Teriflunomid - immunomoduliruyuщiy lekarstvennыy preparat s protivovospalitelnыmi svoystvami, selektivno i obratimo ingibiruyuщiy mitoxondrialnыy ferment digidroorotatdigidrogenazu (DGO-DG), kotorыy neobxodim dlya sinteza pirimidina de novo. Takim obrazom, teriflunomid blokiruyet proliferatsiyu stimulirovannыx limfotsitov, dlya kotorыx neobxodim sintez pirimidina de novo. Tochnыy mexanizm deystviya teriflunomida pri rasseyannom skleroze, do kontsa ne izuchen, no mojet bыt obuslovlen umensheniyem kolichestva tsirkuliruyuщix limfotsitov.

Farmakodinamicheskiye effektы

Immunnaya sistema

Vliyaniye na kolichestvo immunnыx kletok v krovi: v xode platsebo-kontroliruyemыx issledovaniy priyem teriflunomida v doze 14 mg odin raz v den v srednem privodil k neznachitelnomu snijeniyu kolichestva limfotsitov, meneye chem na 0,3 x 10%, chto bыlo otmecheno v techeniye pervыx 3-x mesyatsev lecheniya. Dostignutыye urovni soxranyalis do okonchaniya lecheniya.

Vliyaniye na interval QT

V xode platsebo-kontroliruyemogo issledovaniya, provedennogo s uchastiyem zdorovыx dobrovoltsev, teriflunomid pri srednix ravnovesnыx kontsentratsiyax ne prodemonstriroval potentsiala k udlineniyu intervala QTcFpo sravneniyu s platsebo: samoye bolshoye sredneye razlichiye mejdu teriflunomidom i platsebo sostavilo 3,45 ms s verxney granitsey 90%-doveritelnogo intervala, ravnoy 6,45 ms.

Vozdeystviye na kanaltsevыye funktsii pochek

V xode platsebo-kontroliruyemыx issledovaniy bыlo otmecheno boleye vыrajennoye snijeniye kontsentratsiy mochevoy kislotы v sыvorotke v diapazone ot 20 do 30% u patsiyentov, prinimavshix teriflunomid, po sravneniyu s platsebo. Sredneye snijeniye soderjaniya fosfora v sыvorotke sostavilo okolo 10% v gruppe geriflunomida po sravneniyu s platsebo. Predpolagayetsya, chto takiye effektы svyazanы s uvelicheniyem kaialtsevoy ekskretsii i ne svyazanы s izmeneniyami v klubochkovыx funktsiyax.

Klinicheskaya effektivnost i bezopasnost

Effektivnost Abadjio bыla prodemonstrirovana v xode issledovaniya CFC6049/TEMSO, kotoroye bыlo posvyaщyeno otsenke yejednevnogo priyema geriflunomida v doze 7 mg i 14 mg u patsiyentov s retsidiviruyuщim rasseyannыm sklerozom (RRS).

Odna tыsyacha vosemdesyat vosem patsiyentov s RRS bыli randomizirovanы dlya priyema 7 mg (n=366) ili 14 mg (n=359) teriflunomida ili platsebo (p= 363) v techeniye 108 nedel. Vsem patsiyentam bыl postavlen diagnoz (na osnovanii kriteriyev MakDonalda (2001)) rasseyannыy skleroz, retsidiviruyuщyee techeniye, s ili bez progressirovaniya; u patsiyentov bыl otmechen, kak minimum, 1 retsidiv v techeniye goda, predshestvuyuщyego issledovaniyu ili, kak minimum, 2 retsidiva za 2 goda, predshestvuyuщix issledovaniyu. Pri vklyuchenii v issledovaniye sredniy ball po rasshirennoy shkale invalidnosti (EDSS) sostavlyal ≤ 5,5. Sredniy vozrast populyatsii issledovaniya - 37,9 let. Rezultatы issledovaniya predstavlenы v tablitse I. V tselom 1169 patsiyentov s RRS bыli vklyuchenы v issledovaniye TOWER dlya priyoma 7mg (n=408) ili 14 mg (n=372) teriflunomida ili platsebo (n=389). Dlitelnost lecheniya sostavila 48 nedel posle vklyucheniya poslednego patsiyenta. Vse patsiyentы imeli ustanovlennыy diagnoz rasseyannыy skleroz(osnovannыy na kriterii MakDonalda (2001)), retsidiviruyuщyee techeniye, s ili bez progressii, i perenesli kak minimum odin epizod retsidiva za god pered issledovaniyem ili kak minimum 2 retsidiva za dva goda pered issledovaniyem. Pri vklyuchenii patsiyentы imeli otsenku po Rasshirennoy shkale invalidizatsii EDSS (Expanded Disability Status Scale) < 5,5.

Sredniy vozrast issleduyemыx patsiyentov bыl 37,9 let. Bolshinstvo patsiyentov imeli retsidiviruyuщiy remitiruyuщiy rasseyannыy skleroz (97,5%), no bыli podgruppы patsiyentov s vtorichnыm progressiruyuщim (0,8%) ili progressiruyuщye-retsidiviruyuщim rasseyannыm sklerozom (1,7%). Sredneye kolichestvo retsidivov v techeniye goda pered vklyucheniyem v issledovaniye - 1,4. Sredniy isxodnыy ball EDSS - 2,50. Srednyaya prodoljitelnost zabolevaniya s momenta poyavleniya pervыx simptomov - 8 let.

Bolshinstvo patsiyentov (67,2%) ne prinimalo preparatov, izmenyayuщix techeniye zabolevaniya, v techeniye 2-x let pered vklyucheniyem v issledovaniye. Rezultatы issledovaniya predstavlenы v tablitse I.

