qattiq jelatinli kapsulalar, kapsulaning to‘q sariq rangli qopqog‘ida qizil rangli “3 mg” yozuvi, kapsulaning to‘q sariq rangli korpusida “637” yozuvi tushirilgan. Kapsula ichiga oq rangli kukun solingan.

Immunodepressiv vosita – kaltsinevrin ingibitori.

L04AD02

So‘rilishi Odam organizmida takrolimus me’da-ichak yo‘llarida tezda absorbtsiyalanishi aniqlangan. Advagraf®, ta’siri uzaytirilgan kapsulalar – me’da-ichak yo‘llarida takrolimusning uzoq davom etadigan absorbtsiyasini ta’minlovchi dori shakli. Eng yuqori kontsentratsiyasiga (Smax) erishishning o‘rtacha vaqti taxminan 2 soatni tashkil etadi. Takrolimusning absorbtsiyasi o‘zgaruvchan (katta yoshdagi patsiyentlarda absorbtsiya 6–43% oralig‘ida o‘zgarib turadi). Kapsulalar ko‘rinishida ichga qabul qilinganida takrolimusning biokirishaolishi o‘rta hisobda 20-25% ni tashkil etadi. Ovqat bilan bir vaqtda qabul qilinganida takrolimusning biokirishaolishi, shuningdek so‘rilish tezligi va darajasi pasayadi. Safro ajratilishi tabiati preparat so‘rilishiga ta’sir ko‘rsatmaydi. Advagraf® preparati qabul qilinganida takrolimusning muvozanat kontsentratsiyasiga erishilganidan keyin farmakokinetika egri chizig‘i ostidagi maydon (AUC) qonda takrolimusning minimal kontsentratsiyalari (C0) o‘rtasida yuqori darajada o‘zaro bog‘liqlik qayd etiladi. Shu sababli qonda takrolimusning minimal kontsentratsiyalari (C0) monitoringi preparatning tizimli ekspozitsiyasi haqida fikr yuritishga imkon beradi. Taqsimlanishi Vena ichiga yuborilganidan keyin odam organizmida takrolimusning taqsimlanishi ikki fazali tabiatga ega. Tizimli qon oqimida takrolimus eritrotsitlar bilan yaxshi bog‘lanadi. Yaxlit qonda va plazmada takrolimus kontsentratsiyalarining nisbati ≈ 20:1. Plazmadagi takrolimus ulushining ko‘p qismi (> 98,8%) plazma oqsillari (zardobdagi albumin, α-1-kislotali glikoprotein) bilan bog‘liq holda bo‘ladi. Takrolimus organizmda keng tarqaladi. Turg‘un taqsimlanish hajmi plazmadagi kontsentratsiyasini hisobga olgan holda taxminan 1 300 l ni (sog‘lom odamlarda) tashkil etadi. Yaxlit qon bo‘yicha hisoblanadigan aynan shu ko‘rsatkich o‘rtacha 47,6 l ga teng. Metabolizmi Takrolimus jigarda, eng avvalo P450 tsitoxromi CYP3A4 izofermenti yordamida faol metabolizmga uchraydi. Takrolimusning metabolizmi shuningdek ichak devorida ham jadal kechadi. In vitro o‘tkazilgan tajribalarda metabolitlardan faqat bittasi takrolimus faolligiga yaqin immunosupressiv faollikka ega ekanligi ko‘rsatilgan. Boshqa metabolitlar kuchsiz immunosupressiv faolligi yoki uning mavjud emasligi bilan farq qilgan. Tizimli qon oqimida takrolimus metabolitlarining faqat bittasi past foizlarda aniqlangan. Shunday qilib, preparatning farmakologik faolligi metabolitlarga deyarli bog‘liq emas. Chiqarilishi Takrolimus – past klirensli modda. Sog‘lom odamlarda yaxlit qonda kontsentratsiyalar bo‘yicha hisoblab topilgan o‘rtacha umumiy klirens 2,25 l/soatni tashkil etadi. Katta yoshdagi patsiyentlarda jigar, buyrak va yurak ko‘chirilib o‘tkazilganidan keyin klirens qiymatlari muvofiq ravishda 4,1 l/soat, 6,7 l/soat va 3,9 l/soatni tashkil etgan. Gematokrit va gipoproteinemiyaning pastligi takrolimus klirensini jadallashtirgan holda takrolimusning bog‘lanmagan fraktsiyasini ko‘payishiga yordam beradi. Transplantatsiyada qo‘llaniladigan glyukokortikosteroidlar shuningdek metabolizmning intensivligini oshirishi va takrolimus klirensini jadallashtirishi mumkin. Takrolimusning yarim chiqarilishi davri uzoq davom etadi va o‘zgaruvchan bo‘ladi. Sog‘lom odamlarda yaxlit qonda yarim chiqarilishining o‘rtacha davri taxminan 43 soatni tashkil etadi. 14S-nishonlangan takrolimusni vena ichiga va peroral yuborilganidan keyin radioaktivlikning asosiy ulushi najasda aniqlangan. Radioaktivlikning taxminan 2 foizi siydikda qayd etilgan. Takrolimusning 1% dan kamrog‘i siydik va axlatda o‘zgarmas ko‘rinishda aniqlangan. Demak, takrolimus elimintsiyadan oldin deyarli to‘liq metabolizmga uchragan: safro eliminatsiyaning asosiy yo‘li bo‘lgan.

Katta yoshli patsiyentlarda jigar yoki buyrak allotransplantati rad etilishini oldini olishda qo‘llaniladi. Katta yoshli patsiyentlarda immunosupressiv davolashning standart tartiblariga rezistent bo‘lgan allotransplantat rad etilishini davolashda qo‘llaniladi.

