қаттиқ желатинли капсулалар, капсуланинг тўқ сариқ рангли қопқоғида қизил рангли “3 мг” ёзуви, капсуланинг тўқ сариқ рангли корпусида “637” ёзуви туширилган. Капсула ичига оқ рангли кукун солинган.

Иммунодепрессив восита – калциневрин ингибитори.

L04AD02

Сўрилиши Одам организмида такролимус меъда-ичак йўлларида тезда абсорбцияланиши аниқланган. Адваграф®, таъсири узайтирилган капсулалар – меъда-ичак йўлларида такролимуснинг узоқ давом этадиган абсорбциясини таъминловчи дори шакли. Энг юқори концентрациясига (Смах) эришишнинг ўртача вақти тахминан 2 соатни ташкил этади. Такролимуснинг абсорбцияси ўзгарувчан (катта ёшдаги пациентларда абсорбция 6–43% оралиғида ўзгариб туради). Капсулалар кўринишида ичга қабул қилинганида такролимуснинг биокиришаолиши ўрта ҳисобда 20-25% ни ташкил этади. Овқат билан бир вақтда қабул қилинганида такролимуснинг биокиришаолиши, шунингдек сўрилиш тезлиги ва даражаси пасаяди. Сафро ажратилиши табиати препарат сўрилишига таъсир кўрсатмайди. Адваграф® препарати қабул қилинганида такролимуснинг мувозанат концентрациясига эришилганидан кейин фармакокинетика эгри чизиғи остидаги майдон (АУC) қонда такролимуснинг минимал концентрациялари (C0) ўртасида юқори даражада ўзаро боғлиқлик қайд этилади. Шу сабабли қонда такролимуснинг минимал концентрациялари (C0) мониторинги препаратнинг тизимли экспозицияси ҳақида фикр юритишга имкон беради. Тақсимланиши Вена ичига юборилганидан кейин одам организмида такролимуснинг тақсимланиши икки фазали табиатга эга. Тизимли қон оқимида такролимус эритроцитлар билан яхши боғланади. Яхлит қонда ва плазмада такролимус концентрацияларининг нисбати ≈ 20:1. Плазмадаги такролимус улушининг кўп қисми (> 98,8%) плазма оқсиллари (зардобдаги албумин, α-1-кислотали гликопротеин) билан боғлиқ ҳолда бўлади. Такролимус организмда кенг тарқалади. Турғун тақсимланиш ҳажми плазмадаги концентрациясини ҳисобга олган ҳолда тахминан 1 300 л ни (соғлом одамларда) ташкил этади. Яхлит қон бўйича ҳисобланадиган айнан шу кўрсаткич ўртача 47,6 л га тенг. Метаболизми Такролимус жигарда, энг аввало П450 цитохроми CЙП3А4 изоферменти ёрдамида фаол метаболизмга учрайди. Такролимуснинг метаболизми шунингдек ичак деворида ҳам жадал кечади. Ин витро ўтказилган тажрибаларда метаболитлардан фақат биттаси такролимус фаоллигига яқин иммуносупрессив фаолликка эга эканлиги кўрсатилган. Бошқа метаболитлар кучсиз иммуносупрессив фаоллиги ёки унинг мавжуд эмаслиги билан фарқ қилган. Тизимли қон оқимида такролимус метаболитларининг фақат биттаси паст фоизларда аниқланган. Шундай қилиб, препаратнинг фармакологик фаоллиги метаболитларга деярли боғлиқ эмас. Чиқарилиши Такролимус – паст клиренсли модда. Соғлом одамларда яхлит қонда концентрациялар бўйича ҳисоблаб топилган ўртача умумий клиренс 2,25 л/соатни ташкил этади. Катта ёшдаги пациентларда жигар, буйрак ва юрак кўчирилиб ўтказилганидан кейин клиренс қийматлари мувофиқ равишда 4,1 л/соат, 6,7 л/соат ва 3,9 л/соатни ташкил этган. Гематокрит ва гипопротеинемиянинг пастлиги такролимус клиренсини жадаллаштирган ҳолда такролимуснинг боғланмаган фракциясини кўпайишига ёрдам беради. Трансплантацияда қўлланиладиган глюкокортикостероидлар шунингдек метаболизмнинг интенсивлигини ошириши ва такролимус клиренсини жадаллаштириши мумкин. Такролимуснинг ярим чиқарилиши даври узоқ давом этади ва ўзгарувчан бўлади. Соғлом одамларда яхлит қонда ярим чиқарилишининг ўртача даври тахминан 43 соатни ташкил этади. 14С-нишонланган такролимусни вена ичига ва перорал юборилганидан кейин радиоактивликнинг асосий улуши нажасда аниқланган. Радиоактивликнинг тахминан 2 фоизи сийдикда қайд этилган. Такролимуснинг 1% дан камроғи сийдик ва ахлатда ўзгармас кўринишда аниқланган. Демак, такролимус элиминциядан олдин деярли тўлиқ метаболизмга учраган: сафро элиминациянинг асосий йўли бўлган.

Катта ёшли пациентларда жигар ёки буйрак аллотрансплантати рад этилишини олдини олишда қўлланилади. Катта ёшли пациентларда иммуносупрессив даволашнинг стандарт тартибларига резистент бўлган аллотрансплантат рад этилишини даволашда қўлланилади.

