Терифлуномид - иммуномодулирующий лекарственный препарат с противовоспалителными свойствами, селективно и обратимо ингибирующий митохондриалный фермент дигидрооротатдигидрогеназу (ДГО-ДГ), который необходим для синтеза пиримидина де ново. Таким образом, терифлуномид блокирует пролиферацию стимулированных лимфоцитов, для которых необходим синтез пиримидина де ново. Точный механизм действия терифлуномида при рассеянном склерозе, до конца не изучен, но может быт обусловлен уменшением количества циркулирующих лимфоцитов.

Фармакодинамические эффекты

Иммунная система

Влияние на количество иммунных клеток в крови: в ходе плацебо-контролируемых исследований прием терифлуномида в дозе 14 мг один раз в ден в среднем приводил к незначителному снижению количества лимфоцитов, менее чем на 0,3 х 10%, что было отмечено в течение первых 3-х месяцев лечения. Достигнутые уровни сохранялис до окончания лечения.

Влияние на интервал ҚТ

В ходе плацебо-контролируемого исследования, проведенного с участием здоровых доброволцев, терифлуномид при средних равновесных концентрациях не продемонстрировал потенциала к удлинению интервала ҚТcФпо сравнению с плацебо: самое болшое среднее различие между терифлуномидом и плацебо составило 3,45 мс с верхней границей 90%-доверителного интервала, равной 6,45 мс.

Воздействие на каналцевые функции почек

В ходе плацебо-контролируемых исследований было отмечено более выраженное снижение концентраций мочевой кислоты в сыворотке в диапазоне от 20 до 30% у пациентов, принимавших терифлуномид, по сравнению с плацебо. Среднее снижение содержания фосфора в сыворотке составило около 10% в группе герифлуномида по сравнению с плацебо. Предполагаеця, что такие эффекты связаны с увеличением каиалцевой экскреции и не связаны с изменениями в клубочковых функциях.

Клиническая эффективност и безопасност

Эффективност Абаджио была продемонстрирована в ходе исследования CФC6049/ТEМСО, которое было посвящено оценке ежедневного приема герифлуномида в дозе 7 мг и 14 мг у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС).

Одна тысяча восемдесят восем пациентов с РРС были рандомизированы для приема 7 мг (н=366) или 14 мг (н=359) терифлуномида или плацебо (п= 363) в течение 108 недел. Всем пациентам был поставлен диагноз (на основании критериев МакДоналда (2001)) рассеянный склероз, рецидивирующее течение, с или без прогрессирования; у пациентов был отмечен, как минимум, 1 рецидив в течение года, предшествующего исследованию или, как минимум, 2 рецидива за 2 года, предшествующих исследованию. При включении в исследование средний балл по расширенной шкале инвалидности (ЭДСС) составлял ≤ 5,5. Средний возраст популяции исследования - 37,9 лет. Резултаты исследования представлены в таблице И. В целом 1169 пациентов с РРС были включены в исследование ТОWЭР для приёма 7мг (н=408) или 14 мг (н=372) терифлуномида или плацебо (н=389). Длителност лечения составила 48 недел после включения последнего пациента. Все пациенты имели установленный диагноз рассеянный склероз(основанный на критерии МакДоналда (2001)), рецидивирующее течение, с или без прогрессии, и перенесли как минимум один эпизод рецидива за год перед исследованием или как минимум 2 рецидива за два года перед исследованием. При включении пациенты имели оценку по Расширенной шкале инвалидизации ЭДСС (Эхпандед Дисабилитй Статус Сcале) < 5,5.

Средний возраст исследуемых пациентов был 37,9 лет. Болшинство пациентов имели рецидивирующий ремитирующий рассеянный склероз (97,5%), но были подгруппы пациентов с вторичным прогрессирующим (0,8%) или прогрессирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом (1,7%). Среднее количество рецидивов в течение года перед включением в исследование - 1,4. Средний исходный балл ЭДСС - 2,50. Средняя продолжителност заболевания с момента появления первых симптомов - 8 лет.

Болшинство пациентов (67,2%) не принимало препаратов, изменяющих течение заболевания, в течение 2-х лет перед включением в исследование. Резултаты исследования представлены в таблице И.

