оқ ёки деярли оқ рангли лиофилизатланган кукун ёки ғоваксимон масса. Ампуладаги эритувчи: инекция учун сув – 5 мл.

суяк резорбциясининг ингибитори – бисфосфонат.

M05VA08.

Суяк метастазларида препаратнинг фармакокинетикаси юзасидан маълумотлар 64 пациентга золедрон кислотаси 2, 4, 8 ва 16 мг дозаларда бир марта ва 5 ҳамда 15 минут орасида такроран юборилгандан сўнг олинган. Препаратнинг фармакокинетик параметрлари дозасига боғлиқ эмас. Инфузия бошланганидан сўнг қон зардобидаги концентрацияси тез ошади, инфузияни якунида чўққига етади, кейинчалик концентрацияни тез камайиши 4 соатдан сўнг 10% га, 24 соатдан сўнг – чўққи концентрациясида 1% дан камроқ қийматга камайиши, сўнгра такрорий инфузиядан олдин 28 куни максимал концентрациясининг 0,1% дан ошмайдиган паст концентрацияларини узоқ даври аниқланади. Вена ичига юборилган золедрон кислотаси буйраклар орқали уч босқичда чиқарилади: препаратни тизимли қон оқимидан мувофиқ 0,24 ва 1,87 соатлик ярим чиқарилиш давридан иборат бўлган икки босқичли тез чиқарилиши, 146 соатдан ташкил топган, якуний ярим чиқарилиш давридан иборат бўлган давомли босқич. Препарат ҳар 28 кунда такроран юборилганида унинг кумуляцияси аниқланмаган. Золедрон кислотаси метаболизмга учрамайди ва буйраклар орқали ўзгармаган ҳолда чиқарилади. Золедрон кислотаси одамдаги цитохром Р450 изоферментлар тизимини ингибиция қилмайди. Биринчи 24 соат давомида сийдикда юборилган дозанинг 39±16% аниқланади. Препаратнинг қолган миқдори асосан суяк тўқимаси билан боғланади. Сўнгра золедрон кислотасини суяк тўқимасидан тизимли қон оқимига аста-секин ажралиб чиқиши ва буйраклар орқали чиқарилиши юз беради. Препаратнинг умумий плазма клиренси соатига 5,04±2,5 л ни ташкил этади ва у препаратнинг дозаси, пациентнинг жинси, ёши, ирқий мансублиги ва тана вазнига боғлиқ эмас. Инфузиянинг давомийлигини 5 минутдан 15 минутгача ошиши золедрон кислотасининг концентрациясини инфузия охирида 30% га камайишига олиб келади, лекин “концентрация-вақт” эгри чизиғи остидаги майдон (АУC) га таъсир қилмайди. Гиперкалциемия ёки жигар фаолиятини етишмовчилиги бўлган пациентларда фармакокинетик тадқиқотлар ўтказилмаган. Ин витро шароитларида олинган маълумотларга кўра, золедрон кислотаси одамдаги цитохром Р450 изоферментлар тизимини ингибиция қилмайди ва биотрансформацияга учрамайди, бу жигар фаолиятининг ҳолати золедрон кислотасининг фармакокинетикасига бирон-бир аҳамиятли таъсир қилмайди деб тахмин қилиш имконини беради. Препаратнинг дозасини 3% дан камроқ қисми ичак орқали чиқарилади. Золедрон кислотасининг буйрак клиренси креатинин клиренси (КК) билан ижобий мос келади ва тадқиқотга киритилган 64 нафар пациентларда ўртача 84±29% (минутига         22-143 мл оралиқ) ни ташкил қилувчи креатинин клиренсидан 75±33% ни ташкил қилади. Популяцияни таҳлил қилиш, оғир даражадаги (креатинин клиренси ≤ 20 мл/мин) ёки ўртача даражадаги (креатинин клиренси минутига 20-50 мл) буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда золедрон кислотасининг ҳисобланган клиренси, креатинин клиренси ≥ 84 мл/мин бўлган пациентлардаги золедронатнинг клиренси кўрсаткичларидан мувофиқ равишда 37% ва 72% ни ташкил қилишини кўрсатди. Оғир даражадаги буйрак етишмовчилиги (креатинин клиренси минутига 30 мл дан кам) бўлган пациентлар учун чекланган фармакокинетик маълумотлар олинган. Золедрон кислотасини қон компонентлариги яқинлигини пастлиги, плазма оқсиллари билан боғланиши пастлиги (тахминан 56%) ва препаратнинг концентрациясига боғлиқ эмаслиги кўрсатилган.

