингибиторы АПФ могут уменшат концентрацию глюкозы в крови. Может потребоваця коррекция доз гипогликемической терапии во время применения или после отмены ингибиторов АПФ.

С препаратами, усиливающими гипогликемическое действие метформина: инсулин, препараты сулфонилмочевины, анаболические стероиды, гуанетидин, салицилаты (в т.ч. ацетилсалициловая кислота), бета-адреноблокаторы (в т.ч. пропранолол), ингибиторы МАО: в случае одновременного применения этих препаратов с метформином необходимы тщателное наблюдение за пациентом и контрол концентрации глюкозы в крови, так как возможно усиление гипогликемического действия метформина.

С препаратами, ослабляющими гипогликемическое действие метформина: эпинефрин, ГКС, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пиразинамид, изониазид, никотиновая кислота, фенотиазины, тиазидные диуретики и диуретики других групп, пероралные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, блокаторы медленных калциевых каналов: в случае одновременного применения этих препаратов с метформином необходимы тщателное наблюдение за пациентом и контрол концентрации глюкозы в крови, т.к. возможно ослабление гипогликемического действия.

С фуросемидом: в клиническом исследовании по взаимодействию метформина и фуросемида при их однократном приеме у здоровых доброволцев было показано, что одновременное применение этих препаратов влияет на их фармакокинетические показатели. Фуросемид увеличивал C_мах метформина в плазме крови на 22%, а АУC на 15% без каких-либо существенных изменений почечного клиренса метформина. При применении с метформином C_мах и АУC фуросемида снижалис на 31% и 12%, соотвецтвенно, по сравнению с монотерапией фуросемидом, а терминалный Т_1/2 уменшился на 32% без каких-либо существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информация о взаимодействии метформина и фуросемида при длителном применении оцуцтвует.

С нифедипином: в клиническом исследовании взаимодействия метформина и нифедипина при их однократном приеме у здоровых доброволцев было показано, что одновременное применение нифедипина повышает C_мах и АУC метформина в плазме крови на 20% и 9%, соотвецтвенно, а также повышает количество метформина, выделяющееся почками. Метформин оказывал минималный эффект на фармакокинетику нифедипина.

С катионными препаратами (амилорид, дикогсин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин): катионные препараты, выводящиеся с помощю каналцевой секреции в почках, теоретически способны взаимодействоват с метформином в резултате конкуренции за общую каналцевую транспортную систему. Такое взаимодействие между метформином и пероралным циметидином наблюдали у здоровых доброволцев в клинических исследованиях взаимодействия метформина и циметидина при однократном и многократном применении, где отмечалос 60% увеличение C_мах в плазме и общей концентрации метформина в крови и 40% увеличение плазменного и общего АУC метформина. При однократном приеме изменений Т_1/2 не было. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то, что такое взаимодействие остаеця чисто теоретическими (за исключением циметидина), следует обеспечит тщателный мониторинг пациентов и проводит коррекцию дозы метформина и/или взаимодействующего с ним лекарственного препарата в случае одновременного приема катионных препаратов, выводящихся из организма секреторной системой проксималных каналцев почек.

Лактацидоз являеця редким, но тяжелым (с высокой смертностю при оцуцтвии надлежащего лечения) метаболическим осложнением, которое развиваеця в резултате накопления метформина во время лечения. Случаи лактацидоза при приеме метформина наблюдалис, главным образом, у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностю. Частота развития лактацидоза может и должна быт снижена за счет оценки наличия у пациентов других ассоциированных факторов риска развития лактацидоза, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, кетоацидоз, длителное голодание, интенсивное употребление напитков, содержащих этанол, печеночная недостаточност и состояния, сопровождающиеся гипоксией тканей.

Лактацидоз характеризуеця ацидотической одышкой, болями в животе и гипотермией, с последующим развитием комы. Диагностическими лабораторными проявлениями являюця повышение концентрации лактата в крови (>5 ммол/л), снижение рН крови, нарушение водно-электролитного баланса с увеличением дефицита анионов и соотношения лактат/пируват. В случаях, когда причиной лактацидоза являеця метформин, плазменная концентрация метформина, как правило, составляет >5 мкг/мл. При подозрении на развитие лактацидоза прием метформина должен быт немедленно прекращен, и пациент должен быт немедленно гильзаизирован.

Частота зарегистрированных случаев лактацидоза у пациентов, принимающих метформин, очен низкая (около 0.03 случаев/1000 пациенто-лет). Зарегистрированные случаи встречалис, главным образом, у пациентов сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностю, в т.ч. с врожденными заболеваниями почек и гипоперфузией почек, часто при наличии многочисленных сопуцтвующих состояний, требующих медикаментозного и хирургического лечения.

Риск развития лактацидоза возрастает по мере выраженности нарушений функции почек и с возрастом. Вероятност лактацидоза при приеме метформина можно значително снизит при регулярном контроле почечной функции и применении минималных эффективных доз метформина. По этой же причине при состояниях, сопряженных с гипоксемией или дегидратацией, необходимо избегат приема данной комбинации.