Адваграф® – такролимуснинг суткада бир марта қабул қилиш учун перорал шакли. Адваграф® препарати билан даволаш тегишли малакага ва зарур ускуналарга эга тиббий ходимлар томонидан синчков назорат қилинишини талаб қилади. Мазкур препарат тана аъзолари кўчириб ўтказилган пациентларда иммуносупрессив даволаш тажрибасига эга бўлган шифокорлар томондангина буюрилиши мумкин. Пациентларни такролимуснинг битта препаратидан бошқасига назорациз ўтказиш (жумладан одатдаги касулалардан таъсир муддати узайтирилган капсулаларга ўтказиш) хавфсиз эмас. Бу такролимус экспозициясида клиник жиҳатдан тафовутлар юзага келиши оқибатида трансплантатни рад этилишига ёки ножўя таъсирлар тез-тезлигини ошишига, жумладан гипо- ёки гипериммуносупрессияга олиб келиши мумкин. Пациент такролимуснинг дори шаклларидан бирини тавсия этилган дозалаш тартибига риоя қилган ҳолда қабул қилиши лозим. Дори шаклини ёки дозалаш тартибини ўзгартириш фақат трансплантология соҳасидаги мутахассис назорати остида амалга оширилиши лозим. Ўзгартирилганидан кейин қонда такролимус концентрациясининг синчков мониторингини ўтказиш ва такролимуснинг тизимли экспозициясини мос даражада ушлаб туриш учун препарат дозасига тузатиш киритиш зарур. Қуйида келтирилган дастлабки дозаларни фақат тавсия сифатида кўриб чиқиш лозим, операциядан кейинги бошланғич даврда Адваграф® препарати одатда бошқа иммунодепрессантлар билан биргаликда қўлланилади. Доза иммуносупрессив даволаш тартибига боғлиқ равишда ўзгариб туриши мумкин. Адваграф® препарати дозасини танлаш, энг аввало, рад этилиши хавфини клиник баҳолашга ва препарат таъсирини индивидуал равишда кўтара олишга, шунингдек қонда такролимус концентрацияси мониторинги маълумотларига асосланиши керак («Қонда такролимуснинг даволаш концентрациясини мониторинг қилиш бўйича тавсиялар» бўлимига қаранг). Рад этилишининг клиник белгилари пайдо бўлганида иммуносупрессив даволаш тартибига тузатиш киритиш зарурати ҳақидаги масалани кўриб чиқиш лозим. Пациентларда буйрак ва жигар кўчириб ўтказилганидан кейин де ново такролимуснинг ПФК0-24 қиймати Адваграф® препарати қўлланилишининг биринчи суткасида Прографнинг эквивалент дозаларига нисбатан мувофиқ равишда 30% ва 50% паст бўлган. Пациентларда буйрак ва жигар кўчириб ўтказилганидан кейин Програф и Адваграф® препаратлари қўлланилганида тўртинчи суткада такролимуснинг С0 бўйича баҳоланган тизимли экспозицияси бир хил бўлган. Адваграф® препарати билн даволанганда трансплантация ўтказилганидан кейин дастлабки икки ҳафта давомида такролимуснинг мос келадиган экспозициясини таъминлаш мақсадида қонда такролимуснинг минимал концентрациясининг (С0) мунтазам ва синчков мониторингини ўтказиш тавсия этилади. Такролимус клиренси паст модда бўлганлиги туфайли, Адваграф® препарати дозасига тузатиш киритилганидан кейин мувозанат концентрацияларига эришиш учун бир неча кун талаб қилиниши мумкин. Бевосита трансплантациядан кейин препаратни перорал қабул қила олмайдиган пациентлар учун такролимус вена ичига (Програф® 5 мг/мл, вена ичига юбориш учун эритмани тайёрлашга мўлжалланган концентрат) ушбу кўрсатма учун тавсия этилган перорал дозанинг тахминан бешдан бир қисмини ташкил этувчи дозада юборилиши мумкин. Қўллаш усули Адваграф® препаратининг перорал суткалик дозасини суткада бир марта эрталаб қабул қилиш тавсия этилади. Таъсир муддати узайтирилган Адваграф® препарати капсулаларини қабул қилиш улар блистердан чиқариб олиниши билан дарҳол амалга оширилади. Пациентларни ўрамда намютгич (силикагелли пакетча) мавжудлиги ҳақида огоҳлантириш зарур бўлиб, у қабул қилиш учун мўлжалланмаган. Капсулаларни бутунлигича суюқлик (сув афзалроқ) билан ичиш зарур. Адваграф® препаратининг максимал абсорбциясига эришиш учун уни оч қоринга: овқатланишдан 1 соат олдин ёки овқатлангандан кейин 2-3 соат ўтгач қабул қилиш тавсия этилади. Ўтказиб юборилган дозани имкон қадар тезроқ, иложи борича ўша куни қабул қилиш лозим; кейинги куни эрталаб иккита дозани қабул қилиш керак эмас. Препаратни қабул қилишнинг давомийлиги Трансплантат рад этилишини олдини олиш учун иммуносупрессия ҳолатини доимий равишда қўллаб-қувватлаб туриш лозим; демак, даволаш давомийлиги чекланмаган. Дозалаш бўйича тавсиялар Буйрак кўчириб ўтказилганидан кейин рад этилишини олдини олиш Адваграф® препарати билан перорал даволашни суткада бир марта эрталаб 0,20-0,30 мг/кг суткалик дозадан бошлаш лозим. Препаратни қабул қилишни трансплантациядан кейин 24 соат ичида бошлаш лозим. Трансплантациядан