M04AA03 (Febuxostat) Yordamchi moddalar : laktoza monohidrat - 76,5 mg, giproloza - 12 mg, mikrokristallik tsellyuloza (Avicel PH101) - 129 mg, mikrokristalli tsellyuloza (Avicel PH102) - 172,5 mg, krosarmelloza natriy - 25 mg, magnezium stearat - 2,5 mg, silikon dioksidli gidroksidi - 2,5 mg.

Танлаб пурин бўлмаган ксантин оксидаза инҳибитори, 2-арилтиязол ҳосиласи. Ксантин оксидаза ферменти пурин алмашинувининг икки босқичини катализлайди: гипоксантиннинг ксантинга оксидланиши, сўнгра ксантиннинг сийдик кислотасига оксидланиши. Ксантин оксидазнинг (оксидланган ва камайтирилган шакллари) фебухостатнинг селектив инҳибисёни натижасида сийдик кислотасининг қон зардобидаги консентрацияси пасаяди. Ин витро инҳибисён константаси 1 нМ дан кам. Терапевтик консентрацияларда фебухостат пуринлар ёки пиримидинлар метаболизмасида иштирок этадиган бошқа ферментларни инҳибе қилмайди, масалан гуанин деаминаз, гипоксантин гуанин фосфорибосилтрансфераза, оротат фосфорибосилтрансфераза, оротидин монофосфат декарбоксилаза ёки пурин нуклеосилаза. Фебуксостатни қўллаш сийдик кислотаси концентрациясининг янада самарали пасайишига ва унинг сарумдаги даражасини аллопуринол билан таққослаганда олиб келади. Соғлом кўнгиллилар билан таққослаганда қон зардобидаги сийдик кислотаси консентрациясининг пасайиш даражасида клиник жиҳатдан сезиларли фарқлар бўлмаган (буйрак функцияси нормал бўлган беморлар гуруҳида сийдик кислотаси консентрациясининг пасайиши гуруҳда 58%) оғир буйрак этишмовчилиги билан - 55%). Ўсимта парчаланиш синдромининг олдини олиш ва даволаш учун фебухостатдан фойдаланганда аллопуринол билан таққослаганда сарум сийдик кислотаси консентрациясининг анча кучли ва тез пасайиши кузатилди.

Оғиз орқали юборилгандан сўнг, фебухостат тез ва деярли тўлиқ (қабул қилинган дозанинг камида 84%) ошқозон-ичак трактидан сўрилади. Ёғли овқатларни қабул қилиш билан бир вақтда 80 мг дозада ёки 120 мг битта дозада фебухостатни такрорий киритилиши билан қон плазмасидаги фе махсостат C мах навбати билан 49% ва 38% га камайди ва АУC - га 18% ва 16%. Аммо, бу қон зардобидаги сийдик кислотаси концентрациясини камайтиришнинг клиник самарадорлигига тасир қилмади (80 мг дозада такрорий фебуксостат юборилганда), шу муносабат билан фебуксостат овқат истемол қилинишидан қатий назар олиниши мумкин. Бир марталик ёки кўп марта қабул қилинганидан кейин C мах 1,0-1,5 соат ичида эришилади ва 80 мг дозада қабул қилинганда 2,8-3,2 мг / мл ни ташкил қилади ва 120 мг дозада қабул қилинганда 5-5,3 мг / мл ни ташкил қилади. Фебухостатни кунига 10-240 мг дозада такрорий оғиз орқали юбориш билан бирикма кузатилмади Фебухостатни бир марталик ёки кўп марта оғиз орқали юборадиган соғлом кўнгиллиларда C мах ва АУC дозалари 10 мг дан 120 мг гача бўлган дозада чизиқли равишда кўпаяди ва 120 мг дан 300 мг гача бўлган дозада АУCда ўсиш кузатилади. дозага мутаносиб бўлганидан кўра кўпроқ. Барқарор ҳолатда кўринадиган В д 10-300 мг фебуксостатни оғиз орқали юборишдан кейин 29 л дан 75 л гача ўзгариб туради. Плазма оқсиллари (асосан албумин) билан боғланиш даражаси 99,2% га этади ва дозани 80 мг дан 120 мг гача оширганда ўзгармайди. Фаол метаболитлар учун плазма оқсиллари билан боғланиш даражаси 82% дан 91% гача ўзгариб туради. Фебухостат УДП-ҲТ иштирокида конжугация ва П450 ситохром тизимининг ферментлари иштирокида оксидланиш билан метаболланади. 4 та фармакологик фаол гидроксил метаболитлари ажратилган, шулардан 3 таси инсон қон плазмасида учрайди. Инсон жигари микросомалари бўйича ин витро тадқиқотлар шуни кўрсатдики, оксидланган метаболитлар асосан изоэнзимлар CЙП1А1, CЙП1А2, CЙП2C8 ёки CЙП2C9 тасирида, фебухостат глюкуронид эса асосан изоэнзимлар УГТ 1А1, УГТ 1А8 ва УГТ тасирида ҳосил бўлади. Фебухостат ва унинг метаболитлари организмдан ичак ва буйраклар орқали чиқарилади. 14 мг радиоизотоп билан 80 мг дозада этикетланган фебуксостатни оғиз орқали қабул қилишдан сўнг , тахминан 49% буйраклар орқали чиқарилади: ўзгармаган - тахминан 3%, асилглукуронид шаклида - 30%, оксидланган метаболитлар шаклида ва уларнинг конжугатлари - 13%, бошқа метаболитлар шаклида - 3%. Тахминан 45% фебуксостат ичак орқали чиқарилади: ўзгармас модда сифатида - 12%, асилглукуронид - 1%, оксидланган метаболитлар ва уларнинг конжугатлари - 25%, бошқа метаболитлар - 7%. Т 1/2 кўриниши 5-8 соат.

