Суякларни тузилиши ва минерализациясига таъсир қилувчи восита. Бисфосфонатлар.

M05VA08.

Суякда метастазлари бўлган 64 нафар пациентга золедрон кислотасини 2, 4, 8 ва 16 мг дозаларда 5 ва 15 минутлик бир марта ва такрорий инфузиялардан кейин фармакокинетика бўйича маълумотлар олинган. Фармакокинетик параметрлар препаратнинг дозасига боғлиқ бўлмаган. Золедрон кислотанинг инфузияси бошланганидан кейин, препаратнинг плазмадаги концентрацияси тез ошиб, инфузиянинг охирида чўққига эришган, сўнгра 4 соатдан кейин чўққининг <10% гача ва 24 соатдан кейин чўққининг <1% гача тез пасайган, ўз навбатида узоқ муддат, 28 кунига препаратнинг иккинчи инфузиясигача чўққининг 0,1% дан ошмайдиган жуда паст концентрацияларгача пасайган. Вена ичига юборилган золедрон кислота уч фазада чиқарилади: ярим чиқарилиш даври т1/2 α=0,24 соат ва т1/2 β=1,87 соат бўлган катта қон айланиш доирасидан икки фазали тез чиқарилиши, сўнгра якуний ярим чиқарилиш даври т1/2 γ=146 соат бўлган давомли чиқарилиш фазаси кузатилади. Ҳар 28 кунда такрор юборилгандан кейин плазмада препаратнинг кумуляцияси аниқланмаган. Золедрон кислотаси метаболизмга учрамайди ва буйрак орқали ўзгармаган кўринишда чиқарилади. Биринчи 24 соат давомида юборилган дозанинг 39±16% сийдик билан чиқарилади. Препаратнинг қолган қисми эса асосан суяк тўқимаси билан боғланади. Сўнгра золедрон кислотани аста-секин тизимли қон оқимига қайтадан ажралиши ва уни буйрак орқали чиқарилиши кузатилади. Умумий клиренси соатига 5,04±2,5 л ни ташкил қилади ва препаратнинг дозасига, пациентнинг жинси, ёши, ирқи ва тана вазнига боғлиқ эмас. Инфузия вақтини 5 минутдан 15 минутгача ошиши, инфузиянинг охирида золедрон кислотанинг концентрациясини 30% га пасайишига олиб келади, аммо концентрациянинг плазмадаги вақт боғлиқлиги бўйича эгри чизиққа (АУC) га таъсир қилмайди. Золедрон кислотасининг турли пациентлардаги фармакокинетик параметрларининг ўзгарувчанлиги, бошқа бисфосфонатларда бўлгани каби юқоридир. Гиперкалциемияси, буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда золедрон кислотанинг фармакокинетикаси бўйича маълумотлар йўқ. Ин витро золедрон кислотаси одамнинг Р450 ферментини сусайтирмайди, биотрансформацияга учрамайди, экспериментал тадқиқотларнинг маълумотларига кўра, юборилган дозанинг 3% дан камроғи аҳлат билан чиқарилади, бу жигар фаолиятининг ҳолати золедрон кислотанинг фармакокинетикасига таъсир қилмаслигини тахмин қилишга имкон беради. Золедрон кислотанинг буйрак клиренси креатинин клиренси билан мувофиқ келади, буйрак клиренси, тадқиқотга киритилган 64 нафар онкологик пациентда ўртача 84±29 мл/мин (диапазон 22-143 мл/мин) га етган креатинин клиренсининг 75±33% ни ташкил қилади. пациентлар гуруҳини таҳлил қилиш креатинин клиренси минутига 20 мл (ўткир буйрак етишмовчилиги) ёки минутига 50 мл (ўртача буйрак етишмовчилиги) бўлган беморларда золедрон кислотанинг нисбий клиренси – мос равишда 37% ёки 72% бўлишини кўрсатди. Бироқ, ўткир буйрак етишмовчилиги (<30 мл/мин) бўлган беморларда препаратнинг фармакокинетикаси бўйича маълумотлар чекланган.