кейин вақт ўтиши билан Адваграф® препарати дозасини одатда пасайтирилади. Айрим ҳолларда биргаликда қўлланувчи иммунодепрессантлар қўлланилишини бекор қилиш, яъни Адваграф® препарати билан монотерапияга ўтиш мумкин. Пациент ҳолатини яхшиланиши такролимус фармакокинетикасини ўзгартириши ва Адваграф® препарати дозаларига қўшимча тузатиш киритишни талаб қилиши мумкин. Жигар кўчириб ўтказилганидан кейин рад этилишини олдини олиш Адваграф® препарати билан перорал даволашни суткада бир марта эрталаб 0,10-0,20 мг/кг суткалик дозадан бошлаш лозим. Препаратни қабул қилишни трансплантациядан кейин 12-18 соат ўтгач бошлаш лозим. Трансплантациядан кейин вақт ўтиши билан Адваграф® препарати дозасини одатда пасайтирилади. Айрим ҳолларда биргаликда қўлланувчи иммунодепрессантлар қўлланилишини бекор қилиш, яъни Адваграф® препарати билан монотерапияга ўтиш мумкин. Пациент ҳолатини яхшиланиши такролимус фармакокинетикасини ўзгартириши ва Адваграф® препарати дозаларига қўшимча тузатиш киритишни талаб қилиши мумкин. Прографдан Адваграф® ни қўллашга ўтиш Агар аллотрансплантациядан кейин Прографни суткада икки марта қабул қилаётган пациентларни Адваграф® препаратини қабул қилишга ўтказиш зарур бўлса, ўтказиш даврида суткалик дозаларнинг нисбати 1:1 (мг:мг) ни ташкил этиши керак. Адваграф® препаратини эрталаб қабул қилиш тавсия этилади. Прографдан (суткада икки марта қабул қилинади) Адваграф® препаратига (суткада бир марта қабул қилинади) 1:1 (мг:мг) умумий суткалик дозаси билан ўтказилган барқарор пациентларда такролимуснинг тизимли экспозицияси (ПФК0-24 фармакокинетика эгри чизиғи остидаги майдон) Адваграф® препарати қабул қилинганида Прографга нисбатан 10% га паст бўлган. Такролимуснинг минимал концентрациялари ва Адваграф® препаратининг тизимли экспозицияси ўртасида ўзаро боғлиқлик Програф қўлланилганидаги каби бўлган. Прографдан Адваграф® препаратига ўтказилганида (конверсияда) бир препаратдан иккинчисига конверсиясидан олдин ҳам, кейинги икки ҳафта давомида ҳам такролимуснинг минимал концентрацияларини ўлчаш лозим. Бунда такролимуснинг Програф билан бир хил бўлган экспозициясига эришиш мақсадида Адваграф® препаратининг дозаларига ўзгартириш киритиш лозим. Циклоспориндан Адваграф®ни қўллашга ўтиш Циклоспориндан Адваграф® препаратига ўтилганида эҳтиёткорликка риоя қилиш лозим. Циклоспорин в такролимусни бир вақтда қўлланилиши тавсия этилмайди. Адваграф® препарати билан даволашни қонда циклоспорин концентрациялари аниқланганидан ва пациентнинг клиник ҳолати баҳоланганидан кейин бошлаш тавсия этилади. Қонда циклоспорин концентрациялари юқори бўлганида конверсияни кейинга қолдириш лозим. Амалиётда такролимус билан даволаш циклоспорин қабул қилиниши тўхтатилганидан кейин 12-24 соат ўтгач бошланади. Ўтказилганидан кейин қонда циклоспорин концентрацияларини назорат қилиш тавсия этилади, чунки циклоспорин клиренси секинлашиши мумкин. Трансплантат рад этилишини даволаш Трансплантат рад этилишини сусайтириш мақсадида қуйидаги ёндашувлар: такролимус дозасини ошириш, глюкокортикостероидлар билан даволашни кучайтириш, моно-/поликлонал антителалар билан қисқа курсли даволаш тавсия этилади. Такролимус токциклиги белгилари (масалан, яққол ифодаланган номақбул реакциялар) юзага келганида, Адваграф® препарати дозаларини пасайтириш талаб қилиниши мумкин. Буйрак ёки жигар кўчириб ўтказилиши Бошқа иммунодепрессантлардан Адваграф® препаратига ўтказилганида юқорида буйрак ёки жигар кўчириб ўтказилганида рад этилишини олдини олишга бағишланган бўлимларда баён қилинган бошланғич перорал дозалардан бошлаш лозим. Юракни кўчириб ўтказилишида Адваграф® препарати билан даволашга ўтказилганида катта ёшдаги пациентларда препаратнинг бошланғич перорал суткалик дозаси суткада бир марта эрталаб 0,15 мг/кг ни ташкил этади. Бошқа аъзолар кўчириб ўтказилганида Ўпка, ошқозон ости бези, ичак кўчириб ўтказилганидан кейин Адваграф® препаратини қўллашнинг клиник тажрибаси мавжуд эмас. Бироқ такролимус (Програф) ўпка кўчириб ўтказилган пациентларда 0,10-0,15 мг/кг/сутка бошланғич перорал дозада, ошқозон ости бези кўчириб ўтказилганидан кейин 0,2 мг/кг/сутка дозада, ичак кўчириб ўтказилганидан кейин 0,3 мг/кг/сутка дозада қўлланилади. Қонда такролимуснинг даволаш концентрациясини мониторинг қилиш бўйича тавсиялар Дозаларни танлаш рад этилишининг индивидуал хавфини ва препарат таъсирини кўтара олишни клиник баҳолашга, шунингдек қонда такролимус концентрациясини мониторинг қилиш маълумотларига асосланиши керак.

