кўринадиган механик заррачаларсиз тиниқ эритма.

психоаналептиклар, ксантин хосилалари.

N06BC01

Кофеин цитрати сувли эритмаларда енгил диссоциацияланади. Цитрат инфузияда ёки ичга қабул қилинганда тез метаболизмга учрайди. Сўрилиши Кофеиннинг таъсири инфузия бошлангандан кейин бир неча минут давомида кузатилади. Чала туғилган янги туғилган чақалоқларда 1 кг тана вазнига 10 мг кофеин ичга қабул қилингандан кейин плазмадаги кофеиннинг максимал концентрацияси (Смах) 6 дан 10 мг/л диапазонда, максимал концентрацияга (тмах) эришишнинг ўртача вақти 30 минутдан 2 соатгача диапазонда бўлган. Сўрилиш даражаси сунъий аралашманинг таркибига боғлиқ эмас, лекин тмах катталашиши мумкин. Тақсимланиши Кофеин цитрати буюрилганда кофеин бош мияга тез етиб боради. Чала туғилган янги туғилганларда орқа мия суюқлигидаги кофеиннинг концентрацияси унинг плазмадаги концентрациясига тахминан яқин бўлади. Эмизикли болаларда кофеиннинг тақсимланишини ўртача хажми (Вд) катталарга қараганда бироз юқори (0,6 л/кг) бўлади. Янги туғилган чақалоқларда ёки эмизикли болаларда плазма оқсиллари билан боғланиши юзасидан маълумотлар йўқ. Катталарда плазма оқсиллари билан боғланиши ин витро  шароитларда тахминан 36% ни ташкил қилади. Кофеин йўлдош орқали хомиланинг қон оқимига осонгина киради ва кўкрак сути билан чиқарилади. Метаболизми Чала туғилган янги туғилган чақалоқларда кофеиннинг метаболизми жигарнинг фермент тизимини етилмаганлиги туфайли, анча чекланган, ва фаол модданинг катта қисми сийдик билан чиқарилади. Цитохром Р450 1А2 (CЙП1А2) катталарда кофеиннинг метаболизмида иштирок этади. Чала туғилган янги туғилган чақалоқларда кофеин ва теофиллинни ўзаро бир бирига айланиши хақида хабар берилган; теофиллин буюрилганидан кейин кофеиннинг миқдор даражаси, теофиллиннинг миқдор даражасининг тахминан 25% ни ташкил қилади; юборилган кофеиннинг тахминан 3-8% теофиллинга айланишини кутиш мумкин. Чиқарилиши Ҳаётининг биринчи йилидаги болаларда кофеиннинг чиқарилиши, жигар ва/ёки буйракнинг функционал етилмаганлиги туфайли, катталардагига нисбатан анча секинроқ кечади. Янги туғилганларда кофеиннинг клиренси сийдик билан чиқарилиши хисобига тўлиқ таъминланади. Ўртача ярим чиқарилиши даври (т1/2) ва ўзгармаган ҳолда сийдик билан чиқарилаётган кофеиннинг фракцияси (Ас) эмизикли болаларда гестацион/постменструал ёш билан тескари корреляцияга эга. Янги туғилган чақалоқларда ярим чиқарилиш даври т1/2 тахминан 3-4 кунни, ва Ас – тахминан 86% ни (6 кун давомида) ташкил қилади. 9 ойликка келиб, кофеиннинг метаболизми болаларда катталардаги метаболизмига тахминан тенг бўлади (т1/2 = 5 соат ва Ас = 1%). Жигар ва буйрак етишмовчилиги бўлган янги туғилган чақалоқларда кофеиннинг фармакокинетикасини тадқиқотлари ўтказилмаган. Оғир буйрак етишмовчилиги борлигида, ва кумуляция потенциалини ошишини хисоби билан, кофеиннинг суткалик сақлаб турувчи дозасини камайтириш керак, дозани танлашда қонда кофеиннинг концентрациясини аниқлаш натижаларига таяниш керак. Холестатик гепатити бўлган чала туғилган янги туғилганларда кофеиннинг ярим чиқарилиш даврини, унинг плазмадаги концентрацияси даражасини нормал даражадан юқорига ошиши билан, кофеиннинг ярим чиқарилиш даврини узайиши кузатилади, бу бундай пациентларда дозани танлашга алохида эътибор беришни кўзда тутади.