Advagraf® – takrolimusning sutkada bir marta qabul qilish uchun peroral shakli. Advagraf® preparati bilan davolash tegishli malakaga va zarur uskunalarga ega tibbiy xodimlar tomonidan sinchkov nazorat qilinishini talab qiladi. Mazkur preparat tana a’zolari ko‘chirib o‘tkazilgan patsiyentlarda immunosupressiv davolash tajribasiga ega bo‘lgan shifokorlar tomondangina buyurilishi mumkin. Patsiyentlarni takrolimusning bitta preparatidan boshqasiga nazoratsiz o‘tkazish (jumladan odatdagi kasulalardan ta’sir muddati uzaytirilgan kapsulalarga o‘tkazish) xavfsiz emas. Bu takrolimus ekspozitsiyasida klinik jihatdan tafovutlar yuzaga kelishi oqibatida transplantatni rad etilishiga yoki nojo‘ya ta’sirlar tez-tezligini oshishiga, jumladan gipo- yoki giperimmunosupressiyaga olib kelishi mumkin. Patsiyent takrolimusning dori shakllaridan birini tavsiya etilgan dozalash tartibiga rioya qilgan holda qabul qilishi lozim. Dori shaklini yoki dozalash tartibini o‘zgartirish faqat transplantologiya sohasidagi mutaxassis nazorati ostida amalga oshirilishi lozim. O‘zgartirilganidan keyin qonda takrolimus kontsentratsiyasining sinchkov monitoringini o‘tkazish va takrolimusning tizimli ekspozitsiyasini mos darajada ushlab turish uchun preparat dozasiga tuzatish kiritish zarur. Quyida keltirilgan dastlabki dozalarni faqat tavsiya sifatida ko‘rib chiqish lozim, operatsiyadan keyingi boshlang‘ich davrda Advagraf® preparati odatda boshqa immunodepressantlar bilan birgalikda qo‘llaniladi. Doza immunosupressiv davolash tartibiga bog‘liq ravishda o‘zgarib turishi mumkin. Advagraf® preparati dozasini tanlash, eng avvalo, rad etilishi xavfini klinik baholashga va preparat ta’sirini individual ravishda ko‘tara olishga, shuningdek qonda takrolimus kontsentratsiyasi monitoringi ma’lumotlariga asoslanishi kerak («Qonda takrolimusning davolash kontsentratsiyasini monitoring qilish bo‘yicha tavsiyalar» bo‘limiga qarang). Rad etilishining klinik belgilari paydo bo‘lganida immunosupressiv davolash tartibiga tuzatish kiritish zarurati haqidagi masalani ko‘rib chiqish lozim. Patsiyentlarda buyrak va jigar ko‘chirib o‘tkazilganidan keyin de novo takrolimusning PFK0-24 qiymati Advagraf® preparati qo‘llanilishining birinchi sutkasida Prografning ekvivalent dozalariga nisbatan muvofiq ravishda 30% va 50% past bo‘lgan. Patsiyentlarda buyrak va jigar ko‘chirib o‘tkazilganidan keyin Prograf i Advagraf® preparatlari qo‘llanilganida to‘rtinchi sutkada takrolimusning S0 bo‘yicha baholangan tizimli ekspozitsiyasi bir xil bo‘lgan. Advagraf® preparati biln davolanganda transplantatsiya o‘tkazilganidan keyin dastlabki ikki hafta davomida takrolimusning mos keladigan ekspozitsiyasini ta’minlash maqsadida qonda takrolimusning minimal kontsentratsiyasining (S0) muntazam va sinchkov monitoringini o‘tkazish tavsiya etiladi. Takrolimus klirensi past modda bo‘lganligi tufayli, Advagraf® preparati dozasiga tuzatish kiritilganidan keyin muvozanat kontsentratsiyalariga erishish uchun bir necha kun talab qilinishi mumkin. Bevosita transplantatsiyadan keyin preparatni peroral qabul qila olmaydigan patsiyentlar uchun takrolimus vena ichiga (Prograf® 5 mg/ml, vena ichiga yuborish uchun eritmani tayyorlashga mo‘ljallangan kontsentrat) ushbu ko‘rsatma uchun tavsiya etilgan peroral dozaning taxminan beshdan bir qismini tashkil etuvchi dozada yuborilishi mumkin. Qo‘llash usuli Advagraf® preparatining peroral sutkalik dozasini sutkada bir marta ertalab qabul qilish tavsiya etiladi. Ta’sir muddati uzaytirilgan Advagraf® preparati kapsulalarini qabul qilish ular blisterdan chiqarib olinishi bilan darhol amalga oshiriladi. Patsiyentlarni o‘ramda namyutgich (silikagelli paketcha) mavjudligi haqida ogohlantirish zarur bo‘lib, u qabul qilish uchun mo‘ljallanmagan. Kapsulalarni butunligicha suyuqlik (suv afzalroq) bilan ichish zarur. Advagraf® preparatining maksimal absorbtsiyasiga erishish uchun uni och qoringa: ovqatlanishdan 1 soat oldin yoki ovqatlangandan keyin 2-3 soat o‘tgach qabul qilish tavsiya etiladi. O‘tkazib yuborilgan dozani imkon qadar tezroq, iloji boricha o‘sha kuni qabul qilish lozim; keyingi kuni ertalab ikkita dozani qabul qilish kerak emas. Preparatni qabul qilishning davomiyligi Transplantat rad etilishini oldini olish uchun immunosupressiya holatini doimiy ravishda qo‘llab-quvvatlab turish lozim; demak, davolash davomiyligi cheklanmagan. Dozalash bo‘yicha tavsiyalar Buyrak ko‘chirib o‘tkazilganidan keyin rad etilishini oldini olish Advagraf® preparati bilan peroral davolashni sutkada bir marta ertalab 0,20-0,30 mg/kg sutkalik dozadan boshlash lozim. Preparatni qabul qilishni transplantatsiyadan keyin 24 soat ichida boshlash lozim. Transplantatsiyadan keyin vaqt