хавфли ўсмалар томонидан индукцияланган гиперкалциемия (албумин бўйича мувофиқлаштирилган зардобдаги калцийнинг концентрацияси ≥ 12 мг/дл ёки 3 ммол/л);хавфли солид ўсмалар ва миелома касаллигида суякларни метастатик шикастланишида (суякларни патологик синишлар ҳавфи, орқа мияни компрессияси, ўсма сабаб бўлган гиперкалциемияни камайтириш учун ва нур терапиясини ўтказишга бўлган талабни камайтириш учун) қўлланади.

Вена ичига камида 15 минут давомида томчилаб юборилади. Суяк метастазларида ва кўпсонли миеломадаги остеолитик ўчоқларда тавсия қилинган доза 4 мг ни ташкил қилади ҳар 3-4 ҳафтада юборилади. Қўшимча равишда ичга калцийни суткада 500 мг дозада ва Д витаминини суткада 400 ХБ дозада буюриш тавсия қилинади. Хавфли ўсмалар оқибатидаги гиперкалциемияда (албуминнинг даражаси бўйича мувофиқлаштирилган калцийнинг концентрацияси ≥ 12 мг/дл ёки 3 ммол/л) тавсия қилинган доза, 4 мг ни ташкил қилади, бир марта юборилади. Инфузия пациент адекват равишда гидратация қилинадиган шароитда ўтказилади.

Аъзолар ва аъзолар тизими бўйича қуйида келтирилган нохуш реакциялар, уларни учраш тезлиги бўйича кўрсатилган. Учраш тезлиги мезонлари: жуда тез-тез (≥ 1/10), тез-тез (≥°1/100, < 1/10), баъзида (≥ 1/1000, < 1/100), кам ҳолларда (≥ 1/10000, < 1/1000), жуда кам (< 1/10000), шу жумладан айрим хабарлар. Қон яратиш аъзолари томонидан: тез-тез – анемия, баъзида – тромбоцитопения, лейкопения; кам ҳолларда – панцитопения. Нерв тизими томонидан: тез-тез – бош оғриғи; баъзида – бош айланиши, парастезиялар, таъм сезишни бузилишлари, гипестезия, гиперестезия, тремор, ҳавотирлик ҳисси, уйқуни бузилиши; кам ҳолларда – онгни чалкашиши. Кўриш аъзолари томонидан: тез-тез – конъюнктивит; баъзида – кўришни “ноаниқлиги”; жуда кам ҳолларда – увеит, эписклерит. Меъда-ичак йўллари томонидан: тез-тез – кўнгил айниши, қусиш, анорекция; баъзида – диарея, қабзият, абдоминал оғриқлар, диспепсия, стоматит, оғизни қуриши. Нафас тизими томонидан: баъзида – ҳансираш, йўтал. Тери ва тери ҳосилалари томонидан: баъзида – қичишиш, тошма (шу жумладан эритематоз ва макуляр), кучли терлаш. Суяк-мушак тизими томонидан: тез-тез – суякларда оғриқ, миалгия, артралгия, тарқалган оғриқлар; баъзида – мушак тиришишлари. Юрак-қон томир тизими томонидан: баъзида – артериал босимни яққол ошиши ёки пасайиши; кам ҳолларда – брадикардия. Чиқариш тизими томонидан: тез-тез – буйрак фаолиятини бузилиши; баъзида – ўткир буйрак етишмовчилиги, гематурия, протеинурия. Иммун тизими томонидан: баъзида – юқори сезувчанлик реакциялари; кам ҳолларда – ангионевротик шиш. Лаборатория кўрсатгичлари томонидан: жуда тез-тез – гипофосфатемия; тез-тез – креатинин ва мочевинанинг зардобдаги концентрацияларини ошиши, гипокалциемия; баъзида – гипомагниемия, гипокалиемия; кам ҳолларда – гиперкалиемия, гипернатриемия. Маҳаллий реакциялар: препарат юборилган жойда оғриқ, таъсирланиши, шиш, инфилтратни ҳосил бўлиши. Бошқалар: тез-тез – иситма, гриппсимон симптомлар (умумий ланжлик, этни увишиши, оғриқлик ҳолати, қизиб кетишдан иборат), баъзида – астения, периферик шишлар, кўкрак қафасида оғриқ, тана вазнини ошиши. Пациентларни бисфосфонатлар, шу жумладан золедрон кислотаси билан даволаганда, баъзида жағ остеонекрозини ривожланиш ҳоллари (одатда тиш олингандан кейин ёки бошқа стоматологик аралашувдан кейин) аниқланган. Жуда кам ҳолларда, золедрон кислотаси билан даволаниш фонидаги артериал босимни пасайиши ҳушдан кетишга ёки циркулятор коллапсга олиб келган.