Таблица 1 - Главные резултаты (для указанной дозы, популяция ИТТ)

****р<0.0001 ***р<0,001 **р<0,01 *р<0,05 в сравнении с плацебо 1. БОД: общий обём очагов в мл ( Т2 и гипоинтенсивных Т1)

Эффективност терифлуномида сравнивали с эффективностю подкожной формы интерферона бета-1а (в рекомендованной дозе, составляющей 44 мкг, три раза в неделю) в рамках исследования с участием 324 пациентов (ТEНEРE). Минималная продолжителност лечения, составила 48 недел; максималная -114 недел. Риск неэффективности терапии (подтвержденный рецидив или полное прекращение лечения, независимо от того, что произошло в первую очеред) стал первичной конечной точкой. Количество пациентов, постоянно прекративших лечение, в группе терифлуномида 14 мг - 22 из 111 (19,8%), Причинами были нежелателные явления (10.8%). недостаточная эффективност (3.6%). другие причины (4,5%) и потеря для далнейшего наблюдения (0,9%). Количество пациентов, постоянно прекративших лечение, в группе интерферона бета-1а - 30 из 104 (28.8%). Причинами были нежелателные явления (21,2%), недостаточная эффективност (1.9%), другие причины (4,8%) и невыполнение условий протокола (1%). Терифлуномид в дозе 14 мг/ден не превосходил интерферон-бета 1а по влиянию на первичную конечную точку. Процент пациентов с подтвержденной неудачей терапии к 96-ой неделе по методу Каплана-

Мсера составил 41,1% на фоне терифлуномида 14 мг по сравнению с 44,4% на фоне интерферона бета-1а (р=0,5953).

Клинические данные об эффективности и безопасности применения терифлуномида у детей в возрасте от 0 до 18 лет оцуцтвуют.

Всасывание

Среднее Т_мах в плазме составляет от 1 до 4 ч после многократного пероралного введения терифлуномида при высокой биодоступности (приблизително 100%).

Пища не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику терифлуномида. На основании средних прогнозированных фармакокинетических параметров, рассчитанных на основании анализа популяционной фармакокинетики (РорРК) с исползованием данных о здоровых доброволцах и пациентах с рассеянным склерозом, отмечаеця медленное приближение к равновесной концентрации (т.е., приблизително, 100 дней (3,5 мес) до достижения 95% равновесных концентраций), а предполагаемая норма накопления АУC превышают исходную приблизително в 34 раза.

Распределение

Терифлуномид активно связываеця с белками плазмы (> 99%), вероятно, с албумином и, по болшей части, распределяеця в плазме. В_д после однократного внутривенного введения препарата низкий (11 л).

Биотрансформация

Терифлуномид умеренно метаболизируеця и являеця единственным компонентом, определяемым в плазме.

Терифлуномид выделяеця в желудочно-кишечный тракт, в основном, с желчю в неизмененном виде. Т_1/2 после многократного приема составляет 19 дней. После однократного внутривенного введения общий клиренс терифлуномида из организма составил 30,5 мл/ч.

Выведение терифлуномида из кровотока можно ускорит с помощю назначения колестирамина или активированного угля, вероятно, за счет прерывания процесса реабсорбции в кишечнике. Концентрации терифлуномида, измеренные во время 11-дневной процедуры, направленной на ускорение выведения терифлуномида с помощю приема колестирамина в дозе 4 г 3 раза в ден; колестирамина 8 г 3 раза в ден или 50 г активированного угля 2 раза в ден после прекращения лечения терифлуномидом, указывают на то, что эти схемы привели к снижению концентрации терифлуномида в плазме более чем на 98%. При этом действие колестирамина было более быстрым, чем действие активированного угля. Выбор между тремя процедурами ускоренного выведения должен зависет от переносимости у пациента. При плохой переносимости колестирамина в дозе 8 г 3 раза в ден, можно исползоват дозу 4 г 3 раза в ден. В качестве алтернативы можно также исползоват активированный угол (препарат необязателно принимат 11 дней подряд, если толко нет необходимости в быстром снижении концентраций терифлуномида в плазме).

• лечение взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом.

Рекомендованная доза Абаджио составляет 14 мг в ден.

Таблетки следует принимат целиком, запивая водой, независимо от приема пищи.