o‘tishi bilan Advagraf® preparati dozasini odatda pasaytiriladi. Ayrim hollarda birgalikda qo‘llanuvchi immunodepressantlar qo‘llanilishini bekor qilish, ya’ni Advagraf® preparati bilan monoterapiyaga o‘tish mumkin. Patsiyent holatini yaxshilanishi takrolimus farmakokinetikasini o‘zgartirishi va Advagraf® preparati dozalariga qo‘shimcha tuzatish kiritishni talab qilishi mumkin. Jigar ko‘chirib o‘tkazilganidan keyin rad etilishini oldini olish Advagraf® preparati bilan peroral davolashni sutkada bir marta ertalab 0,10-0,20 mg/kg sutkalik dozadan boshlash lozim. Preparatni qabul qilishni transplantatsiyadan keyin 12-18 soat o‘tgach boshlash lozim. Transplantatsiyadan keyin vaqt o‘tishi bilan Advagraf® preparati dozasini odatda pasaytiriladi. Ayrim hollarda birgalikda qo‘llanuvchi immunodepressantlar qo‘llanilishini bekor qilish, ya’ni Advagraf® preparati bilan monoterapiyaga o‘tish mumkin. Patsiyent holatini yaxshilanishi takrolimus farmakokinetikasini o‘zgartirishi va Advagraf® preparati dozalariga qo‘shimcha tuzatish kiritishni talab qilishi mumkin. Prografdan Advagraf® ni qo‘llashga o‘tish Agar allotransplantatsiyadan keyin Prografni sutkada ikki marta qabul qilayotgan patsiyentlarni Advagraf® preparatini qabul qilishga o‘tkazish zarur bo‘lsa, o‘tkazish davrida sutkalik dozalarning nisbati 1:1 (mg:mg) ni tashkil etishi kerak. Advagraf® preparatini ertalab qabul qilish tavsiya etiladi. Prografdan (sutkada ikki marta qabul qilinadi) Advagraf® preparatiga (sutkada bir marta qabul qilinadi) 1:1 (mg:mg) umumiy sutkalik dozasi bilan o‘tkazilgan barqaror patsiyentlarda takrolimusning tizimli ekspozitsiyasi (PFK0-24 farmakokinetika egri chizig‘i ostidagi maydon) Advagraf® preparati qabul qilinganida Prografga nisbatan 10% ga past bo‘lgan. Takrolimusning minimal kontsentratsiyalari va Advagraf® preparatining tizimli ekspozitsiyasi o‘rtasida o‘zaro bog‘liqlik Prograf qo‘llanilganidagi kabi bo‘lgan. Prografdan Advagraf® preparatiga o‘tkazilganida (konversiyada) bir preparatdan ikkinchisiga konversiyasidan oldin ham, keyingi ikki hafta davomida ham takrolimusning minimal kontsentratsiyalarini o‘lchash lozim. Bunda takrolimusning Prograf bilan bir xil bo‘lgan ekspozitsiyasiga erishish maqsadida Advagraf® preparatining dozalariga o‘zgartirish kiritish lozim. Tsiklosporindan Advagraf®ni qo‘llashga o‘tish Tsiklosporindan Advagraf® preparatiga o‘tilganida ehtiyotkorlikka rioya qilish lozim. Tsiklosporin v takrolimusni bir vaqtda qo‘llanilishi tavsiya etilmaydi. Advagraf® preparati bilan davolashni qonda tsiklosporin kontsentratsiyalari aniqlanganidan va patsiyentning klinik holati baholanganidan keyin boshlash tavsiya etiladi. Qonda tsiklosporin kontsentratsiyalari yuqori bo‘lganida konversiyani keyinga qoldirish lozim. Amaliyotda takrolimus bilan davolash tsiklosporin qabul qilinishi to‘xtatilganidan keyin 12-24 soat o‘tgach boshlanadi. O‘tkazilganidan keyin qonda tsiklosporin kontsentratsiyalarini nazorat qilish tavsiya etiladi, chunki tsiklosporin klirensi sekinlashishi mumkin. Transplantat rad etilishini davolash Transplantat rad etilishini susaytirish maqsadida quyidagi yondashuvlar: takrolimus dozasini oshirish, glyukokortikosteroidlar bilan davolashni kuchaytirish, mono-/poliklonal antitelalar bilan qisqa kursli davolash tavsiya etiladi. Takrolimus toksikligi belgilari (masalan, yaqqol ifodalangan nomaqbul reaktsiyalar) yuzaga kelganida, Advagraf® preparati dozalarini pasaytirish talab qilinishi mumkin. Buyrak yoki jigar ko‘chirib o‘tkazilishi Boshqa immunodepressantlardan Advagraf® preparatiga o‘tkazilganida yuqorida buyrak yoki jigar ko‘chirib o‘tkazilganida rad etilishini oldini olishga bag‘ishlangan bo‘limlarda bayon qilingan boshlang‘ich peroral dozalardan boshlash lozim. Yurakni ko‘chirib o‘tkazilishida Advagraf® preparati bilan davolashga o‘tkazilganida katta yoshdagi patsiyentlarda preparatning boshlang‘ich peroral sutkalik dozasi sutkada bir marta ertalab 0,15 mg/kg ni tashkil etadi. Boshqa a’zolar ko‘chirib o‘tkazilganida O‘pka, oshqozon osti bezi, ichak ko‘chirib o‘tkazilganidan keyin Advagraf® preparatini qo‘llashning klinik tajribasi mavjud emas. Biroq takrolimus (Prograf) o‘pka ko‘chirib o‘tkazilgan patsiyentlarda 0,10-0,15 mg/kg/sutka boshlang‘ich peroral dozada, oshqozon osti bezi ko‘chirib o‘tkazilganidan keyin 0,2 mg/kg/sutka dozada, ichak ko‘chirib o‘tkazilganidan keyin 0,3 mg/kg/sutka dozada qo‘llaniladi. Qonda takrolimusning davolash kontsentratsiyasini monitoring qilish bo‘yicha tavsiyalar Dozalarni tanlash rad etilishining individual xavfini va preparat ta’sirini ko‘tara olishni klinik baholashga, shuningdek qonda takrolimus kontsentratsiyasini monitoring qilish ma’lumotlariga asoslanishi kerak.