золедрон кислотасига, бошқа бисфосфонатларга ёки препаратнинг таркибига кирувчи ҳар қандай бошқа компонентларига юқори сезувчанлик.яққол буйрак етишмовчилиги (кратинин клиренси минутига 30 мл дан кам);ҳомиладорлик ва эмизиш даври;болалар ва ўсмирлар (қўллаш хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган) да қўллаш мумкин эмас.

Eритувчи сифатида таркибида калций сақловчи эритмаларни, хусусан Рингер эритмасини ишлатиш мумкин эмас. Ўсмаларга қарши дори воситалари, диуретиклар, антибиотиклар, аналгетиклар билан бир вақтда қўлланганида клиник жиҳатдан аҳамиятли ўзаро таъсирлар аниқланмаган. Бисфосфонатлар ва аминогликозидлар қон зардобидаги калцийнинг концентрациясига бир томонга йўналтирилган таъсир кўрсатади, шунинг учун улар бир вақтда буюрилганида гипокалциемия ва гипомагниемияни ривожланиш хавфи ошади. Гипокалциемия, гипофосфатемия ёки гипомагниемия ривожланганида мувофиқ моддаларни қисқа муддатга қўшимча юбориш зарурати туғилиши мумкин. Даволанмаган гиперкалциемияси бўлган пациентларда, одатда буйрак фаолиятини бузилиши бўлади, шунинг учун ушбу пациентлар тоифасида буйрак фаолиятини синчков мониторинг ўтказиш керак. Суяк метастазлари бўлган пациентларни золедрон кислотаси билан даволаш масаласини ҳал қилишда, терапевтик самараси золедрон кислотаси билан даволаш бошланганидан сўнг 2-3 ойдан кейин кузатилишини эътиборга олиш керак. Золендрон кислотасини потенциал нефротоксик таъсирга эга бўлган препаратлар билан бир вақтда қўлланганида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак. Кўп сонли миеломаси бўлган пациентларда бисфосфонатларни талидомид билан мажмуада вена ичига юборилганида буйраклар фаолиятини бузилишларини ривожланиш хавфи ошиши мумкин. Юқорида таърифланган асоратларни ривожланиш ҳавфи золедрон кислотаси 4 мг дозада камида 15 минут давомида юборилишига қарамасдан, буйрак фаолиятини бузилиш эҳтимоли сақланиб қолади. Золедрон кислотаси биринчи марта ёки бир марта қўлланганида буйрак фаолиятини ёмонлашиши, буйрак етишмовчилигини зўрайиб бориши ва гемодиализ ўтказиш заруратини ривожланиш ҳоллари кузатилган. Препаратни бошқа дори воситалари билан аралаштириш мумкин эмас.