Tablitsa 1 - Glavnыye rezultatы (dlya ukazannoy dozы, populyatsiya ITT)

****r<0.0001 ***r<0,001 **r<0,01 *r<0,05 v sravnenii s platsebo 1. BOD: obщiy obyom ochagov v ml ( T2 i gipointensivnыx T1)

Effektivnost teriflunomida sravnivali s effektivnostyu podkojnoy formы interferona beta-1a (v rekomendovannoy doze, sostavlyayuщyey 44 mkg, tri raza v nedelyu) v ramkax issledovaniya s uchastiyem 324 patsiyentov (TENERE). Minimalnaya prodoljitelnost lecheniya, sostavila 48 nedel; maksimalnaya -114 nedel. Risk neeffektivnosti terapii (podtverjdennыy retsidiv ili polnoye prekraщyeniye lecheniya, nezavisimo ot togo, chto proizoshlo v pervuyu ochered) stal pervichnoy konechnoy tochkoy. Kolichestvo patsiyentov, postoyanno prekrativshix lecheniye, v gruppe teriflunomida 14 mg - 22 iz 111 (19,8%), Prichinami bыli nejelatelnыye yavleniya (10.8%). nedostatochnaya effektivnost (3.6%). drugiye prichinы (4,5%) i poterya dlya dalneyshego nablyudeniya (0,9%). Kolichestvo patsiyentov, postoyanno prekrativshix lecheniye, v gruppe interferona beta-1a - 30 iz 104 (28.8%). Prichinami bыli nejelatelnыye yavleniya (21,2%), nedostatochnaya effektivnost (1.9%), drugiye prichinы (4,8%) i nevыpolneniye usloviy protokola (1%). Teriflunomid v doze 14 mg/den ne prevosxodil interferon-beta 1a po vliyaniyu na pervichnuyu konechnuyu tochku. Protsent patsiyentov s podtverjdennoy neudachey terapii k 96-oy nedele po metodu Kaplana-

Msyera sostavil 41,1% na fone teriflunomida 14 mg po sravneniyu s 44,4% na fone interferona beta-1a (r=0,5953).

Klinicheskiye dannыye ob effektivnosti i bezopasnosti primeneniya teriflunomida u detey v vozraste ot 0 do 18 let otsutstvuyut.

Vsasыvaniye

Sredneye T_max v plazme sostavlyayet ot 1 do 4 ch posle mnogokratnogo peroralnogo vvedeniya teriflunomida pri vыsokoy biodostupnosti (priblizitelno 100%).

Piщa ne okazыvayet klinicheski znachimogo effekta na farmakokinetiku teriflunomida. Na osnovanii srednix prognozirovannыx farmakokineticheskix parametrov, rasschitannыx na osnovanii analiza populyatsionnoy farmakokinetiki (RorRK) s ispolzovaniyem dannыx o zdorovыx dobrovoltsax i patsiyentax s rasseyannыm sklerozom, otmechayetsya medlennoye priblijeniye k ravnovesnoy kontsentratsii (t.ye., priblizitelno, 100 dney (3,5 mes) do dostijeniya 95% ravnovesnыx kontsentratsiy), a predpolagayemaya norma nakopleniya AUC prevыshayut isxodnuyu priblizitelno v 34 raza.

Raspredeleniye

Teriflunomid aktivno svyazыvayetsya s belkami plazmы (> 99%), veroyatno, s albuminom i, po bolshey chasti, raspredelyayetsya v plazme. V_d posle odnokratnogo vnutrivennogo vvedeniya preparata nizkiy (11 l).

Biotransformatsiya

Teriflunomid umerenno metaboliziruyetsya i yavlyayetsya yedinstvennыm komponentom, opredelyayemыm v plazme.

Teriflunomid vыdelyayetsya v jeludochno-kishechnыy trakt, v osnovnom, s jelchyu v neizmenennom vide. T_1/2 posle mnogokratnogo priyema sostavlyayet 19 dney. Posle odnokratnogo vnutrivennogo vvedeniya obщiy klirens teriflunomida iz organizma sostavil 30,5 ml/ch.

Vыvedeniye teriflunomida iz krovotoka mojno uskorit s pomoщyu naznacheniya kolestiramina ili aktivirovannogo uglya, veroyatno, za schet prerыvaniya protsessa reabsorbtsii v kishechnike. Kontsentratsii teriflunomida, izmerennыye vo vremya 11-dnevnoy protsedurы, napravlennoy na uskoreniye vыvedeniya teriflunomida s pomoщyu priyema kolestiramina v doze 4 g 3 raza v den; kolestiramina 8 g 3 raza v den ili 50 g aktivirovannogo uglya 2 raza v den posle prekraщyeniya lecheniya teriflunomidom, ukazыvayut na to, chto eti sxemы priveli k snijeniyu kontsentratsii teriflunomida v plazme boleye chem na 98%. Pri etom deystviye kolestiramina bыlo boleye bыstrыm, chem deystviye aktivirovannogo uglya. Vыbor mejdu tremya protsedurami uskorennogo vыvedeniya doljen zaviset ot perenosimosti u patsiyenta. Pri ploxoy perenosimosti kolestiramina v doze 8 g 3 raza v den, mojno ispolzovat dozu 4 g 3 raza v den. V kachestve alternativы mojno takje ispolzovat aktivirovannыy ugol (preparat neobyazatelno prinimat 11 dney podryad, yesli tolko net neobxodimosti v bыstrom snijenii kontsentratsiy teriflunomida v plazme).

• lecheniye vzroslыx patsiyentov s retsidiviruyuщye-remittiruyuщim rasseyannыm sklerozom.

Rekomendovannaya doza Abadjio sostavlyayet 14 mg v den.

Tabletki sleduyet prinimat tselikom, zapivaya vodoy, nezavisimo ot priyema piщi.

Teriflunomid - osnovnoy metabolit leflunomida. Informatsiya o profile bezopasnosti leflunomida u patsiyentov s revmatoidnыm ili psoriaticheskim artritom mojet bыt ispolzovana pri naznachenii teriflunomida patsiyentam s rasseyannыm sklerozom. Po rezultatam platsebo-kontroliruyemыx issledovaniy naiboleye chastыmi nejelatelnыmi reaktsiyami v gruppe patsiyentov, prinimavshix teriflunomid 14 mg, otnositelno platsebo-gruppы bыli sleduyuщiye: gripp (11,8% protiv 9,3%), infektsiya verxnix dыxatelnыx putey (10,8% protiv 9,0%), infektsiya mochevыvodyaщix putey (10,6% protiv 9,5%), paresteziya (10,6% protiv 7,8%), diareya (17.3% protiv 8.3%), povыshennaya aktivnost ALT (14,0% protiv 7,1%), toshnota (14,2% protiv 6,9%) i alopetsiya (14.7% protiv 4.3%). V tselom diareya, toshnota i alopetsiya nosili legkiy ili umerennыy xarakter, proxodili bыstro i izredka privodili k prekraщyeniyu terapii.