Asosiy kasallikning o‘ziga xos xususiyatlari va transplantatsiyadan keyin bir vaqtda qo‘llaniladigan dori preparatlarning ko‘p sonli ekanligi munosabati bilan immunodepressantlarning nomaqbul reaktsiyalari profilini aniq belgilash qiyin. Tremor, buyrak yetishmovchiligi, giperglikemiya, qandli diabet, giperkaliyemiya, infektsiyalar, gipertoniya va uyqusizlik eng ko‘p uchraydigan (>10% patsiyentlarda qayd etilgan) nomaqbul reaktsiyalardir. Quyida qayd etilgan nomaqbul reaktsiyalarning ko‘pchiligi qaytuvchan bo‘ladi va/yoki doza pasayganida kamayadi. Nomaqbul reaktsiyalar a’zolar va tizimlar bo‘yicha tasniflangan bo‘lib, aniqlanishi tez-tezligi kamayib borishi tartibida quyidagicha sanab o‘tilgan: juda tez-tez (>1/10), tez-tez (>1/100 dan <1/10 gacha), tez-tez emas (>1/1000 dan <1/100 gacha), kam hollarda (>1/10 000 dan <1/1 000 gacha), juda kam hollarda (<1/10 000), tez-tezligi noma’lum (tez-tezligini aniqlash uchun ma’lumotlar yetarli emas). Har bir uchrash tez-tezligi guruhi ichida nomaqbul reaktsiyalar jiddiyligi kamayib borish tartibida taqdim etilgan. Infektsiya va parazitar kasalliklar Takrolimus bilan davolash fonida boshqa immunodepressantlardagi kabi lokal va tarqoq infektsiya kasalliklari (virusli, bakterial, zamburug‘li, protozoy infektsiyalar) xavfi ortadi. Ilgari tashhislangan infektsiya kasalliklarining kechishi yomonlashishi mumkin. VK-virusi bilan bog‘liq bo‘lgan nefropatiya, shuningdek JC-virusi bilan bog‘liq bo‘lgan taraqqiy etuvchi multifokal leykoentsefalopatiya (TML) hollari immunosupressiv davolash, jumladan Advagraf® preparati bilan davolash fonida kuzatilgan. Xavfsiz, xavfli va aniqlanmagan o‘smalar (jumladan kista va poliplar) Immunosupressiv davolanayotgan patsiyentlar xavfli o‘smalarning yuqori xavfiga ega. Takrolimus qo‘llanilganida xavfsiz o‘smalar ham, xavfli o‘smalar ham, shu jumladan limfoproliferativ kasalliklar va teri raki bilan bog‘liq Epshteyn-Barr virusi yuzaga kelishi qayd etilgan. Qon va limfa tizimi tomonidan buzilishlar Tez-tez: anemiya, trombotsitopeniya, leykopeniya, eritrotsitlar tahlilida og‘ishlar, leykotsitoz. Tez-tez emas: koagulopatiyalar, pantsitopeniya, neytropeniya, koagulogramma ko‘rsatkichlarida og‘ishlar. Kam hollarda: trombotik trombotsitopeniyali purpura, gipoprotrombinemiya. Tez-tezligi noma’lum: partsial qizil to‘qimali aplaziya, agranulotsitoz, gemolitik anemiya. Immun tizimi tomonidan buzilishlar Takrolimusni qabul qilgan patsiyentlarda allergik va anafilaktik reaktsiyalar kuzatilgan. Endokrin tizimi tomonidan buzilishlar Kam hollarda: girsutizm. Modda almashinuvi va ovqatlanish tomonidan buzilishlar Juda tez-tez: qandli diabet, giperglikemiya, giperkaliyemiya. Tez-tez: anoreksiya, metabolik atsidoz, elektrolit buzilishlari, giponatriyemiya, gipervolemiya, giperurikemiya, gipomagniyemiya, gipokaliyemiya, gipokaltsiyemiya, ishtahaning pasayishi, giperxolesterinemiya, giperlipidemiya, gipertriglitseridemiya, gipofosfatemiya. Tez-tez emas: suvsizlanish, gipoglikemiya, gipoproteinemiya, giperfosfatemiya. Ruhiyatning buzilishi Juda tez-tez: uyqusizlik. Tez-tez: ongning chalkashganligi va yo‘nalish olishni yo‘qotish, depressiya, tashvish, gallyutsinatsiyalar, ruhiy buzilishlar, kayfiyat so‘nganligi, affektiv buzilishlar, tungi dahshatli tushlar. Tez-tez emas: psixotik buzilishlar. Nerv tizimi tomonidan buzilishlar Juda tez-tez: bosh og‘rig‘i, tremor. Tez-tez: nerv tizimi buzilishlari, tirishishlar, ongning buzilishi, periferik neyropatiyalar, bosh aylanishi, paresteziyalar va dizesteziyalar, xat-yozuvning buzilishi. Tez-tez emas: entsefalopatiya, markaziy nerv tizimida qon quyilishlar va miyada qon aylanishini buzilishi, koma, nutq artikulyatsiyaning buzilishi, paralich va parez, amneziya. Kam hollarda: mushak tonusining oshishi. Juda kam hollarda: miasteniya.

Takrolimusga, boshqa makrolidlarga yoki yordamchi moddalarning birontasiga nisbatan yuqori sezuvchanlikda. Laktoza tanqisligida, laktoza ta’sirini ko‘tara olmaslikda, glyukozo-galaktozali malabsorbtsiyada qo‘llash mumkin emas.

