M04AA03 (Febuxostat) Yordamchi moddalar : laktoza monohidrat - 76,5 mg, giproloza - 12 mg, mikrokristallik tsellyuloza (Avicel PH101) - 129 mg, mikrokristalli tsellyuloza (Avicel PH102) - 172,5 mg, krosarmelloza natriy - 25 mg, magnezium stearat - 2,5 mg, silikon dioksidli gidroksidi - 2,5 mg.

Tanlab purin bo'lmagan ksantin oksidaza inhibitori, 2-ariltiyazol hosilasi. Ksantin oksidaza fermenti purin almashinuvining ikki bosqichini katalizlaydi: gipoksantinning ksantinga oksidlanishi, so'ngra ksantinning siydik kislotasiga oksidlanishi. Ksantin oksidazning (oksidlangan va kamaytirilgan shakllari) febuxostatning selektiv inhibisyoni natijasida siydik kislotasining qon zardobidagi konsentratsiyasi pasayadi. In vitro inhibisyon konstantasi 1 nM dan kam. Terapevtik konsentratsiyalarda febuxostat purinlar yoki pirimidinlar metabolizmasida ishtirok etadigan boshqa fermentlarni inhibe qilmaydi, masalan guanin deaminaz, gipoksantin guanin fosforibosiltransferaza, orotat fosforibosiltransferaza, orotidin monofosfat dekarboksilaza yoki purin nukleosilaza. Febuksostatni qo'llash siydik kislotasi kontsentratsiyasining yanada samarali pasayishiga va uning sarumdagi darajasini allopurinol bilan taqqoslaganda olib keladi. Sog'lom ko'ngillilar bilan taqqoslaganda qon zardobidagi siydik kislotasi konsentratsiyasining pasayish darajasida klinik jihatdan sezilarli farqlar bo'lmagan (buyrak funktsiyasi normal bo'lgan bemorlar guruhida siydik kislotasi konsentratsiyasining pasayishi guruhda 58%) og'ir buyrak etishmovchiligi bilan - 55%). O'simta parchalanish sindromining oldini olish va davolash uchun febuxostatdan foydalanganda allopurinol bilan taqqoslaganda sarum siydik kislotasi konsentratsiyasining ancha kuchli va tez pasayishi kuzatildi.

Og'iz orqali yuborilgandan so'ng, febuxostat tez va deyarli to'liq (qabul qilingan dozaning kamida 84%) oshqozon-ichak traktidan so'riladi. Yog'li ovqatlarni qabul qilish bilan bir vaqtda 80 mg dozada yoki 120 mg bitta dozada febuxostatni takroriy kiritilishi bilan qon plazmasidagi fe maxsostat C max navbati bilan 49% va 38% ga kamaydi va AUC - ga 18% va 16%. Ammo, bu qon zardobidagi siydik kislotasi kontsentratsiyasini kamaytirishning klinik samaradorligiga ta'sir qilmadi (80 mg dozada takroriy febuksostat yuborilganda), shu munosabat bilan febuksostat ovqat iste'mol qilinishidan qat'iy nazar olinishi mumkin. Bir martalik yoki ko'p marta qabul qilinganidan keyin C max 1,0-1,5 soat ichida erishiladi va 80 mg dozada qabul qilinganda 2,8-3,2 mg / ml ni tashkil qiladi va 120 mg dozada qabul qilinganda 5-5,3 mg / ml ni tashkil qiladi. Febuxostatni kuniga 10-240 mg dozada takroriy og'iz orqali yuborish bilan birikma kuzatilmadi Febuxostatni bir martalik yoki ko'p marta og'iz orqali yuboradigan sog'lom ko'ngillilarda C max va AUC dozalari 10 mg dan 120 mg gacha bo'lgan dozada chiziqli ravishda ko'payadi va 120 mg dan 300 mg gacha bo'lgan dozada AUCda o'sish kuzatiladi. dozaga mutanosib bo'lganidan ko'ra ko'proq. Barqaror holatda ko'rinadigan V d 10-300 mg febuksostatni og'iz orqali yuborishdan keyin 29 l dan 75 l gacha o'zgarib turadi. Plazma oqsillari (asosan albumin) bilan bog'lanish darajasi 99,2% ga etadi va dozani 80 mg dan 120 mg gacha oshirganda o'zgarmaydi. Faol metabolitlar uchun plazma oqsillari bilan bog'lanish darajasi 82% dan 91% gacha o'zgarib turadi. Febuxostat UDP-HT ishtirokida konjugatsiya va P450 sitoxrom tizimining fermentlari ishtirokida oksidlanish bilan metabollanadi. 4 ta farmakologik faol gidroksil metabolitlari ajratilgan, shulardan 3 tasi inson qon plazmasida uchraydi. Inson jigari mikrosomalari bo'yicha in vitro tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, oksidlangan metabolitlar asosan izoenzimlar CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 yoki CYP2C9 ta'sirida, febuxostat glyukuronid esa asosan izoenzimlar UGT 1A1, UGT 1A8 va UGT ta'sirida hosil bo'ladi. Febuxostat va uning metabolitlari organizmdan ichak va buyraklar orqali chiqariladi. 14 mg radioizotop bilan 80 mg dozada etiketlangan febuksostatni og'iz orqali qabul qilishdan so'ng , taxminan 49% buyraklar orqali chiqariladi: o'zgarmagan - taxminan 3%, asilglukuronid shaklida - 30%, oksidlangan metabolitlar shaklida va ularning konjugatlari - 13%, boshqa metabolitlar shaklida - 3%. Taxminan 45% febuksostat ichak orqali chiqariladi: o'zgarmas modda sifatida - 12%, asilglukuronid - 1%, oksidlangan metabolitlar va ularning konjugatlari - 25%, boshqa metabolitlar - 7%. T 1/2 ko'rinishi 5-8 soat.