Терифлуномид - основной метаболит лефлуномида. Информация о профиле безопасности лефлуномида у пациентов с ревматоидным или псориатическим артритом может быт исползована при назначении терифлуномида пациентам с рассеянным склерозом. По резултатам плацебо-контролируемых исследований наиболее частыми нежелателными реакциями в группе пациентов, принимавших терифлуномид 14 мг, относително плацебо-группы были следующие: грипп (11,8% против 9,3%), инфекция верхних дыхателных путей (10,8% против 9,0%), инфекция мочевыводящих путей (10,6% против 9,5%), парестезия (10,6% против 7,8%), диарея (17.3% против 8.3%), повышенная активност АЛТ (14,0% против 7,1%), тошнота (14,2% против 6,9%) и алопеция (14.7% против 4.3%). В целом диарея, тошнота и алопеция носили легкий или умеренный характер, проходили быстро и изредка приводили к прекращению терапии.

Нежелателные реакции, отмеченные при приеме Абаджио в дозе 14 мг в сутки в ходе плацебо-контролируемых исследований, приведены ниже. Частоту определяли следующим образом: очен частые (> 1/10); частые (> 1/100, < 1/10); nechastыye (> 1/1000, < 1/100); redkiye (> 1/10000, < 1/1000); очен редкие (< 1/10000); неизвестные (невозможно установит по имеющимся данным).

Инфекционные осложнения: очен часто - грипп, инфекции верхних дыхателных путей, инфекции мочеполовых путей, ларингит, микоз стоп; часто - бронхит, синусит, фарингит, цистит, вирусный гастроэнтерит, герпес ротовой полости, инфекции пародонта.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто - нейтропения, нечасто - анемия, тромбоцитопения легкой степени.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергическая реакция легкой степени.

Психические нарушения: часто - тревога.

Со стороны нервной системы: очен часто - парестезия; часто - пояснично-крестцовый радикулит, заболевания запястного канала, гиперестезия, невралгия, периферическая нейропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гипертензия.

Со стороны дыхателной системы: интерстициалные заболевания легких *.

Со стороны пищеварителной системы: очен часто - диарея, тошнота; часто - рвота, зубная бол; очен редко - панкреатит*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очен часто - алопеция, часто - сып, угревая сып.

Со стороны опорно-дуэльного аппарата и соединителной ткани: часто - мышечно-скелетные боли, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы: часто - меннорагия.

Реакция в месте введения, осложнения процедуры: часто - бол, постравматическая бол.

Лабораторные показатели: очен часто - увеличение уровня АЛТ; часто - увеличение уровня ГГТ, увеличение уровня АСТ, уменшение веса, уменшение количества нейтрофилов, уменшение количества лейкоцитов.

Травмы, отравления и осложнения поцедуры: часто - посттравматическая бол

* - толко на основании информации о профиле безопасности лефлуномида.

Описание отделных нежелателных реакций

Алопеция

Алопеция была описана как истончение волос, снижение плотности волосяного покрова, потеря волос, связанная или не связанная с изменениями в текстуре волос у 15,2 % пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг по сравнению с 4,3 % пациентов, принимавших плацебо. Болшая част случаев была описана как диффузное или генерализованное поражение всего скалпа (без полной потери волос). В болшинстве случаев данная нежелателная реакция отмечалас в течение первых 6 месяцев, со спонтанным выздоровлением у 57 из 63 (90%) пациентов. 1,5% участников прекратили терапию в связи с алопецией в группе терифлуномида по сравнению с 0% в группе плацебо.

Нежелателные реакции со стороны печени

В плацебо-контролируемых исследованиях было установлено:

В группах пациентов, получавших терифлуномод, чаще по сравнению с плацебо наблюдалос увеличение активности трансаминазы АЛТ менее или равное 3 ВГН. Процент пациентов, у которых отмечалос повышение АЛТ выше 3-х ВГН, был сопоставим во всех группах. Повышение уровня АЛТ отмечалос в основном в первые шест месяцев лечения. После прекращения лечения активност фермента АЛТ возвращалас к норме. Время до нормализации активности фермента АЛТ варировало от месяцев до лет.

Влияние на артериалное давление

В плацебо-контролируемых исследованиях было установлено следующее:

• систолическое артериалное давление было выше 140 мм рт. ст. у 18,6% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг в ден в сравнении с 17,8% на фоне плацебо;
• систолическое артериалное давление было выше 160 мм рт. ст. у 4,1% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг в ден в сравнении с 2,6% на фоне плацебо;
• диастолическое давление крови было выше 90 мм рт. ст. у 20,3% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг в ден в сравнении с 17,1% на фоне плацебо.