Qon aylanish tizimida bo‘lgan takrolimus jigardagi tsitoxrom CYP3A4 fermenti bilan metabolizmga uchraydi. Peroral qabul qilinganida takrolimus shuningdek ichakdagi tsitoxrom CYP3A4 tizimida ham metabolizmga uchraydi. CYP3A4 ga nisbatan belgilangan ingibitsiyalovchi yoki induktsiyalovchi ta’sirga ega preparatlar yoki dorivor giyohlarni bir vaqtda qo‘llanilishi muvofiq ravishda qonda takrolimus kontsentratsiyasini oshirishi yoki pasaytirishi mumkin. CYP3A4 faolligini o‘zgartirishga yoki takrolimus farmakokinetikasiga boshqa ta’sir ko‘rsatishga qodir bo‘lgan preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llanilganida takrolimusning adekvat va doimiy ekspozitsiyasini qo‘llab-quvvatlash uchun qonda takrolimus kontsentratsiyasini nazorat qilish va, zarurat bo‘lganida Advagraf® dozasiga tuzatish kiritish yoki uning qo‘llanilishini bekor qilish tavsiya etiladi. Shuningdek buyraklar faoliyatiga va ehtimoli bo‘lgan nojo‘ya ta’sirlarga e’tiborni qaratish lozim. Metabolizm ingibitorlari Qonda takrolimus kontsentratsiyasini quyidagi preparatlar: zamburug‘ga qarshi vositalar (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), makrolid antibiotiklari (eritromitsin), OIV proteazasi ingibitorlari (ritonavir, nelfinavir, sakvinavir) yoki S gepatiti virusi proteazasi ingibitorlari (masalan, telaprevir, botseprevir) sezilarli ravishda oshirishi mumkinligi klinik tajriba asosida aniqlangan. Ushbu preparatlar takrolimus bilan birga buyurilganida deyarli barcha bemorlarda Advagraf® preparati dozalarini pasaytirish talab qilinishi mumkin. Farmakokinetika tadqiqotlari qonda takrolimus kontsentratsiyalarini oshishi, eng avvalo, takrolimusning ichakda metabolizmga uchrashini ingibitsiya qilish keltirib chiqargan preparatning peroral biokirishaolishining oshishi oqibati bo‘lib hisoblanishini ko‘rsatdi. Takrolimusning jigarda metabolizmga uchrashini susaytirishi ikkilamchi ahamiyatga ega. Takrolimusni klotrimazol, klaritromitsin, djozamitsin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, etinilestradiol, omeprazol va nefazodon bilan bir vaqtda qo‘llanilganida dorilarning o‘zaro ta’siri kamroq ifodalangan holda kuzatilgan. In vitro tadqiqotlarida bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretisteron, xinidin, tamoksifen, (triatsetil)oleandomitsin takrolimus metabolizmining potentsial ingibitorlari ekanligi ko‘rsatilgan. Qonda takrolimus kontsentratsiyasining oshishi ehtimoli munosabati bilan greypfrut sharbatidan tiyilish tavsiya etiladi. Lansoprazol va tsiklosporin takrolimusning CYP3A4 keltirib chiqaradigan metabolizmini potentsial ravishda ingibitsiya qilishi va qonda uning kontsentratsiyasini oshirishi mumkin. Takrolimusning tizimli ekspozitsiyasini oshiruvchi boshqa potentsial o‘zaro ta’sirlar Takrolimus qon plazmasining oqsillari bilan faol bog‘lanadi. Takrolimusni qon plazmasi oqsillariga yuqori darajada o‘xshash bo‘lgan preparatlar (nosteroid yallig‘lanishga qarshi preparatlar, peroral antikoagulyantlar, diabetga qarshi peroral vositalar) bilan raqobatli o‘zaro ta’siri ehtimolini hisobga olish lozim. Prokinetik vositalar (metoklopramid, tsizaprid). Tsimetidin. Magniy va alyuminiy gidroksidi. Metabolizm induktorlari Rifampitsin, fenitoin, ilma-teshik qizilpoycha (Hypericum perforatum) kabi preparatlar qonda takrolimus kontsentratsiyasini sezilarli ravishda pasaytirishi mumkinligi klinik tajriba asosida aniqlangan. Ushbu preparatlar takrolimus bilan buyurilganida deyarli barcha bemorlarda Advagraf® preparati dozalarini oshirish talab qilinishi mumkin. Klinik ahamiyatga ega o‘zaro ta’sirlar fenobarbital bilan kuzatilgan. Glyukokortikosteroidlar bir maromda saqlab turuvchi dozalarda odatda qonda takrolimus kontsentratsiyasini pasaytiradi. O‘tkir darajada rad etilishini davolash uchun qo‘llaniladigan prednizolonning yoki metilprednizolonning yuqori dozalari qonda takrolimus kontsentratsiyasini oshirishi yoki kamaytirishi mumkin. Karbamazepin, natriy metamizol va izoniazid qonda takrolimus kontsentratsiyasini pasaytirishi mumkin. Takrolimusni boshqa dori vositalarining metabolizmiga ta’siri Takrolimus CYP3A4 ni ingibitsiya qiladi va bir vaqtda qabul qilinganida CYP3A4 tizimida metabolizmga uchraydigan preparatlarga ta’sir ko‘rsatishi mumkin. Takrolimus bilan bir vaqtda qo‘llanilganida tsiklosporinning yarim chiqarilishi davri ortadi. Shuningdek sinergik/additiv nefrotoksik ta’sirlar ham kuzatilishi mumkin. Ushbu sabablarga ko‘ra tsiklosporin va takrolimusni bir vaqtda qabul qilinishi tavsiya qilinmaydi, ilgari tsiklosporinni qabul qilgan patsiyentlarga takrolimus buyurilganida esa ehtiyotkorlikka rioya qilish zarur. Takrolimus qonda fenitoint kontsentratsiyasini oshiradi. Takrolimus gormonal kontratseptivlar klirensini pasaytirishi mumkinligi tufayli, kontratseptsiya vositalarini tanlashda ehtiyotkorlikka rioya qilish muhim. Takrolimusni statinlar bilan o‘zaro ta’siri haqidagi ma’lumotlar cheklangan. Klinik kuzatuvlar takrolimus bilan bir vaqtda qabul qilinganida statinlarning farmakokinetikasi o‘zgarmasligi haqida xulosa qilish imkonini beradi. Hayvonlarda o‘tkazilgan eksperimental tadqiqotlar