Асосий касалликнинг ўзига хос хусусиятлари ва трансплантациядан кейин бир вақтда қўлланиладиган дори препаратларнинг кўп сонли эканлиги муносабати билан иммунодепрессантларнинг номақбул реакциялари профилини аниқ белгилаш қийин. Тремор, буйрак етишмовчилиги, гипергликемия, қандли диабет, гиперкалиемия, инфекциялар, гипертония ва уйқусизлик энг кўп учрайдиган (>10% пациентларда қайд этилган) номақбул реакциялардир. Қуйида қайд этилган номақбул реакцияларнинг кўпчилиги қайтувчан бўлади ва/ёки доза пасайганида камаяди. Номақбул реакциялар аъзолар ва тизимлар бўйича таснифланган бўлиб, аниқланиши тез-тезлиги камайиб бориши тартибида қуйидагича санаб ўтилган: жуда тез-тез (>1/10), тез-тез (>1/100 дан <1/10 gacha), tez-tez emas (>1/1000 дан <1/100 gacha), kam hollarda (>1/10 000 дан <1/1 000 гача), жуда кам ҳолларда (<1/10 000), тез-тезлиги номаълум (тез-тезлигини аниқлаш учун маълумотлар етарли эмас). Ҳар бир учраш тез-тезлиги гуруҳи ичида номақбул реакциялар жиддийлиги камайиб бориш тартибида тақдим этилган. Инфекция ва паразитар касалликлар Такролимус билан даволаш фонида бошқа иммунодепрессантлардаги каби локал ва тарқоқ инфекция касалликлари (вирусли, бактериал, замбуруғли, протозой инфекциялар) хавфи ортади. Илгари ташҳисланган инфекция касалликларининг кечиши ёмонлашиши мумкин. ВК-вируси билан боғлиқ бўлган нефропатия, шунингдек ЖC-вируси билан боғлиқ бўлган тараққий этувчи мултифокал лейкоэнцефалопатия (ТМЛ) ҳоллари иммуносупрессив даволаш, жумладан Адваграф® препарати билан даволаш фонида кузатилган. Хавфсиз, хавфли ва аниқланмаган ўсмалар (жумладан киста ва полиплар) Иммуносупрессив даволанаётган пациентлар хавфли ўсмаларнинг юқори хавфига эга. Такролимус қўлланилганида хавфсиз ўсмалар ҳам, хавфли ўсмалар ҳам, шу жумладан лимфопролифератив касалликлар ва тери раки билан боғлиқ Эпштейн-Барр вируси юзага келиши қайд этилган. Қон ва лимфа тизими томонидан бузилишлар Тез-тез: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, эритроцитлар таҳлилида оғишлар, лейкоцитоз. Тез-тез эмас: коагулопатиялар, панцитопения, нейтропения, коагулограмма кўрсаткичларида оғишлар. Кам ҳолларда: тромботик тромбоцитопенияли пурпура, гипопротромбинемия. Тез-тезлиги номаълум: парциал қизил тўқимали аплазия, агранулоцитоз, гемолитик анемия. Иммун тизими томонидан бузилишлар Такролимусни қабул қилган пациентларда аллергик ва анафилактик реакциялар кузатилган. Эндокрин тизими томонидан бузилишлар Кам ҳолларда: гирсутизм. Модда алмашинуви ва овқатланиш томонидан бузилишлар Жуда тез-тез: қандли диабет, гипергликемия, гиперкалиемия. Тез-тез: анорекция, метаболик ацидоз, электролит бузилишлари, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокалциемия, иштаҳанинг пасайиши, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия. Тез-тез эмас: сувсизланиш, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия. Руҳиятнинг бузилиши Жуда тез-тез: уйқусизлик. Тез-тез: онгнинг чалкашганлиги ва йўналиш олишни йўқотиш, депрессия, ташвиш, галлюцинациялар, руҳий бузилишлар, кайфият сўнганлиги, аффектив бузилишлар, тунги даҳшатли тушлар. Тез-тез эмас: психотик бузилишлар. Нерв тизими томонидан бузилишлар Жуда тез-тез: бош оғриғи, тремор. Тез-тез: нерв тизими бузилишлари, тиришишлар, онгнинг бузилиши, периферик нейропатиялар, бош айланиши, парестезиялар ва дизестезиялар, хат-ёзувнинг бузилиши. Тез-тез эмас: энцефалопатия, марказий нерв тизимида қон қуйилишлар ва мияда қон айланишини бузилиши, кома, нутқ артикуляциянинг бузилиши, паралич ва парез, амнезия. Кам ҳолларда: мушак тонусининг ошиши. Жуда кам ҳолларда: миастения.

Такролимусга, бошқа макролидларга ёки ёрдамчи моддаларнинг биронтасига нисбатан юқори сезувчанликда. Лактоза танқислигида, лактоза таъсирини кўтара олмасликда, глюкозо-галактозали малабсорбцияда қўллаш мумкин эмас.