Сурункали гиперурикемияни урат кристаллари чўкиши билан кечадиган шароитда даволаш (топфус ва / ёки подагра артрити, шу жумладан тарих). Вояга этган беморларда гемобластознинг ситостатик терапияси пайтида ўсманинг парчаланиш синдромининг ўртача ва юқори хавфи билан (фақат 120 мг дозада) гиперурикемияни даволаш ва олдини олиш.

Муайян препаратни қўллаш усули ва дозалаш режими унинг чиқарилиш шаклига ва бошқа омилларга боғлиқ. Оптимал дозалаш режими шифокор томонидан белгиланади. Муайян препаратнинг ишлатилган дозалаш шаклининг фойдаланиш кўрсаткичлари ва дозалаш режимига мувофиқлиги қатиян кузатилиши керак. Ичкарида олинади. Доза кунига 1 марта 80-120 мг ни ташкил қилади. Даволашнинг давомийлиги кўрсатмаларга қараб индивидуал равишда белгиланади. Даволашнинг мақсади зардобдаги сийдик кислотаси консентрациясини 6 мг / дЛ (357 мкмол / Л) дан паст даражага тушириш ва ушлаб туришдир.

Гематопоэтик тизимдан: камдан-кам ҳолларда - тромбоцитлар, лейкоцитлар, лимфоцитлар сонининг камайиши, гемоглобин концентрациясининг пасайиши, гематокритнинг пасайиши; камдан-кам ҳолларда - панситопения, тромбоцитопения, эритроцитлар сонининг камайиши. Иммунитет тизимидан: юқори сезувчанлик реакциялари. Асаб тизимидан: кўпинча - бош оғриғи; камдан-кам ҳолларда - бош айланиши, парестезия, гемипарез, уйқучанлик, там сезишидаги ўзгаришлар, гипестезия, гипосмия (ҳиднинг заифлашиши). Эндокрин тизимдан: камдан-кам ҳолларда қон плазмасида ЦҲ концентрациясининг ошиши. Метаболизм томондан: кўпинча - гут ҳужумлари; камдан-кам ҳолларда - диабетес меллитус, гиперлипидемия, иштаҳанинг пасайиши, вазн ортиши, плазмадаги карбамид консентрациясининг ортиши, плазмадаги триглицерид консентрациясининг ортиши, плазмадаги холестерин консентрациясининг ортиши, плазмадаги калийнинг кўпайиши; камдан-кам ҳолларда - қон плазмасида глюкоза концентрациясининг ошиши, тана вазнининг пасайиши, иштаҳанинг ошиши, анорекция. Психика томондан: камдан-кам ҳолларда - либидонинг пасайиши, уйқусизлик; камдан-кам ҳолларда - асабийлашиш. Кўриш органи томонидан: камдан-кам кўриш - лойқа кўриш. Эшитиш ва лабиринт бузилиши органлари томонидан: камдан-кам тиннитус. Юрак-қон томир тизими томонидан: камдан-кам ҳолларда - атриял фибриласён, юрак уриши, ЭКГ ўзгариши, чап тўпламнинг филиал блокаси, синус тахикардияси, қон босимининг кўтарилиши, қоннинг юзга “қизғиш чақиши”, иситма, қон кетишлар. Нафас олиш тизимидан: камдан-кам ҳолларда нафас қисилиши, бронхит, юқори нафас йўлларининг инфекциялари, йўтал. Овқат ҳазм қилиш тизимидан: кўпинча - диарея (кўпинча колхицинни бир вақтнинг ўзида қўллаш билан), кўнгил айниш; камдан-кам ҳолларда - қорин оғриғи, шиширади, ошқозон-қизилўнгач рефлюкс касаллиги, қусиш, оғиз шиллиқ қаватининг қуриши, диспептик аломатлар, ич қотиши, тез-тез нажаслар, метеоризм, қорин безовталиги, қон плазмасида амилаза фаоллигининг ошиши; камдан-кам ҳолларда - панкреатит, üлсератиф стоматит. Жигар ва ўт йўлларидан: кўпинча - жигар функциясининг бузилиши (кўпинча колхицинни бир вақтнинг ўзида қўллаш билан); камдан-кам ҳолларда - холелитияз, ишқорий фосфатаза фаоллигининг ошиши, қон плазмасида ЛДҲ; камдан-кам ҳолларда - гепатит, сариқлик, жигар шикастланиши. Тери ва тери ости тўқималарида: кўпинча тошма (шу жумладан қуйида келтирилган тошмаларнинг паст частотаси билан); камдан-кам ҳолларда - дерматит, üртикер, қичима, терининг ранги ўзгариши, терининг