takrolimus fenobarbital va fenazonning klirensini pasaytirishga va yarim chiqarilishi davrini oshirishga potentsial qodir ekanligini ko‘rsatdi. Dorilarning boshqa potentsial nomaqbul o‘zaro ta’sirlari Takrolimusni nefro- yoki neyrotoksiklikka ega preparatlar (masalan, aminoglikozidlar, giraza ingibitorlari, vankomitsin, ko-trimoksazol, nosteroid yallig‘lanishga qarshi preparatlar, gantsiklovir, atsiklovir) bilan bir vaqtda qo‘llanilishi ushbu ta’sirlar kuchayishiga yordam berishi mumkin. Takrolimusni amfoteritsin V va ibuprofen bilan birgalikda qo‘llanilishi natijasida nefrotoksiklikning kuchayishi kuzatilgan. Takrolimus giperkaliyemiya rivojlanishiga yordam berishi yoki kuchaytirishi mumkinligi tufayli kaliy yoki kaliytejovchi diuretiklarning (amilorid, triamteren, spironolaktonning) yuqori dozalarini qo‘llashdan tiyilish lozim. Immunodepressantlar organizmning emlashga reaktsiyasini o‘zgartirishi mumkin: takrolimus bilan davolash davrida emlash samarasi kamroq bo‘lishi mumkin. Tirik zaiflashtirilgan vaktsinalarni qo‘llashdan tiyilish lozim. Mos kelmaslik Takrolimus polivinilxlorid (PVX) bilan mos kelmaydi. Advagraf® preparati kapsulalaridan suspenziyalarni tayyorlashda qo‘llaniladigan probirkalar, shpritslar va boshqa uskunalar tarkibida PVX ni saqlamasligi kerak.

Amaliyotda ta’siri uzaytirilgan dori shaklini yoki darhol ajratib chiqariladigan dori shaklini tasodifan, atayin qilinmagan yoki nazoratsiz almashtirish bilan bog‘liq xatolar kuzatilgan. Bu jiddiy nomaqbul reaktsiyalarga, jumladan transplantatni rad etilishiga, yoki takrolimusning farmakokinetika egri chizig‘i (ekspozitsiyasi) ostidagi maydonni pasayishi yoki oshishi oqibati ehtimoli bo‘lgan boshqa nomaqbul reaktsiyalarga olib kelgan. Patsiyent takrolimusning dori shakllaridan faqat bittasini dozalashning tavsiya etilgan rejimiga rioya qilgan holda qabul qilishi lozim. Dori shaklini yoki dozalash rejimini o‘zgartirish faqat transplantologiya sohasidagi mutaxassis nazorati ostida amalga oshirilishi lozim. Advagraf® preparatini samaradorligi va xavfsizligi bo‘yicha klinik ma’lumotlarning miqdori cheklanganligi munosabati bilan bolalar yoshidagi (18 yoshgacha) bemorlarda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Katta yoshdagi bemorlarda immunosupressiv davolashning standart rejimlariga nisbatan rezistentli rad etilganida, shuningdek transplantatsiya qilingan yurakli katta yoshdagi bemorlarda rad etilishini oldini olish uchun Advagraf® preparatini qo‘llashga oid klinik ma’lumotlar mavjud emas. Transplantatsiyadan keyingi boshlang‘ich davrda arterial bosim, EKG, nevrologik status va ko‘rishning holati, och qoringa glyukoza kontsentratsiyasi, elektrolitlar (ayniqsa kaliy) kontsentratsiyasi, jigar va buyrak faoliyati ko‘rsatkichlari, gematologik ko‘rsatkichlar, koagulogramma ko‘rsatkichlari, proteinemiya kabi parametrlarning muntazam monitoringini o‘tkazish lozim. Klinik ahamiyatga molik o‘zgarishlar mavjud bo‘lganida immunosupressiv davolashga tuzatish kiritish zarur. Takrolimus bilan birga boshqa preparatlar, ayniqsa CYP3A4 ning kuchli ingibitorlari (telaprevir, botseprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromitsin, klaritromitsin) yoki CYP3A4 ning kuchli induktorlari (rifampitsin, rifabutin) bir vaqtda qo‘llanilganida, dorilarning o‘zaro ta’siri xavfini hisobga olish va qonda takrolimus kontsentratsiyasini uning maqsadli qiymatlarini ushlab turish maqsadida nazorat qilish zarur. Advagraf® preparati qo‘llanilganida dorilarning qonda takrolimus kontsentratsiyasining pasayishiga hamda Advagraf® preparatining davolash samarasiga nomaqbul ta’sirga olib keluvchi o‘zaro ta’siri xavfi tufayli, ilma-teshik qizilpoychani (Hypericum perforatum) saqlovchi o‘simlik preparatlarini qo‘llashdan tiyilish lozim. Tsiklosporin va takrolimusni bir vaqtda qo‘llanilishidan tiyilish, shuningdek ilgari tsiklosporinni qabul qilgan patsiyentlarni takrolimus bilan davolashda ehtiyotkorlikka rioya qilish lozim («Tsiklosporindan Advagraf®ni qo‘llashga o‘tish» bo‘limiga qarang). Kaliy preparatlari yoki kaliytejovchi diuretiklarni yuqori dozalarda qo‘llash kerak emas. Takrolimusni ma’lum nefro- yoki neyrotoksiklikka ega preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llanilishi ushbu ta’sirlar kuchayishiga olib kelishi mumkin. Immunodepressantlar organizmning emlashga reaktsiyasini o‘zgartirishi mumkin: takrolimus bilan davolash davrida emlash samarasi kamroq bo‘lishi mumkin. Tirik zaiflashtirilgan vaktsinalarni qo‘llashdan tiyilish lozim. Diareyada qonda takrolimus kontsentratsiyasi sezilarli ravishda o‘zgarishi mumkin; diareya yuzaga kelganida qonda takrolimus kontsentratsiyalarini sinchkov monitoringini olib borish zarur. Kardiologik buzilishlar Ilgari kardiomiopatiya sifatida xabar berilgan yurak qorinchalari gipertrofiyasi yoki pardevorlari gipertrofiyasi hollari Prografni qabul qilgan patsiyentlarda kam hollarda kuzatilgan, va shu sababli Advagraf® preparati bilan davolashda ham yuzaga kelishi mumkin. Ko‘p hollarda miokard gipertrofiyasi qaytuvchan bo‘lgan va qonda takrolimusning tavsiya etilgan kontsentratsiyalaridan ortiq bo‘lgan