В связи с тем, что нарушение функции печени может значително ограничит выведение лактата, следует избегат применения данной комбинации у пациентов с клиническими или лабораторными признаками заболеваний печени.

Кроме того, прием следует временно прекратит перед проведением рентгеновских исследований с внутрисосудистым введением ёдсодержащих контрастных веществ и перед хирургическими вмешателствами. Прием метформина следует прерват на период 48 ч до и 48 ч после оперативного вмешателства с применением общей анестезии.

Часто лактацидоз развиваеця постепенно и проявляеця толко неспецифическими симптомами, такими как плохое самочувствие, миалгия, нарушения дыхания, нарастающая сонливост и неспецифические нарушения со стороны ЖКТ. При более выраженном ацидозе возможно развитие гипотермии, снижения АД и резистентной брадиаритмии. Как пациент, так и лечащий врач должны знат, насколко важными могут оказаця эти симптомы. Следует проинструктироват пациента, чтобы он в случае возникновения таких симптомов немедленно поставил в известност врача. Для уточнения диагноза лактацидоза необходимо провести определение концентрации электролитов и кетонов в крови, концентрации глюкозы в крови, рН крови, концентрации лактата и метформина в крови. Плазменная концентрация лактата в венозной крови натощак, превышающая верхний предел нормы, но ниже 5 ммол/л у пациентов, принимающих метформин, не обязателно указывает на лактацидоз; ее повышение может быт объяснено другими механизмами, такими как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, интенсивная физическая нагрузка или технические погрешности при заборе крови на анализ.

Следует предположит наличие лактацидоза у пациента с сахарным диабетом с метаболическим ацидозом при оцуцтвии кетоацидоза (кетонурии и кетонемии).

Лактацидоз являеця критическим состоянием, требующим стационарного лечения. В случае лактацидоза следует немедленно отменит прием данной комбинации и приступит к общим поддерживающим мерам. Метформин удаляеця из крови с помощю гемодиализа с клиренсом до 170 мл/мин, поэтому рекомендуеця, при условии оцуцтвия гемодинамических нарушений, немедленное проведение гемодиализа для выведения накопившегося метформина и лактата. Такие меры часто приводят к быстрому исчезновению симптомов и выздоровлению.

Эффективност любой гипогликемической терапии следует контролироват путем периодического контроля концентрации глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови. Целю лечения являеця нормализация этих показателей. Концентрация гликозилированного гемоглобина позволяет проводит оценку гликемического контроля.

На первой неделе лечения необходим тщателный мониторинг из-за риска развития гипогликемии, особенно при повышенном риске ее развития (пациенты, не нежелающие или неспособные следоват рекомендациям врача, чаще всего пациенты пожилого возраста; при плохом питании, нерегулярных приемах пищи, при пропусках приемов пищи; при несоотвецтвии между физической нагрузкой и потреблением углеводов; при изменениях в диете, при потреблении этанола особенно в комбинации с пропуском приемов пищи; при нарушении функции почек; при тяжелых нарушениях функции печени; при некоторых некомпенсированных нарушениях эндокринной системы (например, некоторые нарушения функции щитовидной железы и недостаточност гормонов передней доли гипофиза или коры надпочечников; при одновременном применении некоторых других лекарственных препаратов, влияющих на углеводный обмен.

В таких случаях необходим тщателный мониторинг концентрации глюкозы в крови. Пациент должен сообщат врачу об этих факторах риска и о симптомах гипогликемии, если таковые имеют место. При наличии факторов риска гипогликемии может потребоваця коррекция дозы данного препарата либо всей терапии. Такой подход исползуеця всяких раз, когда во время терапии развиваеця какое-либо заболевание или происходит изменение образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, отражающие адренергическую противогипогликемическую регуляцию в ответ на развивающуюся гипогликемию, могут быт менее выраженными или вообще оцуцтвоват, если гипогликемия развиваеця постепенно, а также у пациентов пожилого возраста, при вегетативной невропатии или при одновременно проводимой терапии бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином и другими симпатолитиками.

Почти всегда гипогликемию можно быстро купироват с помощю немедленного приема углеводов (глюкозы или сахара, например, кусок сахара, фруктовый сок, содержащий сахар, чай с сахаром). С этой целю пациент должен носит при себе, по крайней мере, не менее 20 г сахара. Ему может потребоваця помощ окружающих во избежание осложнений. Заменители сахара неэффективны.

По опыту применения других препаратов сулфонилмочевины известно, что, несмотря на началную действенност предпринятых контрмер, гипогликемия может повториця, поэтому пациенты должны оставаця под тщателным наблюдением. Развитие тяжелой гипогликемии требует незамедлителного лечения и врачебного наблюдения, в некоторых случаях - стационарного лечения.

Необходимо поддерживат целевую гликемию с помощю комплексных мер: соблюдения диеты и выполнения физических упражнений, снижения массы тела, а если необходимо, то и регулярного приема гипогликемических препаратов. Пациентов следует информироват о важности соблюдения диетических предписаний и проведения регулярных физических упражнений.