Инфузиядан олдин пациентга адекват равишда гидратация ўтказилганлигига ишонч ҳосил қилиш керак. Зарурат бўлганида, золедрон кислотасини инфузия қилишдан олдин, панель равишда ёки ундан кейин физиологик эритмани юбориш тавсия этилади. Юрак-қон томир тизими томонидан асоратларни ривожланиш хавфи борлиги туфайли пациентни гипергидратациясига йўл қўймаслик керак. Препарат юборилганидан сўнг қон зардобида калций, магний, фосфор ва креатининнинг концентрациясини доимо назорат қилиш керак. Золедрон кислотаси билан даволаш фонида буйрак фаолиятини синчиклаб кузатиш керак. Буйрак фаолиятини бузилишини ривожланиш хавф омилларига дегидратация, мавжуд бўлган буйрак етишмовчилиги, золедрон кислотаси ёки бошқа бисфосфонатларни кўп марта юбориш, шунингдек нефротоксик дори воситаларни қўлланиши ва препаратни ҳаддан ташқари тез юбориш киради. Ацетилсалицил кислотасига сезувчан бўлган бронхиал астма билан хасталанган пациентларга, бошқа бисфосфонатлар буюрилганида бронхоспазм ҳоллари аниқланганини назарда тутиш керак, бироқ золедрон кислотаси қўлланганида бундай ҳолатлар ҳали қайд қилинмаган. Бисфосфонатлар билан, шу жумладан золедрон кислотаси билан даволаниш фонида, онкологик беморларда жағ остеонекрозини ривожланиш ҳолатлари таърифланган, шунинг учун бисфосфонатлар билан даволашни бошлашдан олдин стоматологик текширув ўтказиш керак ва хавф омиллари (анемия, коагулопатия, инфекциялар, гигиенага риоя қилмаслик ёки оғиз бўшлиғини касалликлари, йўлдош кимё- ёки нур билан даволаш, кортикостероидлар билан даволаш) бўлганида тегишли профилактик муолажаларни ўтказиш керак. Хавф омиллари бўлган беморларни золедрон кислотаси билан даволаш фонида, иложи борича стоматологик оператив аралашувлардан сақланиш керак. Ҳомиладор аёллар ва эмизиш давридаги аёллар, болаларга препаратни тиббий қўллаш хусусиятлари Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида препаратни қўллаш мумкин эмас. Болалар ва ўсмирлик ёшида препаратни қўллаш мумкин эмас, чунки препаратни қўллаш ҳавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган. Ательени ва бошқа механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири Транспорт воситаларини бошқариш ва мураккаб механизмлар билан ишлаш қобилиятига препаратнинг таъсири юзасидан текширишлар ўтказилмаган. МНТ томонидан ножўя самаралар кузатилганида диққатни жамлаш ва руҳий ҳамда ҳаракат реакцияларининг тезлигини талаб этувчи фаолиятларни бажаришдан сақланиш керак. Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач ишлатилмасин.

Қуруқ, ёруғлиқдан ҳимояланган жойда, 250С дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин. Тайёрланган эритма: 5оС дан 25оС гача бўлган ҳароратда сақлансин.

Золедрон кислотасининг дозаси ошириб юборилганида буйрак фаолиятини бузилиши, шу жумладан буйрак етишмовчилиги, қон плазмасида электролитлар таркибини, шу жумладан калций, фосфатлар ва магнийнинг концентрациясини ўзгариши бўлиши мумкин. Доза беҳосдан ошириб юборилганида пациент доимий кузатув остида бўлиши лозим. Клиник кўринишлари билан кечувчи гипокалциемия ривожланганида калций глюконатини инфузия қилиш кўрсатилган.

Рецепт бўйича

4,0 мг золедрон кислотасини (қуруқ моддага қайта ҳисобланганида) сақловчи лиофилизат 10 мл сиғимли тўқ рангли нейтрал шиша флаконларда, резина тиқин билан герметик беркитилган, алюмин-пластик қалпоқча билан маҳкамланган. 5 мл дан эритувчи (“Инекция учун сув”) очиш учун тортиш ҳалқасига эга ёки синдириш нуқтаси бўлган ёки бўлмаган нейтрал шиша ампулаларда. Препаратли 1 флакон ва эритувчили 1 ампула (“Инекция учун сув”) контур уяли ўрамда. 1 контур уяли ўрам қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутига жойланган.

Лиофилизат – 3 йил. Тайёрланган эритма – 24 соат. Эритувчи (“Инекция учун сув”) – 5 йил. Ўрамининг яроқлилик муддати энг кам яроқлилик муддатига эга бўлган компоненти бўйича белгиланади.