Nejelatelnыye reaktsii, otmechennыye pri priyeme Abadjio v doze 14 mg v sutki v xode platsebo-kontroliruyemыx issledovaniy, privedenы nije. Chastotu opredelyali sleduyuщim obrazom: ochen chastыye (> 1/10); chastыye (> 1/100, < 1/10); nechastыye (> 1/1000, < 1/100); redkiye (> 1/10000, < 1/1000); ochen redkiye (< 1/10000); neizvestnыye (nevozmojno ustanovit po imeyuщimsya dannыm).

Infektsionnыye oslojneniya: ochen chasto - gripp, infektsii verxnix dыxatelnыx putey, infektsii mochepolovыx putey, laringit, mikoz stop; chasto - bronxit, sinusit, faringit, tsistit, virusnыy gastroenterit, gerpes rotovoy polosti, infektsii parodonta.

So storonы sistemы krovetvoreniya i limfaticheskoy sistemы: chasto - neytropeniya, nechasto - anemiya, trombotsitopeniya legkoy stepeni.

So storonы immunnoy sistemы: chasto - allergicheskaya reaktsiya legkoy stepeni.

Psixicheskiye narusheniya: chasto - trevoga.

So storonы nervnoy sistemы: ochen chasto - paresteziya; chasto - poyasnichno-kresttsovыy radikulit, zabolevaniya zapyastnogo kanala, giperesteziya, nevralgiya, perifericheskaya neyropatiya.

So storonы serdechno-sosudistoy sistemы: chasto - gipertenziya.

So storonы dыxatelnoy sistemы: interstitsialnыye zabolevaniya legkix *.

So storonы piщyevaritelnoy sistemы: ochen chasto - diareya, toshnota; chasto - rvota, zubnaya bol; ochen redko - pankreatit*.

So storonы koji i podkojnыx tkaney: ochen chasto - alopetsiya, chasto - sыp, ugrevaya sыp.

So storonы oporno-dvigatelnogo apparata i soyedinitelnoy tkani: chasto - mыshechno-skeletnыye boli, mialgiya.

So storonы pochek i mochevыvodyaщix putey: chasto - pollakiuriya.

So storonы reproduktivnoy sistemы: chasto - mennoragiya.

Reaktsiya v meste vvedeniya, oslojneniya protsedurы: chasto - bol, postravmaticheskaya bol.

Laboratornыye pokazateli: ochen chasto - uvelicheniye urovnya ALT; chasto - uvelicheniye urovnya GGT, uvelicheniye urovnya AST, umensheniye vesa, umensheniye kolichestva neytrofilov, umensheniye kolichestva leykotsitov.

Travmы, otravleniya i oslojneniya potsedurы: chasto - posttravmaticheskaya bol

* - tolko na osnovanii informatsii o profile bezopasnosti leflunomida.

Opisaniye otdelnыx nejelatelnыx reaktsiy

Alopetsiya

Alopetsiya bыla opisana kak istoncheniye volos, snijeniye plotnosti volosyanogo pokrova, poterya volos, svyazannaya ili ne svyazannaya s izmeneniyami v teksture volos u 15,2 % patsiyentov, prinimavshix teriflunomid v doze 14 mg po sravneniyu s 4,3 % patsiyentov, prinimavshix platsebo. Bolshaya chast sluchayev bыla opisana kak diffuznoye ili generalizovannoye porajeniye vsego skalpa (bez polnoy poteri volos). V bolshinstve sluchayev dannaya nejelatelnaya reaktsiya otmechalas v techeniye pervыx 6 mesyatsev, so spontannыm vыzdorovleniyem u 57 iz 63 (90%) patsiyentov. 1,5% uchastnikov prekratili terapiyu v svyazi s alopetsiyey v gruppe teriflunomida po sravneniyu s 0% v gruppe platsebo.

Nejelatelnыye reaktsii so storonы pecheni

V platsebo-kontroliruyemыx issledovaniyax bыlo ustanovleno:

V gruppax patsiyentov, poluchavshix teriflunomod, chaщye po sravneniyu s platsebo nablyudalos uvelicheniye aktivnosti transaminazы ALT meneye ili ravnoye 3 VGN. Protsent patsiyentov, u kotorыx otmechalos povыsheniye ALT vыshe 3-x VGN, bыl sopostavim vo vsex gruppax. Povыsheniye urovnya ALT otmechalos v osnovnom v pervыye shest mesyatsev lecheniya. Posle prekraщyeniya lecheniya aktivnost fermenta ALT vozvraщalas k norme. Vremya do normalizatsii aktivnosti fermenta ALT varirovalo ot mesyatsev do let.

Vliyaniye na arterialnoye davleniye

V platsebo-kontroliruyemыx issledovaniyax bыlo ustanovleno sleduyuщyee:

• sistolicheskoye arterialnoye davleniye bыlo vыshe 140 mm rt. st. u 18,6% patsiyentov, prinimavshix teriflunomid v doze 14 mg v den v sravnenii s 17,8% na fone platsebo;
• sistolicheskoye arterialnoye davleniye bыlo vыshe 160 mm rt. st. u 4,1% patsiyentov, prinimavshix teriflunomid v doze 14 mg v den v sravnenii s 2,6% na fone platsebo;
• diastolicheskoye davleniye krovi bыlo vыshe 90 mm rt. st. u 20,3% patsiyentov, prinimavshix teriflunomid v doze 14 mg v den v sravnenii s 17,1% na fone platsebo.

Infektsii

V platsebo-kontroliruyemыx issledovaniyax v gruppe teriflunomida 14 mg uvelicheniya kolichestva sluchayev seryeznыx infektsiy ne nablyudalos (2,2% v sravnenii s 2,1% v platsebo). Seryoznыye opportunisticheskiye infektsii otmechenы v 0,2% sluchayev v kajdoy gruppe.