К клиническим симптомам неадекватно регулируемой гликемии в крови относяця олигурия, жажда, патологически силная жажда, сухая кожа и другие.

Если лечение пациенту проводит не лечащий врач (например, гильзаизация, несчастный случай, необходимост в визите к врачу в выходной ден), пациент должен поставит его в известност о заболевании сахарным диабетом и о проводимом лечении.

В стрессовых ситуациях (например, травма, хирургическое вмешателство, инфекционное заболевание с лихорадкой) гликемический контрол может нарушиця, а для обеспечения необходимого метаболического контроля может потребоваця временный переход на инсулинотерапию.

Известно, что метформин выводиця, главным образом, почками. При нарушении функции почек увеличиваеця риск кумуляции метформина и развития лактацидоза. При концентрации креатинина в сыворотке крови, превышающей верхний возрастной предел нормы, принимат данную комбинацию не рекомендуеця. Для пациентов пожилого возраста необходимо тщателное титрование дозы метформина, чтобы подобрат минималную эффективную дозу, так как с возрастом функция почек снижаеця. Функцию почек у пациентов пожилого возраста следует регулярно контролироват, и, как правило, не следует повышат дозу метформина до его максималной суточной дозы.

Одновременный прием других лекарственных препаратов может влият на функцию почек или на выведение метформина или вызват значителные изменения гемодинамики.

Рентгенологические исследования с внутрисосудистым введением ёдсодержащих контрастных веществ (например, внутривенная урография, внутривенная холангиография, ангиография и КТ с применением контрастного вещества): контрастные в/в ёдсодержащие вещества, предназначенные для проведения исследований, могут вызват острое нарушение функции почек, их применение ассоциируеця с развитием лактацидоза у пациентов, принимающих метформин. Если планируеця проведение такого исследования, прием данной комбинации необходимо отменит до проведения процедуры и не возобновлят его прием в последующие после процедуры 48 ч. Возобновит лечение можно толко после контроля и получения нормалных показателей функции почек.

Коллапс или шок любого происхождения, острая сердечная недостаточност, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксемией и гипоксией тканей, могут также вызыват пререналную почечную недостаточност и увеличиват риск развития лактацидоза. Если у пациентов, принимающих препарат, содержащий данную комбинацию, возникнут такие состояния, следует немедленно отменит препарат.

При любом плановом хирургическом вмешателстве необходимо за 48 ч прекратит терапию данной комбинацией (за исключением неболших процедур, не требующих ограничений в приеме пищи и жидкости), терапию нелзя возобновлят до тех пор, пока не восстановиця пероралный прием пищи и почечная функция не будет признана нормалной.

Известно, что этанол усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Следует предостерегат пациентов от потребления напитков, содержащих этанол, во время приема данного средства.

Посколку в некоторых случаях нарушению функции печени сопуцтвовал лактацидоз, пациентам с клиническими или лабораторными признаками поражения печени следует избегат применения данной комбинации.

Пациент с сахарным диабетом, ранее хорошо контролируемым приемом метформина, подлежит немедленному обследованию, особенно при нечетко и плохо распознанном заболевании, для исключения кетоацидоза и лактацидоза. В случае наличия любой из форм ацидоза данную комбинацию следует немедленно отменит и назначит другие препараты для поддержания гликемического контроля.

Снижение концентрации витамина В₁₂ в сыворотке крови ниже нормы при оцуцтвии клинических проявлений наблюдалос, в некоторых случаях у пациентов, принимавших данную комбинацию.Оно очен редко сопровождаеця анемией и при отмене данного препарата или при введении витамина В₁₂ быстро было обратимо. Пациенты с недостаточным потреблением или усвоением витамина В₁₂ предрасположены к снижению концентрации витамина В₁₂. Для таких пациентов может быт полезно регулярное, каждые 2-3 года определение в сыворотке крови концентрации витамина В₁₂.

Следует периодически контролироват гематологические показатели (гемоглобин или гематокрит, количество эритроцитов) и показатели функции почек (концентрация креатинина сыворотке крови) не менее одного раза в год у пациентов с нормалной функцией почек, и как минимум 2-4 раза в год у пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови на ВГН и у пациентов пожилого возраста. При необходимости пациенту показано соотвецтвующее обследование и лечение любых, явных патологических изменений. Несмотря на то, что при приеме метформина развитие мегалобластной анемии наблюдали редко, при подозрении на нее следует провести обследование для исключения дефицита витамина В₁₂.

Скорост реакций пациента могут ухудшаця в резултате гипогликемии и гипергликемии, особенно в начале лечения или после изменений в лечении, или при нерегулярном приеме препарата. Это может повлият на способности, необходимые для управления транспортными средствами и занимаця другими потенциално опасными видами деятелности. Следует предупреждат пациентов о необходимости соблюдат осторожност при управлении транспортными средствами, особенно в случае склонности к развитию гипогликемии и/или уменшения выраженности ее предвестников.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации.