думалоқ, икки ёқлама қавариқ, қизил рангли плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар, таблетканинг бир томонида компания логотипи, бошқа томонида 200 рақами босиб туширилган.

ўсмаларга қарши препарат, протеинкиназа ингибитори.

L01XE05.

Сорафениб таблеткалари қабул қилинганидан кейин, унинг ўртача биокираолишлиги 38-49% ни ташкил қилади. Сорафенибнинг ярим чиқарилиш даври тахминан 25-38 соатларни ташкил қилади. Сорафенибнинг такрорий дозаларини 7 кун давомида қабул қилиш, бир марталик дозани қабул қилишга нисбатан тўпланишини 2,5-7 марта ошишига олиб келган. Сорафенибнинг плазмадаги мувозанат концентрациясига 7 кун давомида эришилади, максимал/минимал концентрацияларининг нисбати 2 дан камроқни ташкил қилади. Суткада 2 марта 400 мг дозада ичга қабул қилинганда мувозанат ҳолатидаги сорафенибнинг фармакокинетикаси қалқонсимон безининг раки, жигар-хужайраси раки, буйрак-хужайраси раки бўлган беморларда ўрганилган. Энг юқори экспозиция, гарчи экспозициянинг ҳар хиллиги ўсмаларнинг барча турлари учун юқори бўлган бўлсада, қалқонсимон безининг раки бўлган беморларда аниқланган. Қалқонсимон безининг раки бўлган беморлардаги “концентрация-вақт” эгри чизиғи остидаги катта майдонининг (АУC) клиник аҳамияти аниқланмаган. Сўрилиши ва тақсимланиши Сорафенибнинг плазмадаги максимал концентрациясига (Cмах) ичга қабул қилинганидан кейин тахминан 3 соат ўтгач эришилади. Ёғни ўртача сақловчи овқат билан бирга қабул қилинганида сорафенибнинг биокираолишлиги, тахминан  оч қоринга қабул қилингандаги биокираолишлигига мувофиқ келади. Ёғни кўп сақловчи овқат билан бирга қабул қилганда, препарат оч қоринга қабул қилингандаги биокираолишлиги билан солиштирилганда тахминан 29% га пасаяди. Суткада 2 марта 400 мг дан юқори перорал дозалар буюрилганда ўртача Cмах ва “концентрация-вақт” эгри чизиғи ости майдони (АУC) нопропорционал ошади. Оқсиллар билан боғланиши – 99,5%. Метаболизми ва чиқарилиши Сорафенибнинг метаболизми асосан жигарда CЙП3А4 ёрдамида оксидланиш йўли билан,  шунингдек УГТ1А9 ёрдамида глюкуронланиш йўли билан амалга оширилади. Сорафенибнинг конъюгатлари меъда-ичак йўлларида бактериал глюкуронидаза фаоллиги туфайли парчаланиши мумкин, бу конъюгацияланмаган дори воситасини қайта сўрилиш имконини беради. Неомицинни бир вақтда қўллаш бу жараёнга таъсир қилади ва сорафенибнинг ўртача биокираолишлигини 54% гача камайтиради. Мувозанат ҳолатига етганидан кейин сорафенибга тахминан 70-85% тўғри келади. Сорафенибнинг 8 метаболити идентификацияланган, улардан 5 таси плазмада аниқланган. Сорафенибнинг плазмада айланиб юрадиган асосий метаболити – пиридин Н-оксиди ин витро шароитда сорафенибнинг фаоллигига ўхшаш фаолликка эга, ва тахминан 9-16% ни ташкил қилади. Эритма шаклидаги сорафенибнинг 100 мг дозаси ичга қабул қилинганидан кейин 14 кун давомида буюрилган дозанинг 96%, 77% ичак орқали чиқарилади, 19% – буйрак орқали глюкуронидлар шаклида чиқарилади. Буюрилган дозанинг 51% миқдоридаги ўзгармаган сорафениб аҳлатда аниқланади.

Метастатик буйрак-хужайраси раки. Жигар-хужайраси раки. Радиофаол ёдга резистент бўлган қалқонсимон безининг махаллий-тарқалган ёки метастатик дифференциацияланган раки.

Нексавар препаратининг тавсия этилган суткалик дозаси 800 мг (200 мг дан 4 таблетка) ни ташкил этади. Суткалик доза икки марта қабул қилишга (2 таблеткадан суткада 2 марта) ёки овқат қабул қилишлар орасида, ёки паст ёки ўртача миқдорда ёғ сақловчи овқат билан бирга буюрилади. Таблеткалар бир стакан сув билан бирга ютилади. Даволаш препаратнинг клиник самарадорлиги сақланган вақтгача ёки унинг тўғри келмайдиган токсик таъсири пайдо бўлгунича давом эттирилади. Мумкин бўлган дори реакцияларини ривожланиши Нексавар препаратини қўллашни вақтинча тўхтатишни ва/ёки дозани пасайтиришни талаб қилиши мумкин.

Нексавар препарати клиник тадқиқотлар давомида қўлланганида ёки постмаркетинг қўллаш маълумотлари асосида аниқланган ножўя кўринишлар қуйида санаб ўтилган ва пайдо бўлиш тез-тезлиги бўйича қуйидаги мезонларга мувофиқ тақсимланган: жуда тез-тез (≥1/10), тез-тез (≥1/100 дан <1/10), тез-тез эмас (≥1/1000 дан <1/100), кам ҳолларда (≥1/10000 дан <1/1000). Постмаркетинг кузатувлар жараёнида аниқланган ва улар учун тез-тезлигини баҳолаш ёки препаратни қабул қилиш билан сабаб боғлиқлигини аниқлаш мумкин бўлмаган нохуш самаралар учун “тез-тезлиги номаълум” деб кўрсатилган. Ҳар бир тез-тезлик гуруҳида ноҳуш кўринишлар, уларнинг аҳамиятини камайиши тартибида берилган.