Кечки босқичлардаги хавфли ўсмалари бўлган пациентларда суяк тўқимасини шикастланиши (патологик синишлар, умуртқа поғонасининг компрессияси, жарроҳлик муолажалари ва нур билан даволашдан кейинги асоратлар ёки хавфли ўсмалари бўлган беморлардаги гиперкалциемиясида) билан боғлиқ бўлган симптомларни олдини олиш.Ароматаза ингибиторлари (АИс) билан даволашда сут безлари ракининг эрта босқичи бўлган аёлларда менопаузадан кейинги даврда суякларни синиши ва суяк тўқимасининг вазнини йўқолишини олдини олиш.Хавфли ўсма билан боғлиқ бўлган гиперкалциемияни даволаш учун қўлланади.

Зометани фақат бисфосфонатларни юбориш тажрибасига эга бўлган шифокорларгина буюришлари ва юборишлари лозим. Юборишдан олдин Зомета 4 мг/5 мл концентратини 0,9% натрий хлориди ёки 5% глюкоза эритмасининг 100 мл да суюлтирилади. Зометанинг инфузия учун тайёр эритмасини камида 15 минут давомида бир марталик инфузия кўринишида юборилади. Зометанинг концентратини калций ёки Рингер лактат эритмаси каби бошқа икки валентли катионлар сақловчи инфузия учун эритмалар аралаштириш мумкин эмас ва алоҳида инфузион тизимни қўллаб, бир марталик инфузия кўринишида юбориш лозим. Зометани юборишдан олдин ва юборишда пациентнинг етарли гидратацияси таъминланиши лозим. Хавфли ўсмалари бўлган пациентларда суяк тўқимасини шикастланиши билан боғлиқ бўлган симптомларни олдини олиш. Катталар ва кекса ёшли пациентлар Зометанинг тавсия қилинган дозаси 4 мг ни ташкил қилади, ҳар 3-4 ҳафтада вена ичига инфузия кўринишида буюрилади. Шунингдек пациентларга калций препаратларини оғиз орқали суткада 500 мг дозада ва Д витаминини 400 ХБ дозада буюриш керак. Умуртқа поғонасини шикастланиши билан боғлиқ симптомларни бартараф этиш мақсадида, суякларда метастазлари бўлган пациентларни даволаш тўғрисидаги қарорни қабул қилишда, препаратнинг самараси 2-3 ойдан кейин бошланишини ҳисобга олиш керак. Ароматаза ингибиторлари (АИс) билан даволашда аёлларда менопаузадан кейинги даврда сут безининг ракини эрта босқичида суякларнинг синиши ва суяк тўқимасининг вазнини йўқолишини олдини олиш. Катталар ва кекса ёшли пациентлар учун ушбу кўрсатма бўйича золедрон кислотасининг тавсия қилинган дозаси 6 ойда 1 марта 4 мг ни ташкил қилади. Шунингдек пациентларга калций препаратлари оғиз орқали суткада 500 мг дозада ва Д витаминини суткада 400 ХБ дозада буюриш керак. Хавфли ўсмалар билан боғлиқ бўлган гиперкалциемияни даволаш. Катталар ва кекса ёшли пациентлар Гиперкалциемияда (зардобда калцийнинг даражасини албуминнинг даражаси бўйича коррекцияси билан ≥12 мг/дл ёки 3 ммол/л) золедрон кислотасининг тавсия қилинган дозаси бир марта 4 мг ни ташкил қилади. Буйрак фаолиятини бузилиши Хавфли ўсмалар билан боғлиқ бўлган гиперкалциемия Буйрак фаолиятини оғир бузилишлари бўлган пациентларда хавфли ўсмалар билан боғлиқ бўлган гиперкалциемияни даволашни, фақат препаратни қўллашдан