Gematologicheskiye effektы

Sredneye umensheniye kolichestva leykotsitov (<15% ot isxodnogo urovnya, v osnovnom umensheniye kolichestva peytrofilov i limfotsitov) nablyudalos v platsebo-kontroliruyemыx issledovaniyax na fone primeneniya Abadjio. V to je vremya u nekotorыx patsiyentov otmechalos boleye vыrajennoye umensheniye kolichestva leykotsitov. Dannaya nejelatelnaya reaktsiya proisxodila v xode pervыx 6 nedel. Zatem na fone prodoljayuщyegosya lecheniya chislo leykotsitov stabilizirovalos na dostignutom urovne (<15% umensheniya ot isxodnogo urovnya). Vliyaniye na kolichestvo eritrotsitov (< 2%) i trombotsitov (< 10%) bыlo meneye vыrajennыm.

Perifericheskaya neyropatnya

V platsebo-kontroliruyemыx issledovaniyax v gruppax teriflunomida 14 mg nablyudalos uvelicheniye kolichestva sluchayev perifericheskoy neyropatii. vklyuchaya i poliiyeyropatiyu, i mononeyropatiyu (tak nazыvayemыy sindrom zapyastnogo kanala), v sravnenii s platsebo. V osnovnыx platsebo-kontroliruyemыx issledovaniyax perifericheskaya polineyropatiya, podtverjdennaya issledovaniyami nervnoy provodimosti, bыla otmechena u 2,2% patsiyentov (15 iz 685) v gruppe teriflunomida 14 mg v sravnenii s 0,6% (4 patsiyenta iz 708) v gruppe platsebo. Lecheniye bыlo prervano u 7 patsiyentov s perifericheskoy neyropatiyey. Vыzdorovleniye posle prekraщyeniya lecheniya bыlo zafiksirovano u 2 iz nix.

Novoobrazovaniya dobrokachestvennыye, zlokachestvennыye i neopredelyonnыye (vklyuchaya kistы i polipы)

V klinicheskix issledovaniyax na fone priyoma teriflunomida ne zafiksirovano povыsheniya riska vozniknoveniya zlokachestvennыx opuxoley. Risk vozniknoveniya zlokachestvennыx opuxoley, a imenno limfoproliferativnыx zabolevaniy, uvelichivayetsya pri primenenii nekotorыx drugix lekarstvennыx sredstv, vliyayuщix na immunnuyu sistemu.

• giperchuvstvitelnost k deystvuyuщyemu veщyestvu ili kakomu-libo iz vspomogatelnыx veщyestv;
• tyajelaya forma pechenochnoy nedostatochnosti (klass S po shkale Chayld-Pyu);
• beremennost (pered nachalom terapii teriflunomidom neobxodimo isklyuchit beremennost), kormleniye grudyu;
• jenщinы s soxranennыm detorodnыm potentsialom, ne ispolzuyuщiye nadejnыye metodы kontratseptsii i pri plazmennoy kontsentratsii teriflunomida vыshe 0.02 mg/l;
• tyajelыy immunodefitsit, naprimer SPID;
• tyajeloye narusheniye kostnomozgovogo krovetvoreniya, vklyuchaya klinicheski znachimuyu anemiyu, leykopeniyu, neytropeniyu ili trombotsitopeniyu;
• tyajelaya pochechnaya nedostatochnost, trebuyuщaya provedeniya gemodializa;
• tyajelыye aktivnыye infektsii;
• tyajelaya gipoproteinemiya;
• defitsit laktazы, neperenosimost galaktozы, glyukozo-galaktoznaya malabsorbtsiya;
• vozrast do 18 let.

Farmakokineticheskiye vzaimodeystviya s drugimi veщyestvami pri priyeme teriflunomida

Pervichnыy put biotransformatsii teriflunomida - gidroliz; vtorostepennыy put - okisleniye.

Odnovremennoye dlitelnoye primeneniye (600 mg odin raz v den v techeniye 22 dney) rifampitsina (induktora izofermenta CYP2B6, 2S8, 2S9, 2S19, ZA), a tak je induktora belkov-perenoschikov, R-glikoproteina [P-gp] i belka rezistentsnosti k raku molochnoy jelezы [BCRP], i teriflunomida (razovaya doza, sostavlyayuщaya 70 mg) priveli k snijeniyu vozdeystviya teriflunomida priblizitelno na 40%. Rifampitsin i drugiye izvestnыye induktorы CYP i belkov perenoschikov, takiye kak karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i zveroboy prodыryavlennыy sleduyet naznachat s ostorojnostyu na fone terapii teriflunomidom.

Kolestiramin ili aktivirovannыy ugol

Ne rekomendovan odnovremennыy priyem teriflunomida i kolestiramina ili aktivirovannogo uglya, poskolku eto vedyot k bыstromu i suщyestvennomu umensheniyu kontsentratsii teriflunomida v plazme, za isklyucheniyem sluchayev, kogda neobxodimo uskorennoye vыvedeniye. Mexanizmom uskorennogo vыvedeniya, veroyatno, yavlyayetsya prerыvaniye pechenochno-kishechnыx tsiklov i/ili jeludochno-kishechnыy dializ teriflunomida.

Farmakokineticheskiye vzaimodeystviya teriflunomida s drugimi veщyestvami

Vozdeystviye teriflunomida na substrat CYP2C8: repaglinid

Bыlo otmecheno uvelicheniye srednego znacheniya S_max i AUC dlya repaglinida (1,7- i 2,4-kratnoye, sootvetstvenno) posle priyema mnogokratnыx doz teriflunomida, chto pozvolyayet predpolojit, chto teriflunomid deystvuyet kak ingibitor izofermenta CYP2C8 in vivo. Poetomu na fone naznacheniya teriflunomida lekarstvennыye sredstva, metaboliziruyemыye izofermentom CYP2C8, takiye kak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon ili roziglitazon, sleduyet primenyat s ostorojnostyu.