Қон айланиш тизимида бўлган такролимус жигардаги цитохром CЙП3А4 ферменти билан метаболизмга учрайди. Перорал қабул қилинганида такролимус шунингдек ичакдаги цитохром CЙП3А4 тизимида ҳам метаболизмга учрайди. CЙП3А4 га нисбатан белгиланган ингибицияловчи ёки индукцияловчи таъсирга эга препаратлар ёки доривор гиёҳларни бир вақтда қўлланилиши мувофиқ равишда қонда такролимус концентрациясини ошириши ёки пасайтириши мумкин. CЙП3А4 фаоллигини ўзгартиришга ёки такролимус фармакокинетикасига бошқа таъсир кўрсатишга қодир бўлган препаратлар билан бир вақтда қўлланилганида такролимуснинг адекват ва доимий экспозициясини қўллаб-қувватлаш учун қонда такролимус концентрациясини назорат қилиш ва, зарурат бўлганида Адваграф® дозасига тузатиш киритиш ёки унинг қўлланилишини бекор қилиш тавсия этилади. Шунингдек буйраклар фаолиятига ва эҳтимоли бўлган ножўя таъсирларга эътиборни қаратиш лозим. Метаболизм ингибиторлари Қонда такролимус концентрациясини қуйидаги препаратлар: замбуруғга қарши воситалар (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролид антибиотиклари (эритромицин), ОИВ протеазаси ингибиторлари (ритонавир, нелфинавир, саквинавир) ёки С гепатити вируси протеазаси ингибиторлари (масалан, телапревир, боцепревир) сезиларли равишда ошириши мумкинлиги клиник тажриба асосида аниқланган. Ушбу препаратлар такролимус билан бирга буюрилганида деярли барча беморларда Адваграф® препарати дозаларини пасайтириш талаб қилиниши мумкин. Фармакокинетика тадқиқотлари қонда такролимус концентрацияларини ошиши, энг аввало, такролимуснинг ичакда метаболизмга учрашини ингибиция қилиш келтириб чиқарган препаратнинг перорал биокиришаолишининг ошиши оқибати бўлиб ҳисобланишини кўрсатди. Такролимуснинг жигарда метаболизмга учрашини сусайтириши иккиламчи аҳамиятга эга. Такролимусни клотримазол, кларитромицин, джозамицин, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, амиодарон, даназол, этинилестрадиол, омепразол ва нефазодон билан бир вақтда қўлланилганида дориларнинг ўзаро таъсири камроқ ифодаланган ҳолда кузатилган. Ин витро тадқиқотларида бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норетистерон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин такролимус метаболизмининг потенциал ингибиторлари эканлиги кўрсатилган. Қонда такролимус концентрациясининг ошиши эҳтимоли муносабати билан грейпфрут шарбатидан тийилиш тавсия этилади. Лансопразол ва циклоспорин такролимуснинг CЙП3А4 келтириб чиқарадиган метаболизмини потенциал равишда ингибиция қилиши ва қонда унинг концентрациясини ошириши мумкин. Такролимуснинг тизимли экспозициясини оширувчи бошқа потенциал ўзаро таъсирлар Такролимус қон плазмасининг оқсиллари билан фаол боғланади. Такролимусни қон плазмаси оқсилларига юқори даражада ўхшаш бўлган препаратлар (ностероид яллиғланишга қарши препаратлар, перорал антикоагулянтлар, диабетга қарши перорал воситалар) билан рақобатли ўзаро таъсири эҳтимолини ҳисобга олиш лозим. Прокинетик воситалар (метоклопрамид, цизаприд). Циметидин. Магний ва алюминий гидроксиди. Метаболизм индукторлари Рифампицин, фенитоин, илма-тешик қизилпойча (Ҳйпериcум перфоратум) каби препаратлар қонда такролимус концентрациясини сезиларли равишда пасайтириши мумкинлиги клиник тажриба асосида аниқланган. Ушбу препаратлар такролимус билан буюрилганида деярли барча беморларда Адваграф® препарати дозаларини ошириш талаб қилиниши мумкин. Клиник аҳамиятга эга ўзаро таъсирлар фенобарбитал билан кузатилган. Глюкокортикостероидлар бир маромда сақлаб турувчи дозаларда одатда қонда такролимус концентрациясини пасайтиради. Ўткир даражада рад этилишини даволаш учун қўлланиладиган преднизолоннинг ёки метилпреднизолоннинг юқори дозалари қонда такролимус концентрациясини ошириши ёки камайтириши мумкин. Карбамазепин, натрий метамизол ва изониазид қонда такролимус концентрациясини пасайтириши мумкин. Такролимусни бошқа дори воситаларининг метаболизмига таъсири Такролимус CЙП3А4 ни ингибиция қилади ва бир вақтда қабул қилинганида CЙП3А4 тизимида метаболизмга учрайдиган препаратларга таъсир кўрсатиши мумкин. Такролимус билан бир вақтда қўлланилганида циклоспориннинг ярим чиқарилиши даври ортади. Шунингдек синергик/аддитив нефротоксик таъсирлар ҳам кузатилиши мумкин. Ушбу сабабларга кўра циклоспорин ва такролимусни бир вақтда қабул қилиниши тавсия қилинмайди, илгари циклоспоринни қабул қилган пациентларга такролимус буюрилганида эса эҳтиёткорликка риоя қилиш зарур. Такролимус қонда фенитоинт концентрациясини оширади. Такролимус гормонал контрацептивлар клиренсини пасайтириши мумкинлиги туфайли, контрацепция воситаларини танлашда эҳтиёткорликка риоя қилиш муҳим. Такролимусни статинлар билан ўзаро таъсири ҳақидаги маълумотлар чекланган. Клиник кузатувлар такролимус билан бир вақтда қабул қилинганида статинларнинг фармакокинетикаси ўзгармаслиги ҳақида хулоса қилиш имконини беради. Ҳайвонларда ўтказилган экспериментал тадқиқотлар такролимус фенобарбитал ва феназоннинг клиренсини пасайтиришга ва ярим чиқарилиши даврини оширишга потенциал қодир эканлигини кўрсатди. Дориларнинг бошқа потенциал номақбул ўзаро таъсирлари Такролимусни нефро- ёки нейротокцикликка эга препаратлар (масалан, аминогликозидлар, гираза ингибиторлари, ванкомицин, ко-тримоксазол, ностероид яллиғланишга қарши препаратлар, ганцикловир, ацикловир) билан бир вақтда қўлланилиши ушбу таъсирлар кучайишига ёрдам бериши мумкин. Такролимусни амфотерицин В ва ибупрофен билан биргаликда қўлланилиши натижасида нефротокцикликнинг кучайиши кузатилган. Такролимус гиперкалиемия ривожланишига ёрдам бериши ёки кучайтириши мумкинлиги туфайли калий ёки калийтежовчи диуретикларнинг (амилорид, триамтерен, спиронолактоннинг) юқори дозаларини қўллашдан тийилиш лозим. Иммунодепрессантлар организмнинг эмлашга реакциясини ўзгартириши мумкин: такролимус билан даволаш даврида эмлаш самараси камроқ бўлиши мумкин. Тирик заифлаштирилган вакциналарни қўллашдан тийилиш лозим. Мос келмаслик Такролимус поливинилхлорид (ПВХ) билан мос келмайди. Адваграф® препарати капсулаларидан суспензияларни тайёрлашда қўлланиладиган пробиркалар, шприцлар ва бошқа ускуналар таркибида ПВХ ни сақламаслиги керак.