кутиладиган хавф ва фойда баҳоланганидан кейингина ўтказиш мумкин. Зардобда креатинин даражаси >400 мкмол/л ёки >4,5 мг/дл бўлган пациентларда препаратни қўллашнинг клиник тажрибаси йўқ. Зардоб креатинини <400 mkmol/l yoki <4,5 mg/dl bo‘lgan patsiyentlarda dozalashning alohida tartibi talab qilinmaydi. Xavfli o‘smalari bo‘lgan patsiyentlarda suyak to‘qimasining shikastlanishi bilan bog‘liq bo‘lgan simptomlarni oldini olish va aromataza ingibitorlari (AIs) bilan davolashda ayollarda menopauzadan keyingi davrda sut bezining rakini erta bosqichida suyak to‘qimasining vazini yo‘qolishi va suyaklarni sinishini oldini olish. Preparat bilan davolashni boshida, zardobdagi kreatinin darajasi va kreatinin klirensi aniqlanishi kerak. Kreatinin klirensi qon zardobida kreatinin darajasi uchun Kokroft-Golt formulasi bo‘yicha hisoblanadi. Zometa buyrak faoliyatini og‘ir buzilishlari (kreatinin klirensi <30 ml/min) bo‘lgan patsiyentlarga tavsiya qilinmaydi. Zardobda kreatininning darajasi ≥265 mkmol/l yoki ≥3,0 mg/dl bo‘lgan patsiyentlarda Zometani qo‘llash bo‘yicha klinik tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Buyrak faoliyatini yengil yoki o‘rtacha og‘irlik darajasidagi buzilishlarida, ushbu toifa uchun (kreatinin klirensi minutiga 30-60 ml) aniqlangan, xavfli o‘smalar bilan bog‘liq giperkaltsiyemiyasi bo‘lgan patsiyentlardan tashqari barcha patsiyentlarga preparatning quyidagi dozalari tavsiya qilinadi: KRЕATININ KLIRЕNSINING BOSHLANG‘ICH DARAJASI (ML/MIN)ZOMЕTANING TAVSIYA QILINGAN DOZASI (MG)*> 604,0 мг50-603,5 мг*40-493,3 мг*30-393,0 мг* * Препаратнинг дозалари берилган АУC 0,66 (мг ∙ соат/л) (креатинин клиренси 75 мл/мин) келиб чиқиб ҳисобланган. Буйраклар фаолияти бузилган пациентлар учун, АУC креатинин клиренси 75 мл/мин бўлган пациентларда эришилган даражагача дозани пасайтириш кўзда тутилади. Даволаш бошланганидан кейин зардобда креатинин даражасини Зометанинг ҳар бир дозасини юборишдан олдин аниқлаш керак; буйрак фаолиятни бузилишида даволашни бекор қилиш керак. Клиник тадқиқотларда буйраклар фаолиятини ёмонлашиши қуйидаги тарзда аниқланади: Зардобда креатининнинг дастлабки даражаси нормал (<1,4 мг/дл ёки <124 мкмол/л) бўлган пациентлар учун – кўрсаткични 0,5 мг/дл ёки 44 мкмол/л га ошиши;Зардобда креатиннинг дастлабки даражаси ўзгарган (<1,4 мг/дл ёки <124 мкмол/л) пациентлар учун – кўрсаткични 1 мг/дл ёки 88 мкмол/л га ошиши; Клиник тадқиқотларда Зомета билан даволашни креатинин даражаси бошланғич қийматидан тахминан 10% бошланғич қийматига қайтганидан кейин тикланган. Зомета билан даволашни, даволаш тўхтатилганидан олдинги дозада қайта бошлаш лозим. Зометанинг дозаларини тайёрлаш бўйича йўриқнома.

Таъсир қилувчи модда (золедрон кислотаси) ёки дори воситасининг таркибига кирувчи бошқа ҳар қандай ёрдамчи моддаларига ўта юқори сезувчанлик. Ҳомиладорлик ва эмизиш даври.