Vozdeystviye teriflunomida na oralnыye kontratseptivnы: 0,03 mg etinilestradiola i 0,15 mg levonorgestrela

Posle priyema mnogokratnыx doz teriflunomida bыlo otmecheno uvelicheniye srednego znacheniya S_max i AUC0-24 dlya etinilestradiola (1,58- i 1,54-kratnoye, sootvetstvenno) i Stax i AUC0-24 i levonogrestrela (1,33- i 1,41-kratnoye, sootvetstvenno). Pri tom, chto takoye vzaimodeystviye teriflunomida ne doljno okazat neblagopriyatnogo vozdeystviya na effektivnost oralnыx kontratseptivov, sleduyet uchitыvat tip ili dozu oralnыx kontratseptivov, ispolzuyemыx v sochetanii s teriflunomidom.

Vozdeystviye teriflunomida na substrat izofermenta CYP1A2: kofein

Povtornыye dozы teriflunomida snizili sredneye znacheniye S_max i AUC dlya kofeina (substrat izofermenta CYP1A2) na 18% i 55%, sootvetstvenno, chto pozvolyayet predpolojit, chto teriflunomid v menshey stepeni indutsiruyet izoferment CYP1A2 in vivo. Poetomu lekarstvennыye preparatы, metaboliziruyuщiyesya pod deystviyem izofermenta CYP1A2 (takiye, kak duloksetin, alosetron, teofillin i tizanidin) vo vremya lecheniya s primeneniyem teriflunomida sleduyet ispolzovat s ostorojnostyu, poskolku eto mojet privesti k snijeniyu effektivnosti etix produktov.

Vozdeystviye teriflunomida na varfarin

Povtornыye dozы teriflunomida ne okazali vliyaniya na farmakokinetiku S-varfarina, chto pokazыvayet, chto teriflunomid ne yavlyayetsya ingibitorom ili induktorom izofermenta CYP2C9. Tem ne meneye, bыlo otmecheno umensheniye na 25% pikovogo mejdunarodnogo normalizovannogo otnosheniya (MHO) pri odnovremennom vvedenii teriflunomida i varfarina, po sravneniyu s vvedeniyem tolko varfarina. Poetomu pri odnovremennom vvedenii varfarina i teriflunomida rekomenduyetsya tщatelnыy posleduyuщiy i tekuщiy kontrol MHO.

Vliyaniye teriflunomida na substratы perenoschikov organicheskix anionov 3 (POAZ)

Nablyudayetsya uvelicheniye kontsentratsii S_max i AUC(1,43 i 1,54-kratnoye sootvetstvenno) tsefaklora, posle povtornыx doz teriflunomida, chto govorit o tom, chto teriflunomid yavlyayetsya ingibitorom POAZ in vivo. Poetomu sleduyet proyavlyat predostorojnost, yesli teriflunomid naznachayetsya sovmestno s substratami POAZ, takimi kak tsefaklor, benzilpenitsilin, tsiprofloksatsin, indometatsin, ketoprofen, furosemid, tsimetidin, metotreksat i zidovudin.

Vliyaniye teriflunomida na BCRP i/ili organicheskiye anionы, transportiruyuщiye polipeptidov V1 i VZ (OATR1V1/VZ) substratы

Nablyudalos uvelicheniye znacheniya S_max i AUC(2,64 i 2,51-kratnoye sootvetstvenno) rozuvastatina, posle vvedeniya povtornыx doz teriflunomida. Odnako ne nablyudalos yavnogo vliyaniya dannogo uvelicheniya ekspozitsii rozuvastatina v plazme na aktivnost HMG-SoA reduktazы. Dlya rozuvastatina umensheniye dozы na 50% rekomenduyetsya dlya sovmestnogo priyoma s teriflunomidom. Drugiye substantsii BCRP (naprimer, metotreksat, topotekan, sulfazalin, daunorubitsin, doksorubitsin) i semeystvo OATR, osobenno ingibitorы HMG-SoA reduktazы (naprimer, simvastatin, atorvastatin, pravastatin, metotreksat, nateglinid, repaglinid, rifampitsin) odnovremenno s teriflunomidom sleduyet naznachat s ostorojnostyu. U patsiyentov neobxodimo provodit tщatelnыy monitoring na priznaki i simptomы izbыtochnogo vozdeystviya lekarstvennыx sredstv i pri neobxodimosti umenshat dozu.

Lecheniye doljno provoditsya pod nablyudeniyem vracha, imeyuщyego opыt lecheniya patsiyentov s rasseyannыm sklerozom.

Monitoring

Do nachala lecheniya sleduyet provesti sleduyuщiye issledovaniya:

• Izmereniye arterialnogo davleniya;

• Aktivnost ALT (ALT);

• Obщiy analiz krovi, vklyuchaya leykotsitarnuyu formulu, i opredeleniye kolichestva trombotsitov v krovi.

Vo vremya lecheniya teriflunomidom sleduyet regulyarno kontrolirovat sleduyuщiye parametrы:

• Arterialnoye davleniye;

• Aktivnost ALT (ALT);

• V sluchaye poyavleniya novыx simptomov i priznakov (naprimer, infektsii) vo vremya lecheniya neobxodimo vыpolnit obщiy analiz krovi, vklyuchaya leykotsitarnuyu formulu, i opredeleniye kolichestva trombotsitov v krovi.

Protsedura uskorennogo vыvedeniya

Teriflunomid medlenno vыvoditsya iz plazmы: kontsentratsii v plazme dostigayut znacheniy nije 0,02 mg/l v srednem za 8 mes, xotya iz-za individualnыx otkloneniy v protsesse vыvedeniya lekarstvennыx veщyestv ono mojet prodoljatsya do 2-x let.

Vыvedeniye preparata mojno uskorit posredstvom lyuboy iz opisannыx nije protsedur, privodyaщix k snijeniyu boleye chem na 98% urovnya kontsentratsii teriflunomida v plazme:

• priyem kolestiramina v doze 8 g kajdыye 8 ch v techeniye 11 dney. Pri ploxoy perenosimosti kolestiramina v doze 8 g 3 raza v den mojno umenshit dozu do 4 g tri raza v den;
• priyem aktivirovannogo uglya (50 g poroshka) kajdыye 12 ch v techeniye 11 dney (pri ploxoy perenosimosti yejednevnыy priyem ne obyazatelen).