Амалиётда таъсири узайтирилган дори шаклини ёки дарҳол ажратиб чиқариладиган дори шаклини тасодифан, атайин қилинмаган ёки назорациз алмаштириш билан боғлиқ хатолар кузатилган. Бу жиддий номақбул реакцияларга, жумладан трансплантатни рад этилишига, ёки такролимуснинг фармакокинетика эгри чизиғи (экспозицияси) остидаги майдонни пасайиши ёки ошиши оқибати эҳтимоли бўлган бошқа номақбул реакцияларга олиб келган. Пациент такролимуснинг дори шаклларидан фақат биттасини дозалашнинг тавсия этилган режимига риоя қилган ҳолда қабул қилиши лозим. Дори шаклини ёки дозалаш режимини ўзгартириш фақат трансплантология соҳасидаги мутахассис назорати остида амалга оширилиши лозим. Адваграф® препаратини самарадорлиги ва хавфсизлиги бўйича клиник маълумотларнинг миқдори чекланганлиги муносабати билан болалар ёшидаги (18 ёшгача) беморларда қўллаш тавсия этилмайди. Катта ёшдаги беморларда иммуносупрессив даволашнинг стандарт режимларига нисбатан резистентли рад этилганида, шунингдек трансплантация қилинган юракли катта ёшдаги беморларда рад этилишини олдини олиш учун Адваграф® препаратини қўллашга оид клиник маълумотлар мавжуд эмас. Трансплантациядан кейинги бошланғич даврда артериал босим, ЭКГ, неврологик статус ва кўришнинг ҳолати, оч қоринга глюкоза концентрацияси, электролитлар (айниқса калий) концентрацияси, жигар ва буйрак фаолияти кўрсаткичлари, гематологик кўрсаткичлар, коагулограмма кўрсаткичлари, протеинемия каби параметрларнинг мунтазам мониторингини ўтказиш лозим. Клиник аҳамиятга молик ўзгаришлар мавжуд бўлганида иммуносупрессив даволашга тузатиш киритиш зарур. Такролимус билан бирга бошқа препаратлар, айниқса CЙП3А4 нинг кучли ингибиторлари (телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин, кларитромицин) ёки CЙП3А4 нинг кучли индукторлари (рифампицин, рифабутин) бир вақтда қўлланилганида, дориларнинг ўзаро таъсири хавфини ҳисобга олиш ва қонда такролимус концентрациясини унинг мақсадли қийматларини ушлаб туриш мақсадида назорат қилиш зарур. Адваграф® препарати қўлланилганида дориларнинг қонда такролимус концентрациясининг пасайишига ҳамда Адваграф® препаратининг даволаш самарасига номақбул таъсирга олиб келувчи ўзаро таъсири хавфи туфайли, илма-тешик қизилпойчани (Ҳйпериcум перфоратум) сақловчи ўсимлик препаратларини қўллашдан тийилиш лозим. Циклоспорин ва такролимусни бир вақтда қўлланилишидан тийилиш, шунингдек илгари циклоспоринни қабул қилган пациентларни такролимус билан даволашда эҳтиёткорликка риоя қилиш лозим («Циклоспориндан Адваграф®ни қўллашга ўтиш» бўлимига қаранг). Калий препаратлари ёки калийтежовчи диуретикларни юқори дозаларда қўллаш керак эмас. Такролимусни маълум нефро- ёки нейротокцикликка эга препаратлар билан бир вақтда қўлланилиши ушбу таъсирлар кучайишига олиб келиши мумкин. Иммунодепрессантлар организмнинг эмлашга реакциясини ўзгартириши мумкин: такролимус билан даволаш даврида эмлаш самараси камроқ бўлиши мумкин. Тирик заифлаштирилган вакциналарни қўллашдан тийилиш лозим. Диареяда қонда такролимус концентрацияси сезиларли равишда ўзгариши мумкин; диарея юзага келганида қонда такролимус концентрацияларини синчков мониторингини олиб бориш зарур. Кардиологик бузилишлар Илгари кардиомиопатия сифатида хабар берилган юрак қоринчалари гипертрофияси ёки пардеворлари гипертрофияси ҳоллари Прографни қабул қилган пациентларда кам ҳолларда кузатилган, ва шу сабабли Адваграф® препарати билан даволашда ҳам юзага келиши мумкин. Кўп ҳолларда миокард гипертрофияси қайтувчан бўлган ва қонда такролимуснинг тавсия этилган концентрацияларидан ортиқ бўлган концентрацияларида (С0) кузатилган. Ушбу номақбул ҳолат хавфини оширувчи бошқа омиллар қаторига юракнинг аввалги касаллиги мавжудлиги, глюкокортикостероидларни қўлланилиши, артериал гипертензия, буйрак ва жигар фаолиятини бузилиши, инфекциялар, гиперволемия, шишлар киради. Юқори хавфга эга ва жадал иммуносупрессив даволанаётган пациентларда трансплантацияга қадар ва ундан кейин (3 ва 9-12 ой ўтгач) эхокардиография ва ЭКГ назоратни ўтказиш зарур. Агар аномалиялар аниқланса, Адваграф® препарати дозасини пасайтириш ёки препаратни бошқа иммунодепрессантга алмаштириш масаласини кўриб чиқиш лозим. Такролимус ҚТ интервали узайишини