Клиник тадқиқотларда Зомета билан бир вақтда бошқа тез-тез қўлланиладиган дори воситалари – ўсмаларга қарши препаратлар, диуретиклар, антибиотиклар ва аналгетиклар буюрилган. Ҳеч қандай клиник аҳамиятли ўзаро таъсирлар аниқланмаган. Ин витро шароитларда ўтказилган тадқиқотларда олинган маълумотларга кўра, золедрон кислотаси қон плазмаси оқсиллари билан аҳамиятли боғланмайди ва цитохром Р450 фермент тизимиини ингибирламайди. Бироқ дори воситаларнинг ўзаро таъсирини ўрганиш бўйича клиник тадқиқотлар ўтказилмаган. Бифосфонатлар ва аминогликозидлар бир вақтда қўлланганида эҳтиёткорликка риоя қилиш тавсия қилинади, чунки улар аддитив таъсир кўрсатиши мумкин ва бунинг натижасида зардобда калцийнинг даражаси керагидан узоқроқ муддатга пасайган ҳолатда қолиши мумкин. Зомета ва бошқа потенциал нефротоксик препаратлар буюрилганида эҳтиёт бўлиш керак. Шунингдек даволаниш давомида гипомагниемияни ривожланиши мумкинлигини инобатга олиш керак. Кўп сонли миеломаси бўлган пациентларда, бисфосфонатларни талидомид билан мажмуада вена ичига юборилганида буйрак фаолиятини бузилиш хавфи ошиши мумкин. Зомета ва антиангиоген препаратлар билан бир вақтда даволанган пациентларда жағ остеонекрози ҳолатлари тўғрисида хабар берилган. Номутаносиблик Номутаносибликни бартараф этиш мақсадида Зомета препаратини стерил 0,9% ли натрий хлориди эритмасида ёки 5% ли глюкоза эритмасида суюлтириш керак. Препаратни калций сақловчи эритмалар, масалан, Рингер эритмаси билан аралаштириш мумкин эмас. Шиша флаконлар билан, шунингдек поливинилхлорид, полиетилен ва полипропилендан тайёрланган бир неча турдаги инфузион пакетлар ва инфузион (олдиндан 0,9% ли натрий хлориди эритмаси ёки 5% ли глюкоза эритмаси билан тўлдирилган) тизимлар билан ўтказилган тадқиотларда, юқорида кўрсатилган ўрамловчи материаллар билан номутаносиблиги йўқлиги кўрсатилган.