kontsentratsiyalarida (S0) kuzatilgan. Ushbu nomaqbul holat xavfini oshiruvchi boshqa omillar qatoriga yurakning avvalgi kasalligi mavjudligi, glyukokortikosteroidlarni qo‘llanilishi, arterial gipertenziya, buyrak va jigar faoliyatini buzilishi, infektsiyalar, gipervolemiya, shishlar kiradi. Yuqori xavfga ega va jadal immunosupressiv davolanayotgan patsiyentlarda transplantatsiyaga qadar va undan keyin (3 va 9-12 oy o‘tgach) exokardiografiya va EKG nazoratni o‘tkazish zarur. Agar anomaliyalar aniqlansa, Advagraf® preparati dozasini pasaytirish yoki preparatni boshqa immunodepressantga almashtirish masalasini ko‘rib chiqish lozim. Takrolimus QT intervali uzayishini keltirib chiqarishi mumkin, ammo hozirgi vaqtda takrolimus yurak ritmini “piruet” turida buzilishiga (yurak qorinchasining ikki tomonlama yo‘naltirilgan urchuqsimon taxikardiyasiga) olib kelganligi haqida ma’lumotlar yetarli emas. Tug‘ma QT intervali uzayishi sindromi tashhislangan yoki bunday holatga shubha bo‘lgan patsiyentlarni davolashda o‘ta ehtiyotkorlikka rioya qilish lozim. Limfoproliferativ kasalliklar va xavfli o‘smalar Takrolimus bilan davolangan patsiyentlarda Epshteyn-Barr virusi bilan bog‘liq bo‘lgan transplantatsiyadan keyingi limfoproliferativ kasalliklar (TKLK) rivojlanishi ehtimoli bor. Preparat antilimfotsitar antitelalar (masalan, daklizumab, baziliksimab) bilan bir vaqtda qo‘llanilganida TKLK xavfi oshadi. Shuningdek Epshteyn-Barr virusining kapsid antigeniga manfiy testi bo‘lgan patsiyentlarda ham TKLK rivojlanishi xavfi oshishi haqida ma’lumotlar mavjud. Shu sababli Advagraf® preparati buyurilishidan oldin ushbu guruhdagi patsiyentlarda Epshteyn-Barr virusining kapsid antigeni mavjudligiga serologik tadqiqot o‘tkazish lozim. Davolash jarayonida polimerazali zanjirli reaktsiya (PZR) yordamida Epshteyn-Barr virusi mavjudligiga sinchkov monitoring o‘tkazish tavsiya etiladi. Epshteyn-Barr virusiga musbat PZR oylar davomida saqlanishi mumkin va o‘z-o‘zidan TKLK yoki limfomaga dalil bo‘la olmaydi. Ikkilamchi rak rivojlanishi xavfi noma’lum. Immunosupressiv davolash xavfli o‘smalar xavfini oshiradi. Insolyatsiya va ultrabinafsha nurlanishini cheklash, tegishli kiyimni kiyish, himoya qilish omili yuqori bo‘lgan quyoshdan himoyalanish vositalaridan foydalanish tavsiya etiladi. Immunosupressiv vositalar, jumladan Advagraf® bilan davolanayotgan patsiyentlarda opportunistik infektsiyalar (bakteriyalar, zamburug‘lar, viruslar, oddiy organizmlar keltirib chiqargan infektsiyalar) xavfi yuqori bo‘ladi. Ushbu infektsiyalar orasida VK-virusi bilan bog‘liq nefropatiya, shuningdek JC-virusi bilan bog‘liq taraqqiy etuvchi multifokal leykoentsefalopatiya (TML) qayd etiladi. Bunday infektsiyalar ko‘pincha immun tizimining chuqur susaytirilishi bilan bog‘liq bo‘ladi va og‘ir yoki o‘lim bilan yakun topuvchi natijalarga olib kelishi mumkin bo‘lib, buni immunosupressiv davolash fonida buyrak faoliyati buzilishi belgilari yoki nevrologik simptomlar bo‘lgan patsiyentlarda differentsial tashhislashni o‘tkazishda e’tiborga olish zarur. Takrolimus bilan davolash fonida qaytuvchan orqa entsefalopatiyasi sindromi yuzaga kelishi haqidagi xabarlar mavjud. Agar takrolimusni qabul qilayotgan patsiyentda qaytuvchan orqa entsefalopatiyasi sindromi uchun xos bo‘lgan simptomlar: bosh og‘rig‘i, ruhiy buzilishlar, tirishishlar va ko‘rishga oid buzilishlar paydo bo‘lsa, magnit-rezonans tomografiyasini o‘tkazish zarur. Tashhis tasdiqlanganida arterial bosim va tirishishlar ustidan mos nazorat amalga oshirilishi, shuningdek takrolimusni tizimli yuborilishi darhol to‘xtatilishi kerak. Ko‘rsatilgan choralar qabul qilinganida mazkur holat ko‘pchilik patsiyentlarda to‘liq orqaga qaytadi. Partsial qizil to‘qimali aplaziya Takrolimusni qabul qilgan patsiyentlarda partsial qizil to‘qimali aplaziya (PQTA) hollari qayd etilgan. Barcha hollarda B19 parvovirusi keltirib chiqargan infektsiya, PQTA ni keltirib chiqaruvchi kasallik yoki PQTA bilan bog‘liq preparatlarni bir vaqtda qabul qilish kabi PQTA xavfi omillarining mavjudligi haqida xabar berilgan. Patsiyentlarning alohida populyatsiyalari Oq tanli irqqa mansub bo‘lmagan patsiyentlarni, shuningdek yuqori immunologik xavfga ega (ya’ni takroriy transplantatsiyada, panelli reaktiv antitelalar [PRA] titri yuqori bo‘lganida) patsiyentlarni davolash tajribasi cheklangan. Og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan patsiyentlarda preparat dozasini pasaytirish talab qilinishi mumkin. Yordamchi moddalar. Advagraf® preparatining ta’siri uzaytirilgan kapsulalari laktozani saqlagani tufayli, galaktoza ta’sirini ko‘tara olmaslik, Lapp (Lapp) laktaza yetishmovchiligi yoki glyukozo-galaktozali malabsorbtsiya bilan bog‘liq kam uchraydigan nasliy kasalliklari bo‘lgan patsiyentlarga preparatni buyurishda alohida ehtiyotkorlikka rioya qilish lozim. Advagraf® preparati kapsulalarini markalash uchun siyoh soyali letsitinni saqlaydi. Advagraf® preparati yeryong‘oq yoki soyaga yuqori sezuvchanligi bo‘lgan bemorlarda qo‘llanilishidan oldin yuqori sezuvchanlik xavfi va og‘irligini preparat qo‘llanilishidan keladigan foyda bilan solishtirish zarur.