Инфекции

В плацебо-контролируемых исследованиях в группе терифлуномида 14 мг увеличения количества случаев серезных инфекций не наблюдалос (2,2% в сравнении с 2,1% в плацебо). Серёзные оппортунистические инфекции отмечены в 0,2% случаев в каждой группе.

Гематологические эффекты

Среднее уменшение количества лейкоцитов (<15% от исходного уровня, в основном уменшение количества пейтрофилов и лимфоцитов) наблюдалос в плацебо-контролируемых исследованиях на фоне применения Абаджио. В то же время у некоторых пациентов отмечалос более выраженное уменшение количества лейкоцитов. Данная нежелателная реакция происходила в ходе первых 6 недел. Затем на фоне продолжающегося лечения число лейкоцитов стабилизировалос на достигнутом уровне (<15% уменшения от исходного уровня). Влияние на количество эритроцитов (< 2%) и тромбоцитов (< 10%) было менее выраженным.

Периферическая нейропатня

В плацебо-контролируемых исследованиях в группах терифлуномида 14 мг наблюдалос увеличение количества случаев периферической нейропатии. включая и полииейропатию, и мононейропатию (так называемый синдром запястного канала), в сравнении с плацебо. В основных плацебо-контролируемых исследованиях периферическая полинейропатия, подтвержденная исследованиями нервной проводимости, была отмечена у 2,2% пациентов (15 из 685) в группе терифлуномида 14 мг в сравнении с 0,6% (4 пациента из 708) в группе плацебо. Лечение было прервано у 7 пациентов с периферической нейропатией. Выздоровление после прекращения лечения было зафиксировано у 2 из них.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределённые (включая кисты и полипы)

В клинических исследованиях на фоне приёма терифлуномида не зафиксировано повышения риска возникновения злокачественных опухолей. Риск возникновения злокачественных опухолей, а именно лимфопролиферативных заболеваний, увеличиваеця при применении некоторых других лекарственных средств, влияющих на иммунную систему.

• гиперчувствителност к действующему веществу или какому-либо из вспомогателных веществ;
• тяжелая форма печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пю);
• беременност (перед началом терапии терифлуномидом необходимо исключит беременност), кормление грудю;
• женщины с сохраненным детородным потенциалом, не исползующие надежные методы контрацепции и при плазменной концентрации терифлуномида выше 0.02 мг/л;
• тяжелый иммунодефицит, например СПИД;
• тяжелое нарушение костномозгового кроветворения, включая клинически значимую анемию, лейкопению, нейтропению или тромбоцитопению;
• тяжелая почечная недостаточност, требующая проведения гемодиализа;
• тяжелые активные инфекции;
• тяжелая гипопротеинемия;
• дефицит лактазы, непереносимост галактозы, глюкозо-галактозная малабсорбция;
• возраст до 18 лет.

Фармакокинетические взаимодействия с другими веществами при приеме терифлуномида

Первичный пут биотрансформации терифлуномида - гидролиз; второстепенный пут - окисление.

Одновременное длителное применение (600 мг один раз в ден в течение 22 дней) рифампицина (индуктора изофермента CЙП2Б6, 2С8, 2С9, 2С19, ЗА), а так же индуктора белков-переносчиков, Р-гликопротеина [П-гп] и белка резистенцности к раку молочной железы [БCРП], и терифлуномида (разовая доза, составляющая 70 мг) привели к снижению воздействия терифлуномида приблизително на 40%. Рифампицин и другие известные индукторы CЙП и белков переносчиков, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой продырявленный следует назначат с осторожностю на фоне терапии терифлуномидом.

Колестирамин или активированный угол

Не рекомендован одновременный прием терифлуномида и колестирамина или активированного угля, посколку это ведёт к быстрому и существенному уменшению концентрации терифлуномида в плазме, за исключением случаев, когда необходимо ускоренное выведение. Механизмом ускоренного выведения, вероятно, являеця прерывание печеночно-кишечных циклов и/или желудочно-кишечный диализ терифлуномида.

Фармакокинетические взаимодействия терифлуномида с другими веществами

Воздействие терифлуномида на субстрат CЙП2C8: репаглинид

Было отмечено увеличение среднего значения С_мах и АУC для репаглинида (1,7- и 2,4-кратное, соотвецтвенно) после приема многократных доз терифлуномида, что позволяет предположит, что терифлуномид действует как ингибитор изофермента CЙП2C8 ин виво. Поэтому на фоне назначения терифлуномида лекарственные средства, метаболизируемые изоферментом CЙП2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, следует применят с осторожностю.