келтириб чиқариши мумкин, аммо ҳозирги вақтда такролимус юрак ритмини “пируэт” турида бузилишига (юрак қоринчасининг икки томонлама йўналтирилган урчуқсимон тахикардиясига) олиб келганлиги ҳақида маълумотлар етарли эмас. Туғма ҚТ интервали узайиши синдроми ташҳисланган ёки бундай ҳолатга шубҳа бўлган пациентларни даволашда ўта эҳтиёткорликка риоя қилиш лозим. Лимфопролифератив касалликлар ва хавфли ўсмалар Такролимус билан даволанган пациентларда Эпштейн-Барр вируси билан боғлиқ бўлган трансплантациядан кейинги лимфопролифератив касалликлар (ТКЛК) ривожланиши эҳтимоли бор. Препарат антилимфоцитар антителалар (масалан, даклизумаб, базиликсимаб) билан бир вақтда қўлланилганида ТКЛК хавфи ошади. Шунингдек Эпштейн-Барр вирусининг капсид антигенига манфий тести бўлган пациентларда ҳам ТКЛК ривожланиши хавфи ошиши ҳақида маълумотлар мавжуд. Шу сабабли Адваграф® препарати буюрилишидан олдин ушбу гуруҳдаги пациентларда Эпштейн-Барр вирусининг капсид антигени мавжудлигига серологик тадқиқот ўтказиш лозим. Даволаш жараёнида полимеразали занжирли реакция (ПЗР) ёрдамида Эпштейн-Барр вируси мавжудлигига синчков мониторинг ўтказиш тавсия этилади. Эпштейн-Барр вирусига мусбат ПЗР ойлар давомида сақланиши мумкин ва ўз-ўзидан ТКЛК ёки лимфомага далил бўла олмайди. Иккиламчи рак ривожланиши хавфи номаълум. Иммуносупрессив даволаш хавфли ўсмалар хавфини оширади. Инсоляция ва ултрабинафша нурланишини чеклаш, тегишли кийимни кийиш, ҳимоя қилиш омили юқори бўлган қуёшдан ҳимояланиш воситаларидан фойдаланиш тавсия этилади. Иммуносупрессив воситалар, жумладан Адваграф® билан даволанаётган пациентларда оппортунистик инфекциялар (бактериялар, замбуруғлар, вируслар, оддий организмлар келтириб чиқарган инфекциялар) хавфи юқори бўлади. Ушбу инфекциялар орасида ВК-вируси билан боғлиқ нефропатия, шунингдек ЖC-вируси билан боғлиқ тараққий этувчи мултифокал лейкоэнцефалопатия (ТМЛ) қайд этилади. Бундай инфекциялар кўпинча иммун тизимининг чуқур сусайтирилиши билан боғлиқ бўлади ва оғир ёки ўлим билан якун топувчи натижаларга олиб келиши мумкин бўлиб, буни иммуносупрессив даволаш фонида буйрак фаолияти бузилиши белгилари ёки неврологик симптомлар бўлган пациентларда дифференциал ташҳислашни ўтказишда эътиборга олиш зарур. Такролимус билан даволаш фонида қайтувчан орқа энцефалопатияси синдроми юзага келиши ҳақидаги хабарлар мавжуд. Агар такролимусни қабул қилаётган пациентда қайтувчан орқа энцефалопатияси синдроми учун хос бўлган симптомлар: бош оғриғи, руҳий бузилишлар, тиришишлар ва кўришга оид бузилишлар пайдо бўлса, магнит-резонанс томографиясини ўтказиш зарур. Ташҳис тасдиқланганида артериал босим ва тиришишлар устидан мос назорат амалга оширилиши, шунингдек такролимусни тизимли юборилиши дарҳол тўхтатилиши керак. Кўрсатилган чоралар қабул қилинганида мазкур ҳолат кўпчилик пациентларда тўлиқ орқага қайтади. Парциал қизил тўқимали аплазия Такролимусни қабул қилган пациентларда парциал қизил тўқимали аплазия (ПҚТА) ҳоллари қайд этилган. Барча ҳолларда Б19 парвовируси келтириб чиқарган инфекция, ПҚТА ни келтириб чиқарувчи касаллик ёки ПҚТА билан боғлиқ препаратларни бир вақтда қабул қилиш каби ПҚТА хавфи омилларининг мавжудлиги ҳақида хабар берилган. Пациентларнинг алоҳида популяциялари Оқ танли ирққа мансуб бўлмаган пациентларни, шунингдек юқори иммунологик хавфга эга (яъни такрорий трансплантацияда, пальтоли реактив антителалар [ПРА] титри юқори бўлганида) пациентларни даволаш тажрибаси чекланган. Оғир жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда препарат дозасини пасайтириш талаб қилиниши мумкин. Ёрдамчи моддалар. Адваграф® препаратининг таъсири узайтирилган капсулалари лактозани сақлагани туфайли, галактоза таъсирини кўтара олмаслик, Лапп (Лапп) лактаза етишмовчилиги ёки глюкозо-галактозали малабсорбция билан боғлиқ кам учрайдиган наслий касалликлари бўлган пациентларга препаратни буюришда алоҳида эҳтиёткорликка риоя қилиш лозим. Адваграф® препарати капсулаларини маркалаш учун сиёҳ сояли лецитинни сақлайди. Адваграф® препарати ерёнғоқ ёки сояга юқори сезувчанлиги бўлган беморларда қўлланилишидан олдин юқори сезувчанлик хавфи ва оғирлигини препарат қўлланилишидан келадиган фойда билан солиштириш зарур.