Зометани юборишдан олдин барча пациентларда, шу жумладан буйрак фаолиятини енгил ва ўртача даражадаги бузилишлари бўлган пациентларда етарли даражада гидратация ўтказилганлигига ишонч ҳосил қилиш керак. Юрак етишмовчилигини ривожланиш хавфи бўлган пациентларда гипергидратацияга йўл қўймаслик керак. Зардобда калций, фосфат ва магнийнинг даражалари каби гиперкалциемия билан боғлиқ бўлган стандарт метаболик параметрлар Зомета препарати билан даволаш бошланганидан кейин синчиклаб текширилиши керак. Агар гипокалциемия, гипофосфатемия ёки гипомагниемия юз берса, қисқа муддатли қўшимча даволашни ўтказиш керак бўлиши мумкин. Гиперкалциемияси бўлган даволанмаган пациентларда одатда буйрак фаолиятини айрим бузилишлари бўлади, шунинг учун буйрак фаолиятининг кўрсаткичларини синчиклаб мониторинг қилиш керак. Зомета препарати Акласта® препарати каби худди шундай таъсир этувчи модда (золедрон кислотасини) сақлайди. Зомета препарати билан даволанаётган пациентлар, бир вақтда золедрон кислотаси билан даволанмасликлари лозим. Зомета препарати билан даволанаётган пациентлар шунингдек бир вақтда бошқа хар қандай бисфосфонатларни қабул қилмасликлари лозим. Педиатрия амалиётида Зомета препаратини қўллаш хавфсизлиги ва самарадорлиги ҳанузгача аниқланмаган. Буйрак фаолиятини бузилиши Буйрак фаолиятини бузилиши фонида гиперкалциемия билан боғлиқ хавфли ўсмаси бўлган беморларда Зометани қўллаш тўғрисидаги маслани хал этишда беморнинг ҳолатини текшириш керак ва даволашдан кутилган фойда, бўлиши мумкин бўлган хавфдан устунлиги хусусида хулоса қилиш керак. Бисфосфонатларни қўллаш билан боғлиқ бўлган буйрак дисфункциялари ҳақида хабарлар бор. Буйраклар фаолиятини бузилиш эҳтимолини оширадиган омилларга дегидратация, буйраклар фаолиятининг илгари мавжуд бўлган бузилиши, Зомета ёки бошқа бисфосфонатларнинг кўп марталик даволаш цикллари, шунингдек нефротоксик воситаларни қўллаш ёки инфузияни ҳозиргача тавсия қилинганидан қисқароқ вақт ўтказиш киради. Гарчи Зомета камида 15 минут давомида 4 мг дозада юборилганида хавф камайсада, буйрак фаолияти ёмонлашиши мумкин. Зардобда креатинин даражасини ошиши, шунингдек умуртқа поғонаси билан боғлиқ бўлган симптомларни ривожланишини олдини олиш учун препаратни тавсия қилинган дозаларда доимо қабул қилаётган баъзи пациентларда, гарчи бу анча кам учрасада, барибир кузатилади. Зометанинг ҳар бир дозасини қабул қилишдан олдин пациентларда қон зардобида креатинин даражасини баҳолаш керак. Буйрак фаолиятини бироз ёки ўртача бузилишларида суякларда метастазлари бўлган пациентларда даволаш бошланганидан кейин Зометанинг дозасини пасайтириш тавсия қилинади (“Қўллаш усули ва дозалари” бўлимидаги жадвалга қаранг). Даволаш вақтида буйрак фаолиятини бузилиш белгилари пайдо бўлган пациентларда Зомета препаратини қўллашни бекор қилиш керак. Зомета препарати билан даволашни фақат қон зардобидаги креатинин даражаси дастлабки қийматига, дастлабки катталикдан тахминан 10% га қайтган ҳоллардагина қайтадан бошлаш лозим. Бисфосфонатлар, шу жумладан Зометанинг буйрак фаолиятига потенциал таъсирини, оғир буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда клиник хавфсизлиги бўйича тўлиқ маълумотларни (клиник синовларда гиперкалциемия билан индукцияланган ўсмаси бўлган пациентлар учун зардобда креатинин даражаси >400 мкмол/л ёки >4,5 мг/дл, ёки суякларда метастазлари бўлган пациентлар учун зардоб креатинини мос равишда >265 мкмол/л ёки >3 мг/дл бўлганини) инобатга олиб ҳамда даволашнинг бошида ва оғир буйрак етишмовчилиги (креатинин клиренси <30 мл/мин) бўлган пациентларда фармакокинетик маълумотлар чекланганлиги туфайли, оғир буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда Зометани қўллаш тавсия қилинмайди.

Ҳозирги вақтда золедрон кислотасини ҳомиладор аёлларда қўлланиши тўғрисида маълумотлар йўқ. Препаратни ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўллаш мумкин эмас.

30°С дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин. Стерил физиологик эритма ёки 5% глюкоза эритмасида суюлтирилганидан кейин препарат 2-8°С ҳароратда 24 соат давомида барқарордир. Асептик суюлтирилганидан кейин қўллашга тайёр препаратни дарҳол ишлатиш керак.

Зометанинг дозасини ўткир ошириб юборилишини даволашнинг клиник тажрибаси чекланган. Препаратнинг тавсия қилинган дозалардан юқори дозаларни олаётган пациентлар доимий назорат остида бўлишлари керак, чунки буйрак фаолиятни бузилиши (шу жумладан буйрак етишмовчилиги), зардобнинг электролит таркибини (шу жумладан калций, фосфатлар ва магнийнинг концентрацияларини) ўзгариши юз бериши мумкин. Гипокалиемия юз берганида клиник кўрсатмалар бўйича калций глюконатини инфузиясини ўтказиш керак.

Рецепт бўйича

Инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат (4 мг/5 мл) 5мл дан флаконда № 1.

3 йил.