Воздействие терифлуномида на оралные контрацептивны: 0,03 мг этинилестрадиола и 0,15 мг левоноргестрела

После приема многократных доз терифлуномида было отмечено увеличение среднего значения С_мах и АУC0-24 для этинилестрадиола (1,58- и 1,54-кратное, соотвецтвенно) и Стах и АУC0-24 и левоногрестрела (1,33- и 1,41-кратное, соотвецтвенно). При том, что такое взаимодействие терифлуномида не должно оказат неблагоприятного воздействия на эффективност оралных контрацептивов, следует учитыват тип или дозу оралных контрацептивов, исползуемых в сочетании с терифлуномидом.

Воздействие терифлуномида на субстрат изофермента CЙП1А2: кофеин

Повторные дозы терифлуномида снизили среднее значение С_мах и АУC для кофеина (субстрат изофермента CЙП1А2) на 18% и 55%, соотвецтвенно, что позволяет предположит, что терифлуномид в меншей степени индуцирует изофермент CЙП1А2 ин виво. Поэтому лекарственные препараты, метаболизирующиеся под действием изофермента CЙП1А2 (такие, как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин) во время лечения с применением терифлуномида следует исползоват с осторожностю, посколку это может привести к снижению эффективности этих продуктов.

Воздействие терифлуномида на варфарин

Повторные дозы терифлуномида не оказали влияния на фармакокинетику С-варфарина, что показывает, что терифлуномид не являеця ингибитором или индуктором изофермента CЙП2C9. Тем не менее, было отмечено уменшение на 25% пикового международного нормализованного отношения (МҲО) при одновременном введении терифлуномида и варфарина, по сравнению с введением толко варфарина. Поэтому при одновременном введении варфарина и терифлуномида рекомендуеця тщателный последующий и текущий контрол МҲО.

Влияние терифлуномида на субстраты переносчиков органических анионов 3 (ПОАЗ)

Наблюдаеця увеличение концентрации С_мах и АУC(1,43 и 1,54-кратное соотвецтвенно) цефаклора, после повторных доз терифлуномида, что говорит о том, что терифлуномид являеця ингибитором ПОАЗ ин виво. Поэтому следует проявлят предосторожност, если терифлуномид назначаеця совместно с субстратами ПОАЗ, такими как цефаклор, бензилпеницилин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат и зидовудин.

Влияние терифлуномида на БCРП и/или органические анионы, транспортирующие полипептидов В1 и ВЗ (ОАТР1В1/ВЗ) субстраты

Наблюдалос увеличение значения С_мах и АУC(2,64 и 2,51-кратное соотвецтвенно) розувастатина, после введения повторных доз терифлуномида. Однако не наблюдалос явного влияния данного увеличения экспозиции розувастатина в плазме на активност ҲМГ-СоА редуктазы. Для розувастатина уменшение дозы на 50% рекомендуеця для совместного приёма с терифлуномидом. Другие субстанции БCРП (например, метотрексат, топотекан, сулфазалин, даунорубицин, доксорубицин) и семейство ОАТР, особенно ингибиторы ҲМГ-СоА редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) одновременно с терифлуномидом следует назначат с осторожностю. У пациентов необходимо проводит тщателный мониторинг на признаки и симптомы избыточного воздействия лекарственных средств и при необходимости уменшат дозу.

Лечение должно проводиця под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с рассеянным склерозом.

Мониторинг

До начала лечения следует провести следующие исследования:

• Измерение артериалного давления;

• Активност АЛТ (АЛТ);

• Общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу, и определение количества тромбоцитов в крови.

Во время лечения терифлуномидом следует регулярно контролироват следующие параметры:

• Артериалное давление;

• Активност АЛТ (АЛТ);

• В случае появления новых симптомов и признаков (например, инфекции) во время лечения необходимо выполнит общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу, и определение количества тромбоцитов в крови.

Процедура ускоренного выведения

Терифлуномид медленно выводиця из плазмы: концентрации в плазме достигают значений ниже 0,02 мг/л в среднем за 8 мес, хотя из-за индивидуалных отклонений в процессе выведения лекарственных веществ оно может продолжаця до 2-х лет.