Homiladorlik davrida Klinika oldi tadqiqotlarining va odamlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarning natijalari preparat yo‘ldosh orqali singib o‘tishi mumkinligini ko‘rsatadi. Transplantatsiya o‘tkazilgan bemorlarda takrolimusning qo‘llanilishi haqidagi ayrim ma’lumotlar boshqa immunodepressantlarga nisbatan nomaqbul reaktsiyalarning yuqoriroq xavfi hamda homiladorlikning kechishi va yakuniga salbiy ta’siri yo‘qligi haqida dalolat beradi. O‘zidan o‘zi ro‘y beradigan bola tashlashlar haqida xabarlar mavjud. Mazkur masala yuzasidan boshqa epidemiologik ma’lumotlar mavjud emas. Homilador ayollarda takrolimusning qo‘llanilishi xavfsizligi yetarli darajada aniqlanmaganligi tufayli, preparat homiladorlik davrida faqat xavfsizroq muqobili mavjud bo‘lmaganida va faqat davolashdan olinadigan foyda homila uchun potentsial xavfdan ustun bo‘lgan hollardagina qo‘llaniladi. Takrolimusning potentsial nomaqbul reaktsiyalarini aniqlash maqsadida onasi homiladorlik davrida takrolimusni qabul qilgan yangi tug‘ilgan chaqaloqlar holatini nazorat qilish (xususan, buyrak faoliyatiga e’tibor qaratish) tavsiya etiladi. Chaqaloqlarning muddatidan ilgari (<37 haftada) tug‘ilishi haqidagi ma’lumotlar (123 ta chaqaloqdan 66 tasi (53,7%); yangi tug‘ilgan chaqaloqlarning ko‘pchiligi ularning gestatsiya yoshi uchun normal tana vazniga ega bo‘lgan), shuningdek chaqaloqlarda o‘z-o‘zidan bartaraf bo‘lgan giperkaliyemiya hollari (111 ta chaqaloqdan 8 tasida (7,2%) haqida ma’lumotlar mavjud. Kalamushlar va quyonlarda takrolimus ona organizmi uchun toksik bo‘lgan dozalarda embriotoksik va fenotoksik ta’sir ko‘rsatgan. Laktatsiya davrida Klinik tajribaga ko‘ra takrolimus ona sutiga singib o‘tadi. Takrolimusning yangi tug‘ilgan chaqaloqqa nomaqbul ta’sirini istisno qilish mumkin bo‘lmaganligi tufayli, Advagraf® preparatini qabul qilayotgan ayollar o‘zlarining ona suti bilan emizishdan tiyilishlari kerak.

Takrolimus, ayniqsa alkogol bilan birga ko‘rish va nevrologik buzilishlarni keltirib chiqarishi mumkin. Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga takrolimusning (Advagraf®ning) ta’siriga doir tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Preparat bolalar ololmaydigan joyda saqlansin va yaroqlilik muddati o‘tganidan keyin ishlatilmasin.

Simptomlari: dozani oshirib yuborilganligi haqidagi ma’lumotlar cheklangan. Takrolimusni qabul qilgan patsiyentlarda tasodifan dozani oshirib yuborilishining bir nechta epizodlari haqida xabar berilgan. Simptomlar tremor, bosh og‘rig‘i, ko‘ngil aynishi, qusish, infektsiyalar, eshakemi, letargik holat, qonda mochevina azoti, zardobda kreatinin va alaninaminotransferaza miqdorining yuqoriligini o‘z ichiga olgan. Davolash: hozirgi vaqtda takrolimusga antidotlar mavjud emas. Doza oshirib yuborilgan taqdirda standart choralarni qo‘llash va simptomatik davolashni amalga oshirish zarur. Takrolimusning yuqori molekulyar og‘irligini, suvda yomon erishini va plazma eritrotsitlari va oqsillari bilan yaqqol bog‘lanishini hisobga olgan holda dializ samarasiz bo‘ladi. Qonda takrolimus kontsentratsiyalari juda yuqori bo‘lgan ayrim patsiyentlarda gemofiltratsiya yoki diafiltratsiya samarali bo‘lgan. Peroral doza oshirib yuborilganida oshqozonni yuvish va/yoki adsorbentlarni (masalan, faollashtirilgan ko‘mirni) qo‘llash, agar ushbu choralar preparat qabul qilinganidan keyin tez orada qo‘llanilsa, samarali bo‘lishi mumkin.

3 yil. Alyumin paket ochilganidan keyin: 3oy.