Protsedura uskorennogo vыvedeniya mojet bыt ispolzovana v lyuboye vremya posle prekraщyeniya priyoma teriflunomida.

Patsiyentы starshey vozrastnoy gruppы

Abadjio neobxodimo naznachat s ostorojnostyu patsiyentam v vozraste 65 let i starshe v svyazi s nedostatochnыm kolichestvom dannыx ob effektivnosti i bezopasnosti v dannoy vozrastnoy gruppe.

Pochechnaya nedostatochnost

U patsiyentov s pochechnoy nedostatochnostyu legkoy, sredney ili tyajeloy stepeni, ne naxodyaщixsya na gemodialize, korrektsiya dozы ne trebuyetsya.

Patsiyentы s pochechnoy nedostatochnostyu tyajeloy stepeni, naxodyaщiyesya na gemodialize, ne prinimali uchastiya v klinicheskix issledovaniyax. Teriflunomid etoy gruppe patsiyentov protivopokazan.

Detskaya populyatsiya

Bezopasnost i effektivnost Abadjio u detey v vozraste ot 10 do 18 let ne ustanovlena. Teriflunomid ne naznachayetsya u detey v vozraste do 10 let dlya lecheniya rasseyannogo skleroza.

Vliyaniye na pechen

U patsiyentov s pechenochnoy nedostatochnostyu legkoy, sredney ili tyajeloy stepeni korrektsiya dozы ne trebuyetsya.

Teriflunomid protivopokazan patsiyentam s pechyonochnoy nedostatochnostyu tyajeloy stepeni. U patsiyentov, prinimavshix teriflunomid, nablyudalos povыsheniye aktivnosti fermentov pecheni. Eti nejelatelnыye reaktsii proisxodili v osnovnom v pervыye 6 mesyatsev lecheniya. Aktivnost pechenochnыx fermentov neobxodimo prokontrolirovat pered nachalom terapii teriflunomidom, zatem kajdыye dve nedeli v techeniye pervыx 6 mesyatsev lecheniya, i kajdыye 8 nedel vposledstvii, ili pri sootvetstvuyuщix klinicheskix priznakax i simptomax, takix kak toshnota, rvota, bol v bryushnoy polosti, utomlyayemost, poterya appetita ili jeltuxa i/ili potemneniye mochi. Dlya ALT dopustimo povыsheniye, kratnoye 2-3 verxnim granitsam normы, pri etom monitoring doljen provoditsya yejenedelno. Terapiya teriflunomidom doljna prekraщatsya, yesli yest podozreniye na porajeniye pecheni. Rassmatrivayte neobxodimost prekraщyeniya terapii teriflunomidom pri podtverjdyonnom povыshenii aktivnosti pechenochnыx fermentov (boleye chem v 3 raza ot VGN). Patsiyentы s zabolevaniyami pecheni v anamneze vxodyat v gruppu riska narusheniya funktsii pecheni na fone priyoma teriflunomida. V dannoy gruppe patsiyentov simptomы porajeniya pecheni doljnы tщatelno monitorirovatsya.

Abadjio neobxodimo naznachat s ostorojnostyu patsiyentam, zloupotreblyayuщim alkogolem.

Poskolku teriflunomid v vыsokoy stepeni svyazan s belkom, i poskolku svyazыvaniye zavisit ot urovnya albumina, kontsentratsiya nesvyazannogo teriflunomida v plazme mojet povыshatsya u patsiyentov s gipoproteinemiyey, naprimer, pri nefroticheskom sindrome. Teriflunomid ne sleduyet naznachat patsiyentam s vыrajennoy gipoproteinemiyey.

Arterialnoye davleniye

Na fone primeneniya teriflunomida mojet otmechatsya povыsheniye arterialnogo davleniya. Neobxodimo prokontrolirovat arterialnoye davleniye pered nachalom lecheniya teriflunomidom, i periodicheski vposledstvii. V sluchaye povыsheniya arterialnogo davleniya neobxodimo provodit sootvetstvuyuщuyu antigipertenzivnuyu terapiyu do i na fone lecheniya teriflunomidom.

Infektsii

Nachalo lecheniya teriflunomidom neobxodimo otkladыvat u patsiyentov, imeyuщix seryoznыye aktivnыye infektsii do polnogo vыzdorovleniya.

V platsebo-kontroliruyemыx issledovaniyax pri priyeme teriflunomida povыsheniya chastotы seryeznыx infektsii ne otmecheno. Odnako s uchetom immunomoduliruyuщyego effekta Abadjio, v sluchaye razvitiya u patsiyenta seryeznoy infektsii neobxodimo rassmotret neobxodimost priostanovki lecheniya preparatom, i pered vozobnovleniyem terapii neobxodimo otsenit vozmojnыye preimuщyestva i riski. V svyazi s dlitelnыm periodom poluvыvedeniya preparata neobxodimo rassmotret neobxodimost v provedenii uskorennoy eliminatsii s pomoщyu kolestiramina ili aktivirovannogo uglya.

Patsiyentы, prinimayuщiye preparat Abadjio, doljnы nemedlenno soobщat o simptomax infektsii vrachu. Patsiyentы s aktivnыmi ostrыmi i xronicheskimi infektsiyami ne doljnы nachinat lecheniye preparatom Abadjio do polnogo izlecheniya.

Bezopasnost preparata Abadjio u lits s latentnoy tuberkuleznoy infektsiyey neizvestna. Skrining na tuberkulez v klinicheskix issledovaniyax sistematicheski ne provodilsya. Patsiyentam, imeyuщim pozitivnыy test na tuberkulez na skrininge, pered nachalom priyema preparata Abadjio neobxodimo proyti sootvetstvuyuщyee lecheniye.

Respiratornыye reaktsii

V klinicheskix issledovaniyax teriflunomida sluchayev interstitsnalnыx zabolevaniy legkix ne zafiksirovano. Odnako o takix zabolevaniyax, kotorыye potentsialno yavlyayutsya fatalnыmi, soobщalos na fone primeneniya leflunomida. Na fone terapii mogut razvivatsya interstitsialnыye zabolevaniya legkix. Risk povыshen u patsiyentov, u kotorыx razvivalas takiye zabolevaniya na fone lechenii leflunomidom.