Выведение препарата можно ускорит посредством любой из описанных ниже процедур, приводящих к снижению более чем на 98% уровня концентрации терифлуномида в плазме:

• прием колестирамина в дозе 8 г каждые 8 ч в течение 11 дней. При плохой переносимости колестирамина в дозе 8 г 3 раза в ден можно уменшит дозу до 4 г три раза в ден;
• прием активированного угля (50 г порошка) каждые 12 ч в течение 11 дней (при плохой переносимости ежедневный прием не обязателен).

Процедура ускоренного выведения может быт исползована в любое время после прекращения приёма терифлуномида.

Пациенты старшей возрастной группы

Абаджио необходимо назначат с осторожностю пациентам в возрасте 65 лет и старше в связи с недостаточным количеством данных об эффективности и безопасности в данной возрастной группе.

Почечная недостаточност

У пациентов с почечной недостаточностю легкой, средней или тяжелой степени, не находящихся на гемодиализе, коррекция дозы не требуеця.

Пациенты с почечной недостаточностю тяжелой степени, находящиеся на гемодиализе, не принимали участия в клинических исследованиях. Терифлуномид этой группе пациентов противопоказан.

Децкая популяция

Безопасност и эффективност Абаджио у детей в возрасте от 10 до 18 лет не установлена. Терифлуномид не назначаеця у детей в возрасте до 10 лет для лечения рассеянного склероза.

Влияние на печен

У пациентов с печеночной недостаточностю легкой, средней или тяжелой степени коррекция дозы не требуеця.

Терифлуномид противопоказан пациентам с печёночной недостаточностю тяжелой степени. У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдалос повышение активности ферментов печени. Эти нежелателные реакции происходили в основном в первые 6 месяцев лечения. Активност печеночных ферментов необходимо проконтролироват перед началом терапии терифлуномидом, затем каждые две недели в течение первых 6 месяцев лечения, и каждые 8 недел впоследствии, или при соотвецтвующих клинических признаках и симптомах, таких как тошнота, рвота, бол в брюшной полости, утомляемост, потеря аппетита или желтуха и/или потемнение мочи. Для АЛТ допустимо повышение, кратное 2-3 верхним границам нормы, при этом мониторинг должен проводиця еженеделно. Терапия терифлуномидом должна прекращаця, если ест подозрение на поражение печени. Рассматривайте необходимост прекращения терапии терифлуномидом при подтверждённом повышении активности печеночных ферментов (более чем в 3 раза от ВГН). Пациенты с заболеваниями печени в анамнезе входят в группу риска нарушения функции печени на фоне приёма терифлуномида. В данной группе пациентов симптомы поражения печени должны тщателно мониторироваця.

Абаджио необходимо назначат с осторожностю пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

Посколку терифлуномид в высокой степени связан с белком, и посколку связывание зависит от уровня албумина, концентрация несвязанного терифлуномида в плазме может повышаця у пациентов с гипопротеинемией, например, при нефротическом синдроме. Терифлуномид не следует назначат пациентам с выраженной гипопротеинемией.

Артериалное давление

На фоне применения терифлуномида может отмечаця повышение артериалного давления. Необходимо проконтролироват артериалное давление перед началом лечения терифлуномидом, и периодически впоследствии. В случае повышения артериалного давления необходимо проводит соотвецтвующую антигипертензивную терапию до и на фоне лечения терифлуномидом.

Инфекции

Начало лечения терифлуномидом необходимо откладыват у пациентов, имеющих серёзные активные инфекции до полного выздоровления.

В плацебо-контролируемых исследованиях при приеме терифлуномида повышения частоты серезных инфекции не отмечено. Однако с учетом иммуномодулирующего эффекта Абаджио, в случае развития у пациента серезной инфекции необходимо рассмотрет необходимост приостановки лечения препаратом, и перед возобновлением терапии необходимо оценит возможные преимущества и риски. В связи с длителным периодом полувыведения препарата необходимо рассмотрет необходимост в проведении ускоренной элиминации с помощю колестирамина или активированного угля.

Пациенты, принимающие препарат Абаджио, должны немедленно сообщат о симптомах инфекции врачу. Пациенты с активными острыми и хроническими инфекциями не должны начинат лечение препаратом Абаджио до полного излечения.

Безопасност препарата Абаджио у лиц с латентной туберкулезной инфекцией неизвестна. Скрининг на туберкулез в клинических исследованиях систематически не проводился. Пациентам, имеющим позитивный тест на туберкулез на скрининге, перед началом приема препарата Абаджио необходимо пройти соотвецтвующее лечение.