шикастланиши, петехия, макула тошмаси, макулопапуляр тошма, папулёз тошмаси; камдан-кам ҳолларда - умумий тошма, эритема, эксфолиятив тошма, фолликуляр тошма, пуфакчали тошма, пустулар тошма, қичима тошмаси, эритематик тошма, қизамиққа ўхшаш тошма, алопесия, гиперҳидроз. Аллергик реакциялар: камдан-кам ҳолларда ангиоэдема, оғир аллергик реакциялар, шу жумладан Стивенс-Жонсон синдроми, токсик эпидермал некролиз, анафилактик реакциялар ва шок, эозинофилия билан дори реакцияси ва тизимли аломатлар. Мушак- скелет тизимидан: камдан-кам ҳолларда - артралгия, артрит, миалгия, мушаклар-скелет тизимининг оғриғи, мушакларнинг кучсизлиги, мушакларнинг спазми, мушакларнинг кучайиши, бурсит; камдан-кам - рабдомиёлиз, қон плазмасидаги CПК концентрациясининг ортиши, бўғимларнинг қаттиқлиги, мушакларнинг қаттиқлиги. Сийдик чиқариш тизимидан: камдан-кам ҳолларда - буйрак этишмовчилиги, нефролитияз, гематурия, поллакиурия, протеинурия, қон плазмасида креатин ва креатинин миқдорининг кўпайиши; камдан-кам - тубулоинтерстициал нефрит, сийдик чиқаришга ундаш. Репродуктив тизимдан: камдан-кам ҳолларда - эректил дисфункция. Умумий реакциялар: кўпинча - шиш; камдан-кам ҳолларда - чарчоқни кучайиши, кўкрак оғриғи, кўкрак қафасидаги безовталик; камдан-кам - чанқоқлик. Клиник тадкикотларда гемобластоз учун пҳлебухостат олган беморларда 6,4% ҳолларда энгил ва ўртача даражадаги ножўя ҳолатлар ривожланиши билан ўсманинг парчаланиш синдроми кузатилди.

Ҳомиладорлик, эмизиш даври; 18 ёшгача бўлган болалар; фебуксостатга юқори сезувчанлик.

Ксантин оксидаза инҳибисёнуна асосланган фебуксостатнинг тасир қилиш механизмини ҳисобга олган ҳолда, меркаптопурин, азатиёприн билан бир вақтнинг ўзида фойдаланиш тавсия этилмайди. Ксантин оксидазани фебуксостат билан инҳибе қилиш қон плазмасидаги меркаптопурин, азатиёприн консентрациясининг ошишига ва уларнинг токсик тасирининг кучайишига олиб келиши мумкин. Бир вақтнинг ўзида ишлатиладиган ситотоксик кимёвий терапия билан фебуксостатнинг потенциал ўзаро тасирини инкор этиб бўлмайди. Ин витро малумотларга кўра, фебухостат CЙП2C8 изоэнзимининг заиф инҳибитори ҳисобланади. Фебухостат ва росиглитазонни (ёки CЙП2C8 изоэнзимининг бошқа субстратларини) бир вақтнинг ўзида қўллаш билан дозани созлаш талаб қилинмайди. Фебухостат ва напроксен ёки бошқа НСАИД / CОХ-2 инҳибитöрлеринин бир вақтнинг ўзида фойдаланиш, ён тасирларнинг пайдо бўлишининг клиник жиҳатдан сезиларли даражада ошиши билан бирга келмаган. Фебоксостат ва напроксенни бир вақтнинг ўзида қўллаш билан дозани ўзгартириш талаб қилинмайди Глюкуронидациянинг кучли индукторлари билан бир вақтнинг ўзида фебухостатни қўллаш билан унинг метаболизмини ошириш ва самарадорлигини камайтириш мумкин. Глюкуронидация индукторини бекор қилиш билан фебуксостатнинг Cмах кўпайиши мумкин . Десипрамин / CЙП2Д6 изоэнзим субстратлари Ин витро малумотларга кўра, фебухостат CЙП2Д6 изоэнзимининг заиф инҳибитори ҳисобланади. Бир вақтнинг ўзида фебухостат ва CЙП2Д6 изоэнзимининг субстратларидан фойдаланиш билан дозани созлаш талаб қилинмайди. Магнезиум гидроксиди ёки алюминий гидроксиди ўз ичига олган антацидлар билан бир вақтнинг ўзида ишлатилганда, фебуксостат сингиши камаяди (тахминан 1 соат) ва C мах нинг камайиши 32% га тенг, аммо фебухостат АУC сезиларли даражада ўзгармайди. Шундай қилиб, фебуксостатни антацидлар билан бирга олиш мумкин.