Surunkali giperurikemiyani urat kristallari cho'kishi bilan kechadigan sharoitda davolash (topfus va / yoki podagra artriti, shu jumladan tarix). Voyaga etgan bemorlarda gemoblastozning sitostatik terapiyasi paytida o'smaning parchalanish sindromining o'rtacha va yuqori xavfi bilan (faqat 120 mg dozada) giperurikemiyani davolash va oldini olish.

Muayyan preparatni qo'llash usuli va dozalash rejimi uning chiqarilish shakliga va boshqa omillarga bog'liq. Optimal dozalash rejimi shifokor tomonidan belgilanadi. Muayyan preparatning ishlatilgan dozalash shaklining foydalanish ko'rsatkichlari va dozalash rejimiga muvofiqligi qat'iyan kuzatilishi kerak. Ichkarida olinadi. Doza kuniga 1 marta 80-120 mg ni tashkil qiladi. Davolashning davomiyligi ko'rsatmalarga qarab individual ravishda belgilanadi. Davolashning maqsadi zardobdagi siydik kislotasi konsentratsiyasini 6 mg / dL (357 mkmol / L) dan past darajaga tushirish va ushlab turishdir.

Gematopoetik tizimdan: kamdan-kam hollarda - trombotsitlar, leykotsitlar, limfotsitlar sonining kamayishi, gemoglobin kontsentratsiyasining pasayishi, gematokritning pasayishi; kamdan-kam hollarda - pansitopeniya, trombotsitopeniya, eritrotsitlar sonining kamayishi. Immunitet tizimidan: yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari. Asab tizimidan: ko'pincha - bosh og'rig'i; kamdan-kam hollarda - bosh aylanishi, paresteziya, gemiparez, uyquchanlik, ta'm sezishidagi o'zgarishlar, gipesteziya, giposmiya (hidning zaiflashishi). Endokrin tizimdan: kamdan-kam hollarda qon plazmasida TSH kontsentratsiyasining oshishi. Metabolizm tomondan: ko'pincha - gut hujumlari; kamdan-kam hollarda - diabetes mellitus, giperlipidemiya, ishtahaning pasayishi, vazn ortishi, plazmadagi karbamid konsentratsiyasining ortishi, plazmadagi triglitserid konsentratsiyasining ortishi, plazmadagi xolesterin konsentratsiyasining ortishi, plazmadagi kaliyning ko'payishi; kamdan-kam hollarda - qon plazmasida glyukoza kontsentratsiyasining oshishi, tana vaznining pasayishi, ishtahaning oshishi, anoreksiya. Psixika tomondan: kamdan-kam hollarda - libidoning pasayishi, uyqusizlik; kamdan-kam hollarda - asabiylashish. Ko'rish organi tomonidan: kamdan-kam ko'rish - loyqa ko'rish. Eshitish va labirint buzilishi organlari tomonidan: kamdan-kam tinnitus. Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: kamdan-kam hollarda - atriyal fibrilasyon, yurak urishi, EKG o'zgarishi, chap to'plamning filial blokasi, sinus taxikardiyasi, qon bosimining ko'tarilishi, qonning yuzga “qizg'ish chaqishi”, isitma, qon ketishlar. Nafas olish tizimidan: kamdan-kam hollarda nafas qisilishi, bronxit, yuqori nafas yo'llarining infektsiyalari, yo'tal. Ovqat hazm qilish tizimidan: ko'pincha - diareya (ko'pincha kolxitsinni bir vaqtning o'zida qo'llash bilan), ko'ngil aynish; kamdan-kam hollarda - qorin og'rig'i, shishiradi, oshqozon-qizilo'ngach reflyuks kasalligi, qusish, og'iz shilliq qavatining qurishi, dispeptik alomatlar, ich qotishi, tez-tez najaslar, meteorizm, qorin bezovtaligi, qon plazmasida amilaza faolligining oshishi; kamdan-kam hollarda - pankreatit, ülseratif stomatit. Jigar va o't yo'llaridan: ko'pincha - jigar funktsiyasining buzilishi (ko'pincha kolxitsinni bir vaqtning o'zida qo'llash bilan); kamdan-kam hollarda - xolelitiyaz, ishqoriy fosfataza faolligining oshishi, qon plazmasida LDH; kamdan-kam hollarda - gepatit, sariqlik, jigar shikastlanishi. Teri va teri osti to'qimalarida: ko'pincha toshma (shu jumladan quyida keltirilgan toshmalarning past chastotasi bilan); kamdan-kam hollarda - dermatit, ürtiker, qichima, terining rangi o'zgarishi, terining shikastlanishi, petexiya, makula toshmasi, makulopapulyar toshma, papulyoz toshmasi; kamdan-kam hollarda - umumiy toshma, eritema, eksfoliyativ toshma, follikulyar toshma, pufakchali toshma, pustular toshma, qichima toshmasi, eritematik toshma, qizamiqqa o'xshash toshma, alopesiya, giperhidroz. Allergik reaktsiyalar: kamdan-kam hollarda angioedema, og'ir allergik reaktsiyalar, shu jumladan Stivens-Jonson sindromi, toksik epidermal nekroliz, anafilaktik reaktsiyalar va shok, eozinofiliya bilan dori reaktsiyasi va tizimli alomatlar. Mushak- skelet tizimidan: kamdan-kam hollarda - artralgiya, artrit, mialgiya, mushaklar-skelet tizimining og'rig'i, mushaklarning kuchsizligi, mushaklarning spazmi, mushaklarning kuchayishi, bursit; kamdan-kam - rabdomiyoliz, qon plazmasidagi CPK kontsentratsiyasining ortishi, bo'g'imlarning qattiqligi, mushaklarning qattiqligi. Siydik chiqarish tizimidan: kamdan-kam hollarda - buyrak etishmovchiligi, nefrolitiyaz, gematuriya, pollakiuriya, proteinuriya, qon plazmasida kreatin va kreatinin miqdorining ko'payishi; kamdan-kam - tubulointerstitsial nefrit, siydik chiqarishga undash. Reproduktiv tizimdan: kamdan-kam hollarda - erektil disfunktsiya. Umumiy reaktsiyalar: ko'pincha - shish; kamdan-kam hollarda - charchoqni kuchayishi, ko'krak og'rig'i, ko'krak qafasidagi bezovtalik; kamdan-kam - chanqoqlik. Klinik tadkikotlarda gemoblastoz uchun phlebuxostat olgan bemorlarda 6,4% hollarda engil va o'rtacha darajadagi nojo'ya holatlar rivojlanishi bilan o'smaning parchalanish sindromi kuzatildi.

Homiladorlik, emizish davri; 18 yoshgacha bo'lgan bolalar; febuksostatga yuqori sezuvchanlik.

Ksantin oksidaza inhibisyonuna asoslangan febuksostatning ta'sir qilish mexanizmini hisobga olgan holda, merkaptopurin, azatiyoprin bilan bir vaqtning o'zida foydalanish tavsiya etilmaydi. Ksantin oksidazani febuksostat bilan inhibe qilish qon plazmasidagi merkaptopurin, azatiyoprin konsentratsiyasining oshishiga va ularning toksik ta'sirining kuchayishiga olib kelishi mumkin. Bir vaqtning o'zida ishlatiladigan sitotoksik kimyoviy terapiya bilan febuksostatning potentsial o'zaro ta'sirini inkor etib bo'lmaydi. In vitro ma'lumotlarga ko'ra, febuxostat CYP2C8 izoenzimining zaif inhibitori hisoblanadi. Febuxostat va rosiglitazonni (yoki CYP2C8 izoenzimining boshqa substratlarini) bir vaqtning o'zida qo'llash bilan dozani sozlash talab qilinmaydi. Febuxostat va naproksen yoki boshqa NSAID / COX-2 inhibitörlerinin bir vaqtning o'zida foydalanish, yon ta'sirlarning paydo bo'lishining klinik jihatdan sezilarli darajada oshishi bilan birga kelmagan. Feboksostat va naproksenni bir vaqtning o'zida qo'llash bilan dozani o'zgartirish talab qilinmaydi Glyukuronidatsiyaning kuchli induktorlari bilan bir vaqtning o'zida febuxostatni qo'llash bilan uning metabolizmini oshirish va samaradorligini kamaytirish mumkin. Glyukuronidatsiya induktorini bekor qilish bilan febuksostatning Cmax ko'payishi mumkin . Desipramin / CYP2D6 izoenzim substratlari In vitro ma'lumotlarga ko'ra, febuxostat CYP2D6 izoenzimining zaif inhibitori hisoblanadi. Bir vaqtning o'zida febuxostat va CYP2D6 izoenzimining substratlaridan foydalanish bilan dozani sozlash talab qilinmaydi. Magnezium gidroksidi yoki alyuminiy gidroksidi o'z ichiga olgan antatsidlar bilan bir vaqtning o'zida ishlatilganda, febuksostat singishi kamayadi (taxminan 1 soat) va C max ning kamayishi 32% ga teng, ammo febuxostat AUC sezilarli darajada o'zgarmaydi. Shunday qilib, febuksostatni antatsidlar bilan birga olish mumkin.