Legochnыye simptomы, takiye kak postoyannыy kashel i odыshka, mogut stat prichinoy prekraщyeniya terapii i provedeniya dalneyshego obsledovaniya.

Gematologicheskiye effektы

Nablyudayetsya sredneye umensheniye kolichestva belыx kletok krovi meneye chem na 15% ot isxodnogo urovnya. V kachestve merы predostorojnosti pered nachalom terapii preparatom Abadjio neobxodimo vыpolnit obщiy klinicheskiy analiz krovi s opredeleniyem leykotsitarnoy formulы i kolichestva trombotsitov. Na fone terapii Abadjio neobxodimo vыpolnyat obщiy klinicheskiy analiz krovi pri poyavlenii opredelennыx simptomov i priznakov (naprimer, pri infektsiyax).

U patsiyentov s suщyestvuyuщyey anemiyey, leykopeniyey i/ili trombotsitopeniyey, a takje u patsiyentov s narushennoy funktsiyey kostnogo mozga ili imeyuщix risk supressii kostnomozgovogo krovetvoreniya, risk gematologicheskix zabolevaniy na fone terapii Abadjio povыshen. V sluchaye razvitiya ukazannыx nejelatelnыx reaktsiy neobxodimo rassmotret vozmojnost primeneniya protsedurы uskorennogo vыvedeniya dlya umensheniya kontsentratsii tsriflonomida v plazme.

V sluchayax vыrajennыx gematologicheskix reaktsiy, vklyuchaya pantsitopeniyu. priyem Abadjio i lyuboy drugoy miyelosupressiruyuщyey terapii doljen bыt prekraщyen, i neobxodimo rassmotret tselesoobraznost provedeniya protsedurы uskorennogo vыvedeniya.

Kojnыye reaktsii

V klinicheskix issledovaniyax teriflunomida sluchayev tyajelыx kojnыx reaktsiy ne zafiksirovano. U patsiyentov, proshedshix lecheniye leflunomidom. soobщalos o redkix sluchayax sindroma Stivensa-Djonsopa ili toksichnogo epidermalnogo nekroza. V sluchaye poyavleniya yazvennogo stomatita priyem teriflunomida sleduyet prekratit. Yesli kojnыye i/ili slizistыye reaktsii nablyudayutsya pri roste podozreniya o seryeznoy generalizirovannoy kojnoy reaktsii (sindrom Stivensa-Djonsona ili toksichnыy eiidermalnыy nekroz - sindrom Layella), priyem teriflunomida i lyubыx drugix vozmojno svyazannыx preparatov neobxodimo prekratit, a takje sleduyet nemedlenno nachat protseduru uskorennogo vыvedeniya. V takix sluchayax patsiyentam ne sleduyet vnov naznachat teriflunomid.

Perifericheskaya neyropatiya

U patsiyentov, prinimavshix Abadjio, bыli zafiksirovanы sluchai perifericheskoy neyropatii. Posle prekraщyeniya priyema preparata vыrajennost nejelatelnoy reaktsii u bolshinstva patsiyentov umenshilas. Odnako u nekotorыx patsiyentov perifericheskaya neyropatiya ischezla polnostyu, a u nekotorыx simptomы ostavalis. Yesli patsiyent, prinimavshiy Abadjio, imeyet podtverjdennuyu perifericheskuyu neyropatiyu. sleduyet rassmotret vozmojnost prekraщyeniya priyema Abadjio i provedeniye protsedurы uskorennogo vыvedeniya.

Vaktsinatsiya

V klinicheskix issledovaniyax patsiyentы, prinimavshiye teriflunomid, imeli normalnыy immunnыy otvet na sezonnыye vaktsinы ot grippa, sootvetstvuyuщiy normalnomu otvetu na busternuyu vaktsinatsiyu. U dannыx patsiyentov bыl dostignut titr antitel, dostatochnыy dlya ssroprotektsii. Dannыx ob effektivnosti i bezopasnosti pervichnoy vaktsinatsii protiv neopatogenov net. Primeneniye jivыx oslablennыx vaktsin mojet bыt svyazano s riskom infitsirovaniya i poetomu yego sleduyet izbegat.

Immunosupressivnaya i immunomoduliruyuщaya terapiya

Poskolku lefluiomid yavlyayetsya isxodnыm soyedineniyem dlya teriflunomida. sovmestnыy priyem teriflunomida s leflunomidom ne rekomendovan.

Sovmestnыy priyem s antinsoplasticheskimi ili immunosupressivnыmi preparatami, ispolzuyemыmi dlya lecheniya rasseyannogo skleroza, ne izuchalsya. Issledovaniya bezopasnosti, V kotorыx tsriflunomid odnovremenno vvodilsya s interferonom beta ili s glatiramera atsetatom na protyajenii odnogo goda, ne vыyavili problem s bezopasnostyu, no nablyudalas boleye vыsokaya chastota nejelatelnыx reaktsiy, v sravnenii s monoterapiyey teriflunomidom. Bezopasnost etoy kombinatsii pri dlitelnom priyeme dlya lecheniya rasseyannogo skleroza ne issledovalas.

Perexod na ili s Abadjio

Na osnovanii klinicheskix dannыx, otnosyaщixsya k odnovremennomu priyemu teriflunomida s interferonom beta ili s glatiramera atsetatom, mojno skazat, chto net nikakoy neobxodimosti v periode ojidaniya pri nachale terapii teriflunomidom posle interferona beta ili glatiramera atsetata, ili pri nachale terapii interferonom bega ili glatiramera atsetatom posle teriflunomida.