Респираторные реакции

В клинических исследованиях терифлуномида случаев интерстицналных заболеваний легких не зафиксировано. Однако о таких заболеваниях, которые потенциално являюця фаталными, сообщалос на фоне применения лефлуномида. На фоне терапии могут развиваця интерстициалные заболевания легких. Риск повышен у пациентов, у которых развивалас такие заболевания на фоне лечении лефлуномидом.

Легочные симптомы, такие как постоянный кашел и одышка, могут стат причиной прекращения терапии и проведения далнейшего обследования.

Гематологические эффекты

Наблюдаеця среднее уменшение количества белых клеток крови менее чем на 15% от исходного уровня. В качестве меры предосторожности перед началом терапии препаратом Абаджио необходимо выполнит общий клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. На фоне терапии Абаджио необходимо выполнят общий клинический анализ крови при появлении определенных симптомов и признаков (например, при инфекциях).

У пациентов с существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушенной функцией костного мозга или имеющих риск супрессии костномозгового кроветворения, риск гематологических заболеваний на фоне терапии Абаджио повышен. В случае развития указанных нежелателных реакций необходимо рассмотрет возможност применения процедуры ускоренного выведения для уменшения концентрации црифлономида в плазме.

В случаях выраженных гематологических реакций, включая панцитопению. прием Абаджио и любой другой миелосупрессирующей терапии должен быт прекращен, и необходимо рассмотрет целесообразност проведения процедуры ускоренного выведения.

Кожные реакции

В клинических исследованиях терифлуномида случаев тяжелых кожных реакций не зафиксировано. У пациентов, прошедших лечение лефлуномидом. сообщалос о редких случаях синдрома Стивенса-Джонсопа или токсичного эпидермалного некроза. В случае появления язвенного стоматита прием терифлуномида следует прекратит. Если кожные и/или слизистые реакции наблюдаюця при росте подозрения о серезной генерализированной кожной реакции (синдром Стивенса-Джонсона или токсичный эиидермалный некроз - синдром Лаелла), прием терифлуномида и любых других возможно связанных препаратов необходимо прекратит, а также следует немедленно начат процедуру ускоренного выведения. В таких случаях пациентам не следует внов назначат терифлуномид.

Периферическая нейропатия

У пациентов, принимавших Абаджио, были зафиксированы случаи периферической нейропатии. После прекращения приема препарата выраженност нежелателной реакции у болшинства пациентов уменшилас. Однако у некоторых пациентов периферическая нейропатия исчезла полностю, а у некоторых симптомы оставалис. Если пациент, принимавший Абаджио, имеет подтвержденную периферическую нейропатию. следует рассмотрет возможност прекращения приема Абаджио и проведение процедуры ускоренного выведения.

Вакцинация

В клинических исследованиях пациенты, принимавшие терифлуномид, имели нормалный иммунный ответ на сезонные вакцины от гриппа, соотвецтвующий нормалному ответу на бустерную вакцинацию. У данных пациентов был достигнут титр антител, достаточный для ссропротекции. Данных об эффективности и безопасности первичной вакцинации против неопатогенов нет. Применение живых ослабленных вакцин может быт связано с риском инфицирования и поэтому его следует избегат.

Иммуносупрессивная и иммуномодулирующая терапия

Посколку лефлуиомид являеця исходным соединением для терифлуномида. совместный прием терифлуномида с лефлуномидом не рекомендован.

Совместный прием с антинсопластическими или иммуносупрессивными препаратами, исползуемыми для лечения рассеянного склероза, не изучался. Исследования безопасности, В которых црифлуномид одновременно вводился с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом на протяжении одного года, не выявили проблем с безопасностю, но наблюдалас более высокая частота нежелателных реакций, в сравнении с монотерапией терифлуномидом. Безопасност этой комбинации при длителном приеме для лечения рассеянного склероза не исследовалас.

Переход на или с Абаджио

На основании клинических данных, относящихся к одновременному приему терифлуномида с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом, можно сказат, что нет никакой необходимости в периоде ожидания при начале терапии терифлуномидом после интерферона бета или глатирамера ацетата, или при начале терапии интерфероном бега или глатирамера ацетатом после терифлуномида.