Кофеин цитрати билан даволашни жадал даволашнинг неонатология бўлимида ишлаш тажрибасига эга бўлган шифокорнинг кузатуви остида бошлаш керак. Препаратни фақат жадал даволашнинг неонатология бўлимида қўллаш керак, у беморларни кузатиш  тактикаси ва мониторингини таъминловчи мувофиқ жихозлар билан таъминланган бўлади. Дозалаш Илгари даволанмаган эмизикли болаларда тавсия этиладиган дозалаш тартиби: кофеин цитратининг юклама дозаси 1 кг тана вазнига 20 мг шприцли инфузомат ёки дозаланган инфузия учун бошқа асбоб ёрдамида 30 минут давомидаги секин вена ичига инфузия йўли билан юборилади. 24-соатлик интервал ўтгач, 10 минут давомидаги секин вена ичига инфузия йўли билан кг тана вазнига 5 мг самарани бир маромда сақлаб турувчи доза буюрилади.; инфузия хар 24 соатда такрорланади. Кг тана вазнига 5 мг муқобил самарани бир маромда сақлаб турувчи доза хар 24 соатда назогастрал зонд ёрдамида ичга қабул қилиш учун буюрилиши мумкин. Кофеин цитратининг юклама ва сақлаб турувчи дозалари қуйидаги жадвалда келтирилган, унда кофеин цитратининг инекциясини хажми ва юборилган дозаси орасидаги мувофиқлик келтирилган. Кофеин-асосига қайта хисобланган доза, кофеин цитратининг ярим дозасини ташкил этади (20 мг кофеин цитрати 10 мг кофеин асосига эквивалент). Кофеин цитрати-нинг дозаси(хажм)Кофеин цитра-тининг дозасимг/кг тана вазнигаЮбориш усулиЮборишлар сониЮклама доза1,0 мг/кг тана вазнига20 мг/кг тана вазнигаВена ичига ин-фузия (30 миндавомида)Бир мартаСамарани бир маромда сақлаб турувчи доза*0,25 мг/кг тана вазнига5 мг/кг тана вазнигаВена ичига ин-фузия (10 миндавомида) ёки ичга қабул қилишХар 24 соатда* *юклама дозадаг кейин 24 соат ўтгач бошланади. Тавсия этилган юклама дозага клиник жавоби етарлича бўлмаган чала туғилган янги туғилган чақалоқларга 24 соат ўтгандан кейин максимал 10-20 мг/кг ли такрорий юклама доза буюрилиши мумкин. 10 мг/кг тана вазнига юқорироқ юклама дозаларни фақат агар, чала туғилган янги туғилган чақалоқларда кофеиннинг катта ярим чиқарилиш даври туфайли, унинг кумуляциясини ва постменструал ёшга қараб, кофеинни метаболизмига авж олиб бораётган ҳусусиятини хисобга олиб, яхшиланиш кузатилмаган холларда юбориш мумкин. Клиник кўрсатмалар бўйича плазмада кофеиннинг концентрациясини мониторлаш керак. Агар пациентлар иккинчи юклама дозага ёки суткада 10 мг/кг ли самарани бир маромда сақлаб турувчи дозага етарлича жавоб бермасалар, чала туғилган янги туғилган чақалоқларда қўйилган апноэ ташхисини қайта кўриб чиқиш керак. Дозага тузатиш киритиш ва монитаоринг Даволаш давомида, айниқса агар яхшиланиш кузатилмаса ёки токциклик белгилари пайдо бўлса, плазмадаги кофеиннинг концентрациясини вақти-вақти билан назорат қилиш керак Бундан ташқари, қуйидаги каби юқори хавф вазиятларда плазмада кофеиннинг концентрациясини оддий мониторингидан кейин, шифокорнинг хохиши бўйича дозага тузатиш киритиш керак бўлиши мумкин: жуда чала туғилган болалар (гестациянинг ≤28 хафтаси ва/ёки тана вазни ≤1000 г), айниқса парентерал озиқланишдаги чақалоқларжигар ёки буйрак етишмовчилиги бўлган болалартиришиш оқибатида бузилишлари бўлган болаларюракнинг исботланган ва клиник ахамиятли патологияси бўлган болаларбир вақтда кофеиннинг метаболизмига таъсир қилиши мумкин бўлган дори воситалари билан қўшимча равишда даволанаётган болалароналари эмизиш даврида кофеин истеъмол қилаётган болалар Қуйидаги пациентларда кофеиннинг дастлабки концентрациясини аниқлаш керак: уларни туғилишигача бўлган вақтгача оналари катта миқдорларда кофеин истеъмол қилиши мумкин бўлган оналарнинг болалариилгари кофеин хосил бўлиши билан метаболизмга учрайдиган теофиллин қабул қилган болалар. Чала туғилган янги туғилган чақалоқларда кофеиннинг ярим чиқарилиш даври чўзилган, препаратнинг кумуляция бўлиш эҳтимоли бор, бу препаратни узоқ вақт қабул қилаётган янги туғилган чақалоқларда мониторингни талаб қилиши мумкин. Концентрацияларни аниқлаш учун қон намуналарини даволашга терапевтик жавоб бўлмаган холларда бевосита навбатдаги дозани юбориш олдидан, ва токсик таъсирга гумон бўлганда фақат олдинги доза юборилганидан кейин 2-4 соат ўтгач олиш керак. Адабиётларда қон плазмасида кофеиннинг терапевтик концентрацияларини диапазони кўрсатилмаган, лекин кофеиннинг клиник самарасини кўрсатган тадқиқотларда, концентрация 8 дан 30 мг/л гачани ташкил қилган; плазмада кофеиннинг концентрацияси 50 мг/л дан кам бўлганда, хавфсизлик бўйича муаммолар одатда пайдо бўлмаган. Даволаш давомийлиги Даволашнинг оптимал давомийлиги аниқланмаган. Чала туғилган янги туғилган чақалоқларнинг иштирокида қинда ўтказилган кўп марказли тадқиқотларнинг маълумотлари асосида, даволашнинг 37 кунлик ўртача даври тўғрисида хабар берилган. Клиника амалиётида даволаш боланинг постменструал ёши 37 хафталиккача етгунича давом эттирилади, бу даврга келиб, чала туғилганларнинг апноэ хуружлари мустақил ўтиб кетади. Лекин бу чегарани клиник вазиятга, даволашга бўлган реакцияга, даволашга қарамай, апноэ хуружларини давом этишига қараб, ёки бошқа клиник тасаввурларга қараб, қайта кўриб чиқиш мумкин. Агар 5-7 кун давомида пациентда ахамиятли апноэ хуружлари кузатилмаса, кофеин цитратини қўллашни тўхтатиш тавсия этилади. Агар пациентларда апноэнинг қайталанишлари кузатилса, унда кофеин цитрати билан даволаш, кофеин цитрати бекор қилингандан ва апноэ қайталанишигача ўтган вақт интервалига қараб, самарани бир маромда сақлаб турувчи дозада ёки юклама дозанинг ярми билан қайта тикланади. Бу гурух пациентларда кофеин секин чиқарилиши туфайли, даволашни тугатишда дозани аста-секин камайтиришга зарурат йўқ. Кофеин цитрати билан даволаш тугатилгандан кейин апноэни қайталаниш хавфи мавжудлиги туфайли, яна тахминан бир хафта давомида пациентни кузатишни давом эттириш керак. Жигар ва буйрак етишмовчилиги Жигар/буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда қўллашни чекланган тажрибаси бор. Хавфсизликни ўрганиш юзасидан пострегистрацион тадқиқотларида жигар/буйрак етишмовчилиги бўлган жуда чала туғилган янги туғилган чақалоқларни катта бўлмаган сонида ножўя самаралар тез-тезлиги, азолари шикастланмай чала туғилган янги туғилган чақалоқларга нисбатан юқори бўлган. Агар буйрак етишмовчилиги бўлса, унда кумуляция хавфи ошади. Кофеин цитратининг сақлаб турувчи суткалик дозасини пасайтириш керак, ва у фақат қон плазмасида кофеиннинг концентрацияси аниқлангандан кейин буюрилиши керак. Жуда чала туғилган болаларда кофеиннинг клиренси жигар функциясига боғлиқ эмас. Жигарда кофеиннинг метаболизми, туғилгандан кейин бир неча хафта давомида аста-секин шаклланади. Каттароқ ёшдаги эмизикли болаларда жигар касаллиги бўлганда, қон плазмасида кофеиннинг концентрациясини аниқлаш ва дозага тузатиш киритиш талаб қилиниши мумкин. Қўллаш усули