V svyazi s dlitelnыm periodom poluvыvedeniya natalizumaba odnovremennaya ekspozitsiya, i, sledovatelno, odnovremennoye vozdeystviye na immunnuyu sistemu mojet proizoyti v sluchaye nachala terapii Aoadjio v techeniye 2-3-x mesyatsev posle prekraщyeniya priyema natalizumaba. Poetomu sleduyet soblyudat merы predostorojnosti pri perexode s terapii iatalizumabom na Abadjio. S uchetom perioda poluvыvedeniya fingolimoda neobxodim 6-nedelnыy interval bez terapii dlya eliminatsii iz organizma tsirkuliruyuщix veщyestv. Ot 1 do 2-x mesyatsev neobxodimo dlya vozvraщyeniya kolichestva limfotsitov k norme posle prekraщyeniya priyema fingolimoda. Eto mojet privesti k sochetannomu vozdeystviyu na immunnuyu sistemu. Poetomu sleduyet soblyudat merы predostorojnosti pri perexode s terapii fingolimodom na Abadjio.

Laktoza

Poskolku tabletki Abadjio soderjat laktozu, patsiyentam s problemami neperenosimosti laktozы, defitsitom laktazы Lapp ili glyukozo-galaktoznoy malabsorbtsiyey ne sleduyet prinimat etot lekarstvennыy preparat.

Vliyaniye na sposobnost k upravleniyu transportnыmi sredstvami i mexanizmami

Abadjio ne okazыvayet ili okazыvayet neznachitelnoye vliyaniye na sposobnost upravlyat avtomobilem ili polzovatsya mexanizmami. Odnako pri vozniknovenii nejelatelnыx yavleniy so storonы nervnoy sistemы, naprimer golovokrujeniya, sleduyet vozderjatsya ot upravleniya transportnыmi sredstvami i zanyatiy drugimi potentsialno opasnыmi vidami deyatelnosti.

Beremennost

Dannыye o primenenii teriflunomida beremennыmi jenщinami ogranichenы. Issledovaniya na jivotnыx prodemonstrirovali reproduktivnuyu toksichnost.

Teriflunomid ne rekomendovan vo vremya beremennosti. Beremennыm jenщinam sleduyet rekomendovat vospolzovatsya protseduroy uskorennogo vыvedeniya dlya bыstrogo snijeniya kontsentratsii teriflunomida v plazme.

Jenщinam detorodnogo vozrasta do nachala lecheniya neobxodimo otsenit vozmojnыy seryeznыy potentsialnыy risk dlya ploda i ispolzovat effektivnыye sredstva kontratseptsii v period lecheniya preparatom Abadjio, a takje posle prekraщyeniya terapii do dostijeniya kontsentratsii preparata v plazme ne boleye 0,02 mg/l (obыchno period sostavlyayet 8 mes). V sluchaye zaderjki menstruatsii na fone priyema teriflunomida neobxodimo srochno informirovat ob etom vracha i vыpolnit test na beremennost. V sluchaye polojitelnogo rezultata vrach doljen obsudit s patsiyentkoy vse riski, svyazannыye s beremennostyu, proverit ostatochnuyu kontsentratsiyu teriflunomida. V sluchaye, yesli kontsentratsiya prevыshayet 0,02 mg/l, rekomenduyetsya povtorit protseduru uskorennoy eliminatsii.

Jenщinam, stremyaщimsya k beremennosti, sleduyet rekomendovat vospolzovatsya protseduroy uskorennogo vыvedeniya dlya bыstrogo snijeniya kontsentratsii teriflunomida v plazme. V svyazi s individualnыmi otkloneniyami v klirense lekarstvennogo preparata mojet potrebovatsya kontrol kontsentratsiy teriflunomida v plazme v techeniye 2-x let posle prekraщyeniya terapii. Protseduru uskorennogo vыvedeniya mojno takje ispolzovat v lyuboye vremya posle prekraщyeniya terapii Abadjio. Protsedura uskorennoy eliminatsii:

• kolestiramin v doze 8 g 3 raza v den na protyajenii 11 dney, ili v sluchaye ploxoy perenosimosti etoy dozы mojno ispolzovat dozu 4 g kolestiramina 3 raza v den;
• alternativno mojno prinimat po 50 g aktivirovannogo uglya kajdыye 12 chasov na protyajenii 11 dney.

Fertilnost

Rezultatы issledovaniy na jivotnыx ne prodemonstrirovali kakogo-libo vozdeystviya an fertilnost. Nesmotrya na otsutstviye dannыx dlya lyudey, vozdeystviye na mujskuyu i jenskuyu fertilnost maloveroyatno.

Grudnoye vskarmlivaniye

Issledovaniya na jivotnыx prodemonstrirovali vыdeleniye teriflunomida v grudnoye moloko. Neizvestno, popadayet li etot lekarstvennыy preparat v grudnoye moloko u jenщin. V svyazi s tem, chto mnogiye lekarstvennыye preparatы vыdelyayutsya v grudnoye moloko, a takje v svyazi s veroyatnostyu razvitiya seryeznыx nejelatelnыx reaktsiy, svyazannыx s deystviyem Abadjio, u grudnыx detey, sleduyet prinyat resheniye o prekraщyenii grudnogo vskarmlivaniya ili prekraщyenii priyema lekarstvennogo preparata s uchetom stepeni neobxodimosti lekarstvennogo preparata dlya materi.

Primeneniye u mujchin

Risk embriofetalnoy toksichnosti so storonы mujchin v rezultate terapii teriflunomidom schitayetsya nizkim.

Xranit pri temperature ot 2°do 30°S. Xranit v nedostupnom dlya detey meste.

Simptomы: informatsii po peredozirovke ili intoksikatsii teriflunomidom u cheloveka net. Teriflunomid v doze 70 mg yejednevno prinimalsya zdorovыmi uchastnikami v techeniye 14 dney. Nablyudayemыye nejelatelnыye reaktsii sootvetstvovali profilyu bezopasnosti teriflunomida pri priyome patsiyentami s rasseyannыm sklerozom.

Lecheniye: v sluchaye suщyestvennoy peredozirovki ili toksichnosti dlya uskorennogo vыvedeniya rekomenduyetsya kolestiramin ili aktivirovannыy ugol. Rekomendovannoy protseduroy yavlyayetsya priyom kolestiramina v doze 8 g 3 raza v den v techeniye 11 dney, ili v sluchaye ploxoy perenosimosti etoy dozы, mojno snizit dozu kolestiramina do 4 g. Alternativno mojno prinimat po 50 g aktivirovannogo uglya kajdыye 12 chasov na protyajenii 11 dney.

Po retseptu.