В связи с длителным периодом полувыведения натализумаба одновременная экспозиция, и, следователно, одновременное воздействие на иммунную систему может произойти в случае начала терапии Аоаджио в течение 2-3-х месяцев после прекращения приема натализумаба. Поэтому следует соблюдат меры предосторожности при переходе с терапии иатализумабом на Абаджио. С учетом периода полувыведения финголимода необходим 6-неделный интервал без терапии для элиминации из организма циркулирующих веществ. От 1 до 2-х месяцев необходимо для возвращения количества лимфоцитов к норме после прекращения приема финголимода. Это может привести к сочетанному воздействию на иммунную систему. Поэтому следует соблюдат меры предосторожности при переходе с терапии финголимодом на Абаджио.

Лактоза

Посколку таблетки Абаджио содержат лактозу, пациентам с проблемами непереносимости лактозы, дефицитом лактазы Лапп или глюкозо-галактозной малабсорбцией не следует принимат этот лекарственный препарат.

Влияние на способност к управлению транспортными средствами и механизмами

Абаджио не оказывает или оказывает незначителное влияние на способност управлят ательеем или ползоваця механизмами. Однако при возникновении нежелателных явлений со стороны нервной системы, например головокружения, следует воздержаця от управления транспортными средствами и занятий другими потенциално опасными видами деятелности.

Беременност

Данные о применении терифлуномида беременными женщинами ограничены. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичност.

Терифлуномид не рекомендован во время беременности. Беременным женщинам следует рекомендоват восползоваця процедурой ускоренного выведения для быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме.

Женщинам детородного возраста до начала лечения необходимо оценит возможный серезный потенциалный риск для плода и исползоват эффективные средства контрацепции в период лечения препаратом Абаджио, а также после прекращения терапии до достижения концентрации препарата в плазме не более 0,02 мг/л (обычно период составляет 8 мес). В случае задержки менструации на фоне приема терифлуномида необходимо срочно информироват об этом врача и выполнит тест на беременност. В случае положителного резултата врач должен обсудит с пациенткой все риски, связанные с беременностю, проверит остаточную концентрацию терифлуномида. В случае, если концентрация превышает 0,02 мг/л, рекомендуеця повторит процедуру ускоренной элиминации.

Женщинам, стремящимся к беременности, следует рекомендоват восползоваця процедурой ускоренного выведения для быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме. В связи с индивидуалными отклонениями в клиренсе лекарственного препарата может потребоваця контрол концентраций терифлуномида в плазме в течение 2-х лет после прекращения терапии. Процедуру ускоренного выведения можно также исползоват в любое время после прекращения терапии Абаджио. Процедура ускоренной элиминации:

• колестирамин в дозе 8 г 3 раза в ден на протяжении 11 дней, или в случае плохой переносимости этой дозы можно исползоват дозу 4 г колестирамина 3 раза в ден;
• алтернативно можно принимат по 50 г активированного угля каждые 12 часов на протяжении 11 дней.

Фертилност

Резултаты исследований на животных не продемонстрировали какого-либо воздействия ан фертилност. Несмотря на оцуцтвие данных для людей, воздействие на мужскую и женскую фертилност маловероятно.

Грудное вскармливание

Исследования на животных продемонстрировали выделение терифлуномида в грудное молоко. Неизвестно, попадает ли этот лекарственный препарат в грудное молоко у женщин. В связи с тем, что многие лекарственные препараты выделяюця в грудное молоко, а также в связи с вероятностю развития серезных нежелателных реакций, связанных с действием Абаджио, у грудных детей, следует принят решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении приема лекарственного препарата с учетом степени необходимости лекарственного препарата для матери.

Применение у мужчин

Риск эмбриофеталной токсичности со стороны мужчин в резултате терапии терифлуномидом считаеця низким.

Хранит при температуре от 2°до 30°С. Хранит в недоступном для детей месте.

Симптомы: информации по передозировке или интоксикации терифлуномидом у человека нет. Терифлуномид в дозе 70 мг ежедневно принимался здоровыми участниками в течение 14 дней. Наблюдаемые нежелателные реакции соотвецтвовали профилю безопасности терифлуномида при приёме пациентами с рассеянным склерозом.

Лечение: в случае существенной передозировки или токсичности для ускоренного выведения рекомендуеця колестирамин или активированный угол. Рекомендованной процедурой являеця приём колестирамина в дозе 8 г 3 раза в ден в течение 11 дней, или в случае плохой переносимости этой дозы, можно снизит дозу колестирамина до 4 г. Алтернативно можно принимат по 50 г активированного угля каждые 12 часов на протяжении 11 дней.

По рецепту.