Хавфсизлик профилининг хулосаси Кофеин ва бошқа метилксантинларнинг фармакологияси ва токсикологиясининг маълум бўлган маълумотлари, кофеин цитратининг мумкин бўлган ножўя реакцияларини башорат қилиш имконини беради. Таърифланган самаралари тиришишлар, таъсирчанлик, қўзғалган холат, юқори нерв-рефлектор қўзғалувчанлик билан намоён бўлувчи марказий нерв тизимини рағбатлантирилишини, тахикардия, аритмиялар, артериал гипертензия симптомлари ва зарб хажмини ошиши билан намоён бўлувчи юрак-томир тизимига таъсири, шунингдек овқатланиш ва метаболизмнинг бузилишини ўз ичига олади. Бу самаралар дозага боғлиқ, шунингдек ва шунинг учун қон плазмасида кофеиннинг концентрациясини аниқлаш ва дозани камайтириш зарурати мавжуд. Ножўя реакцияларнинг жадвали Кофеин цитратининг адабиётларда чоп этилган ва хавфсизлигини ўрганиш юзасидан постмаркетинг тадқиқотларда олинган ножўя реакциялар, аъзоалар тизими синфи ва атамаларга (МедДРА) мувофиқ қуйида санаб ўтилган. Уларнинг учраш-тезлиги қуйидагича аниқланган: жуда тез-тез (≥/10), тез-тез (≥/100 дан ≤1/10 гача), тез-тез эмас (≥/1000 дан ≤1/100 гача), кам холларда  (≥/10000 дан ≤1/1000 гача), жуда кам холларда (≤1/10000) ва тез-тезлиги номаълум (мавжуд бўлган маълумотлар асосида аниқлаш мумкин эмас).