Ҳомиладорлик даврида Клиника олди тадқиқотларининг ва одамларда ўтказилган тадқиқотларнинг натижалари препарат йўлдош орқали сингиб ўтиши мумкинлигини кўрсатади. Трансплантация ўтказилган беморларда такролимуснинг қўлланилиши ҳақидаги айрим маълумотлар бошқа иммунодепрессантларга нисбатан номақбул реакцияларнинг юқорироқ хавфи ҳамда ҳомиладорликнинг кечиши ва якунига салбий таъсири йўқлиги ҳақида далолат беради. Ўзидан ўзи рўй берадиган бола ташлашлар ҳақида хабарлар мавжуд. Мазкур масала юзасидан бошқа эпидемиологик маълумотлар мавжуд эмас. Ҳомиладор аёлларда такролимуснинг қўлланилиши хавфсизлиги етарли даражада аниқланмаганлиги туфайли, препарат ҳомиладорлик даврида фақат хавфсизроқ муқобили мавжуд бўлмаганида ва фақат даволашдан олинадиган фойда ҳомила учун потенциал хавфдан устун бўлган ҳоллардагина қўлланилади. Такролимуснинг потенциал номақбул реакцияларини аниқлаш мақсадида онаси ҳомиладорлик даврида такролимусни қабул қилган янги туғилган чақалоқлар ҳолатини назорат қилиш (хусусан, буйрак фаолиятига эътибор қаратиш) тавсия этилади. Чақалоқларнинг муддатидан илгари (<37 ҳафтада) туғилиши ҳақидаги маълумотлар (123 та чақалоқдан 66 таси (53,7%); янги туғилган чақалоқларнинг кўпчилиги уларнинг гестация ёши учун нормал тана вазнига эга бўлган), шунингдек чақалоқларда ўз-ўзидан бартараф бўлган гиперкалиемия ҳоллари (111 та чақалоқдан 8 тасида (7,2%) ҳақида маълумотлар мавжуд. Каламушлар ва қуёнларда такролимус она организми учун токсик бўлган дозаларда эмбриотоксик ва фенотоксик таъсир кўрсатган. Лактация даврида Клиник тажрибага кўра такролимус она сутига сингиб ўтади. Такролимуснинг янги туғилган чақалоққа номақбул таъсирини истисно қилиш мумкин бўлмаганлиги туфайли, Адваграф® препаратини қабул қилаётган аёллар ўзларининг она сути билан эмизишдан тийилишлари керак.

Такролимус, айниқса алкогол билан бирга кўриш ва неврологик бузилишларни келтириб чиқариши мумкин. Транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига такролимуснинг (Адваграф®нинг) таъсирига доир тадқиқотлар ўтказилмаган. Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтганидан кейин ишлатилмасин.

Симптомлари: дозани ошириб юборилганлиги ҳақидаги маълумотлар чекланган. Такролимусни қабул қилган пациентларда тасодифан дозани ошириб юборилишининг бир нечта эпизодлари ҳақида хабар берилган. Симптомлар тремор, бош оғриғи, кўнгил айниши, қусиш, инфекциялар, эшакеми, летаргик ҳолат, қонда мочевина азоти, зардобда креатинин ва аланинаминотрансфераза миқдорининг юқорилигини ўз ичига олган. Даволаш: ҳозирги вақтда такролимусга антидотлар мавжуд эмас. Доза ошириб юборилган тақдирда стандарт чораларни қўллаш ва симптоматик даволашни амалга ошириш зарур. Такролимуснинг юқори молекуляр оғирлигини, сувда ёмон эришини ва плазма эритроцитлари ва оқсиллари билан яққол боғланишини ҳисобга олган ҳолда диализ самарасиз бўлади. Қонда такролимус концентрациялари жуда юқори бўлган айрим пациентларда гемофилтрация ёки диафилтрация самарали бўлган. Перорал доза ошириб юборилганида ошқозонни ювиш ва/ёки адсорбентларни (масалан, фаоллаштирилган кўмирни) қўллаш, агар ушбу чоралар препарат қабул қилинганидан кейин тез орада қўлланилса, самарали бўлиши мумкин.

3 йил. Алюмин пакет очилганидан кейин: 3ой.