Қуйидаги касалликлар ва ҳолатларда эҳтиёткорлик билан фойдаланинг: оғир буйрак этишмовчилиги (CC <30 мл / мин) (самарадорлиги ва хавфсизлиги этарли даражада ўрганилмаган); жигар этишмовчилиги; жиддий аллергик реакциялар тарихи (юқори сезувчанлик реакциялари); Ишемик юрак касаллиги; конжестиф юрак этишмовчилиги; қалқонсимон без касалликлари; меркаптопурин / азатиёприн билан бир вақтнинг ўзида қўллаш (ушбу моддаларнинг қон плазмасидаги концентрациясини ошириш ва уларнинг токциклигини ошириш мумкин); орган трансплантациясидан кейинги ҳолатлар (фебухостат билан ишлаш тажрибаси чекланган); Лесч-Ниҳан синдроми (фебухостат билан ишлаш тажрибаси чекланган). Фебухостат фақат ўткир гут хуружи тугагандан сўнг бошланиши керак. Фебукостатни қўллаш уратларнинг тўқима омборларидан чиқиши ва кейинчалик қон зардобидаги сийдик кислотаси консентрациясининг ортиши туфайли гутнинг ўткир ҳужумини ривожланишига сабаб бўлиши мумкин. Гут хуружининг олдини олиш учун камида 6 ой давомида бир вақтнинг ўзида НСАИД ёки колхицинни қўллаш тавсия этилади. Меркаптопурин, азатиёприн билан бир вақтда фойдаланиш тавсия этилмайди. Агар уни гемотопоэтик тизимга токсик тасирини камайтириш учун бир вақтнинг ўзида ишлатиш зарур бўлса, меркаптопурин / азатиёприн дозасини камайтириш ва эҳтиёткорлик билан тиббий назорат қилиш тавсия этилади. Беморларга аллергик реакциялар (юқори сезувчанлик реакциялари) мумкин бўлган белгилар ва аломатлар тўғрисида малумот берилиши ва аллергик / юқори сезувчанлик реакциялари аломатларини ривожланишини диққат билан кузатиб бориш керак. Стивенс-Жонсон синдромини ўз ичига олган кучли аллергик / юқори сезувчанлик реакциялари пайдо бўлган тақдирда, фебуксостатни қўллашни дарҳол тўхтатиш керак (олдиндан олиб ташлаш яхшироқ прогноз билан боғлиқ). Агар бемор илгари оғир аллергик ёки юқори сезувчанлик реакцияларини бошдан кечирган бўлса, шу жумладан Стивенс-Жонсон синдроми, ўткир анафилактик реакциялар / шок бўлса, препаратни қайта ишлатиш тавсия этилмайди. Гемобластознинг ситостатик терапиясидан ўтган беморларда ўсманинг парчаланиш синдроми хавфи ўртача (юракдан клиник кўринишлар билан), фебухосат тегишли назорат остида қўлланилиши керак. Фебоксостатни қўллашнинг бошида ва вақти-вақти билан клиник кўринишлар мавжуд бўлганда, жигар фаолиятини кузатиб бориш тавсия этилади. Автотранспорт воситалари ва механизмларни бошқариш қобилиятига тасир Фебухостатдан фойдаланганда уйқучанлик, бош айланиши, парестезия ва хира кўриш пайдо бўлиши ва натижада реакция ва диққатни жамлаш қобилиятининг пасайиши пайдо бўлиши мумкин, шунинг учун даволаниш даврида транспорт воситаларини бошқаришда ва бошқа хавфли бўлиши мумкин бўлган ҳаракатларда эҳтиёт бўлиш керак. консентрацияни ва психомотор реакцияларнинг тезлигини талаб қиладиган фаолият. Болаларда қўлланилиши Препарат 18 ёшгача бўлган болалар ва ўспиринларда фойдаланиш учун контрендикедир

Ҳомиладорлик ва лактация даврида (эмизишда) фойдаланиш учун контрендикедир

БEРЛИН-ЧEМИE, АГ (Германия)