Чала туғилган янги туғилган чақалоқларда кофеин ва теофиллинни ўзаро бир бирига айланиши кузатилади. Шунинг учун бу моддаларни бир вақтда буюриш керак эмас. Цитохром Р450 1А2 (CЙП1А2) катталарда кофеинни метаболизмида иштирок этувчи асосий фермент хисобланади. Шундай қилиб, кофеин CЙП1А2 учун субстратлар, CЙП1А2 нинг ингибиторлари ёки CЙП1А2 нинг индукторлари хисобланган моддалар билан потенциал ўзаро таъсирга киришиши мумкин. Шунга қарамай, чала туғилган янги туғилган чақалоқларда кофеиннинг метаболизми, жигар ферментлар тизими етилмаганлиги туфайли чекланган. Гарчи чала туғилган янги туғилган чақалоқларда бошқа таъсир қилувчи моддалар билан ўзаро таъсири бўйича маълумотлар кам бўлсада, шунга қарамай, катталарда кофеинни чиқарилишини пасайтирувчи бирикмалар (масалан, циметидин ва кетоконазол) бир вақтда буюрилганда кофеин цитратининг пастроқ дозалари, ва агар аксинча, кофеинни чиқарилишини кучайтирувчи бирикмалар (масалан, фенобарбитал ва фенитоин) бир вақтда буюрилганда юқорироқ дозалари буюрилади. Агар буюрилган моддалар ва кофеиннинг ўзаро таъсири бўйича шубҳалар туғилса, плазмада кофеиннинг концентрацияси аниқланади. Ичакда бактерияларнинг ошиқча ўсиши некрозланувчи энтероколитни ривожланиши билан боғлиқлиги туфайли, меъда кислотасининг секрециясини сусайтирувчи дори воситалари (гистаминнинг Н2 рецепторларини блокаторлари  ёки протон помпасининг ингибиторлари) билан бирга қўллаш, назарий некрозланувчи энтероколит хавфини ошириши мумкин. Кофеин ва доксапрамни бирга буюриш уларни кардиореспиратор ва марказий нерв тизимига рағбатлантирувчи самарасини потенциялаши мумкин. Агар бу препаратларни бир вақтда қўллаш кўрсатилган бўлса, унда юрак қисқаришлари сонини ва қон босимини синчиклаб назорат қилиш керак. Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтганидан кейин ишлатилмасин.