Quyidagi kasalliklar va holatlarda ehtiyotkorlik bilan foydalaning: og'ir buyrak etishmovchiligi (CC <30 ml / min) (samaradorligi va xavfsizligi etarli darajada o'rganilmagan); jigar etishmovchiligi; jiddiy allergik reaktsiyalar tarixi (yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari); Ishemik yurak kasalligi; konjestif yurak etishmovchiligi; qalqonsimon bez kasalliklari; merkaptopurin / azatiyoprin bilan bir vaqtning o'zida qo'llash (ushbu moddalarning qon plazmasidagi kontsentratsiyasini oshirish va ularning toksikligini oshirish mumkin); organ transplantatsiyasidan keyingi holatlar (febuxostat bilan ishlash tajribasi cheklangan); Lesch-Nihan sindromi (febuxostat bilan ishlash tajribasi cheklangan). Febuxostat faqat o'tkir gut xuruji tugagandan so'ng boshlanishi kerak. Febukostatni qo'llash uratlarning to'qima omborlaridan chiqishi va keyinchalik qon zardobidagi siydik kislotasi konsentratsiyasining ortishi tufayli gutning o'tkir hujumini rivojlanishiga sabab bo'lishi mumkin. Gut xurujining oldini olish uchun kamida 6 oy davomida bir vaqtning o'zida NSAID yoki kolxitsinni qo'llash tavsiya etiladi. Merkaptopurin, azatiyoprin bilan bir vaqtda foydalanish tavsiya etilmaydi. Agar uni gemotopoetik tizimga toksik ta'sirini kamaytirish uchun bir vaqtning o'zida ishlatish zarur bo'lsa, merkaptopurin / azatiyoprin dozasini kamaytirish va ehtiyotkorlik bilan tibbiy nazorat qilish tavsiya etiladi. Bemorlarga allergik reaktsiyalar (yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari) mumkin bo'lgan belgilar va alomatlar to'g'risida ma'lumot berilishi va allergik / yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari alomatlarini rivojlanishini diqqat bilan kuzatib borish kerak. Stivens-Jonson sindromini o'z ichiga olgan kuchli allergik / yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari paydo bo'lgan taqdirda, febuksostatni qo'llashni darhol to'xtatish kerak (oldindan olib tashlash yaxshiroq prognoz bilan bog'liq). Agar bemor ilgari og'ir allergik yoki yuqori sezuvchanlik reaktsiyalarini boshdan kechirgan bo'lsa, shu jumladan Stivens-Jonson sindromi, o'tkir anafilaktik reaktsiyalar / shok bo'lsa, preparatni qayta ishlatish tavsiya etilmaydi. Gemoblastozning sitostatik terapiyasidan o'tgan bemorlarda o'smaning parchalanish sindromi xavfi o'rtacha (yurakdan klinik ko'rinishlar bilan), febuxosat tegishli nazorat ostida qo'llanilishi kerak. Feboksostatni qo'llashning boshida va vaqti-vaqti bilan klinik ko'rinishlar mavjud bo'lganda, jigar faoliyatini kuzatib borish tavsiya etiladi. Avtotransport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'sir Febuxostatdan foydalanganda uyquchanlik, bosh aylanishi, paresteziya va xira ko'rish paydo bo'lishi va natijada reaktsiya va diqqatni jamlash qobiliyatining pasayishi paydo bo'lishi mumkin, shuning uchun davolanish davrida transport vositalarini boshqarishda va boshqa xavfli bo'lishi mumkin bo'lgan harakatlarda ehtiyot bo'lish kerak. konsentratsiyani va psixomotor reaktsiyalarning tezligini talab qiladigan faoliyat. Bolalarda qo'llanilishi Preparat 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'spirinlarda foydalanish uchun kontrendikedir

Homiladorlik va laktatsiya davrida (emizishda) foydalanish uchun kontrendikedir

BERLIN-CHEMIE, AG (Germaniya)