Сақлашни махсус шароитларини талаб қилмайди. Болалар ололмайдиган жойда сақлансин.

Чоп қилинган маълумотлар бўйича чала туғилган янги туғилган чақалоқларда кофеиннинг дозасини ошириб юборилиши, унинг плазмадаги концентрацияси 50 мг/л дан 350 мг/л гача бўлганда кузатилган. Симптомлари Адабиёт маълумотлари бўйича кофеиннинг дозасини ошириб юборилишини чала туғилган янги туғилган чақалоқлардаги белгилари ва симптомлари гипергликемия, гипокалиемия, оёқ-қўлларни бироз қалтираши, қўзғалган холат, гипертония, опистотонус, тонико-клоник тиришишлар, тиришишлар, тахипноэ (нафасни тезлашиши), тахикардия, қусиш, меъдани таъсирланиши, меъда-ичакдан қон кетиши, иситма, қалтираш, қонда мочевина даражасини ошиши, лейкоцитоз, жағлар ва лабларни ихтиёрсиз харакатини ўз ичига олади. Кейинчалик неврологик асоратлар билан кечувчи меъдада ички қон қуйилиши билан асоратланган кофеиннинг дозасини ошириб юборилишнинг бир холати хақида хабар берилган. Чала туғилган янги туғилган чақалоқларни кофеиннинг дозасини ошириб юборилиши билан боғлиқ ўлим холатлари таърифланмаган. Даволаш Кофеиннинг дозасини ошириб юборилишини даволаш, дастлаб симптоматик ва сақлаб турувчи даволашдир. Калий ва глюкоза даражасини кузатиш ва гипокалиемия ва гипергликемия юз берганида мувофиқлаштириш керак. Вена ичига алмашинган қуйишда плазмада кофеиннинг концентрацияси пасайиши кўрсатилган. Тиришишларни антиконвулсантларни (диазепам ёки фенобарбитал натрий ёки фенобарбитал каби барбитуратлар) вена ичига юбориш билан бартараф этиш мумкин.

Рецепт бўйича берилади

Бирламчи ўрам 1 мл дан номинал хажми 2 мл ли, 1 тур рангсиз тиниқ шиша ампулаларда. 5 ампуладан пластик тагликда. Иккиламчи ўрам 10 ампуладан қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутида.

3 йил. Кўрсатилган яроқлилик муддати ўтгач ишлатилмасин.