Сорафенибга ёки препаратнинг ҳар қандай бошқа компонентларига юқори сезувчанлик. Ҳомиладорлик ва эмизиш даври. Болалик даврида қўллаш мумкин эмас (қўллаш самарадорлиги ва хавфсизлиги аниқланмаган).

CЙП3А4 индукторлари: CЙП3А4 фаоллигини индукцияловчи препаратлар (масалан, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон ва далачой ўти экстрактини сақловчи препаратлар), сорафенибнинг метаболизмини оширишлари, ва шундай қилиб, организмда унинг концентрациясини пасайтиришлари мумкин. Сорафенибни рифампицин билан бир вақтда давомли қабул қилиш, сорафенибнинг АУC (“концентрация-вақт” эгри чизиғи ости майдони) кўрсаткичини ўртача 37% га пасайишига олиб келган. CЙП3А4 ингибиторлари: сорафенибни цитохром CЙП3А4 ингибиторлари билан клиник фармакокинетик ўзаро таъсирининг эхтимоли кам. CЙП2С9 субстратлари: сорафениб ва варфаринни бир вақтда қабул қилиш протромбин вақти ва халқаро нормаллаштирилган нисбатнинг (ХНН) ўртача қийматларини плацебога нисбатан ўзгаришига олиб келмаган. Лекин варфарин ва сорафениб билан қўшма даволанаётган барча беморларда ХНН ни мунтазам аниқлаш тавсия этилади. Цитохром Р450 гурухига мансуб бўлган специфик изоферментларнинг субстрати: мувофиқ цитохром CЙП3А4, CЙП2Д6 ва CЙП2С19 субстратлари бўлган мидазолам, декстрометорфан ва омепразолни, ва 4 хафталик сорафениб курсини бир вақтда буюриш, санаб ўтилган препаратларнинг экспозицияси даражасини ўзгаришига олиб келмаган. Бу кузатувлар сорафенибни цитохром Р450 гурухига мансуб бўлган изоферментларни на ингибиция қилмаслиги, на индукция қилмаслигидан далолат беради. Сорафениб ва паклитаксел бир вақтда қўлланиши натижасида, CЙП2С8 ёрдамида ҳосил бўлувчи паклитакселнинг фаол метаболити 6-ОН-паклитакселнинг экспозициясини пасайиши эмас, балки ошиши кузатилган. Бу маълумотлар сорафениб ин виво шароитда CЙП2С8 нинг ингибитори эмаслигидан далолат беради. Сорафениб ва циклофосфамидни бир вақтда қўллаш, циклофосфамиднинг экспозициясини аҳамияциз пасайишига олиб келган, лекин бунда асосан CЙП2С8 ёрдамида ҳосил бўлувчи циклофосфамиднинг фаол метаболити 4-ОН-циклофосфамиднинг тизимли экспозициясини пасайиши кузатилмаган. Бу маълумотлар сорафениб ин виво CЙП2С8 ингибитори эмаслигидан далолат беради. Бошқа ўсмаларга қарши препаратлар билан мажмуаси: сорафениб гемцитабин, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин ва циклофосфамиднинг фармакокинетикасига клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмайди. Паклитаксел/карбоплатин Паклитаксел (225 мг/м2 дан) ва карбоплатинни (АУC = 6) сорафениб (≤400 мг кунига 2 марта) билан бирга, сорафенибни қўллашдаги 3 кунлик интерваллар билан бир вақтда қўллаш, паклитаксел ва карбоплатин буюрилишидан олдин ва кейин, паклитакселнинг фармакокинетикасига ҳеч қандай аҳамиятли таъсир кўрсатмаган. Паклитаксел (225 мг/м2 дан 3 ҳафтада 1 марта) карбоплатинни (АУC = 6) сорафениб (сорафенибни 400 мг дан кунига 2 марта танафуссиз қўллашда) сорафенибнинг экспозициясини 47% га , паклитакселни – 29% га ва паклитакселнинг 6-ОН ҳосиласини – 50% га ошишига олиб келган. Карбоплатиннинг фармакокинетикаси ўзгармай қолган. Бу маълумотлар паклитаксел ва карбоплатинни сорафенибни қабул қилишда 3 кунлик интерваллар билан сорафениб билан бирга қабул қилишда, дозага тузатиш киритишнинг зарурати йўқлигини кўрсатади. Сорафениб билан бир вақтда қўллашда уни қўллашдаги танафуссиз, сорафениб ва паклитакселнинг экспозициясини ошишини клиник аҳамияти номаълум бўлиб қолмоқда. Капецитабин Каецитабин (750-1050 мг/м2 кунига 2 марта 1-14 кунлари хар 21 кун ўтгач) ва сорафенибни (200 мг дан кунига 2 марта танаффуссиз қабул қилиш) бир вақтда қўллаш, сорафенибнинг экспозициясида ахамиятли ўзгаришларга олиб келмаган, лекин капецитабиннинг экспозицияси 15-50% га, фторурацилнинг (капецитабиннинг метаболити) экспозицияси эса 0-52% га ошган. Бир вақтда сорафениб қабул қилинганида капецитабин ва фторурацилнинг экспозициясини катта бўлмаган ёки ўртача ошишининг клиник аҳамияти номаълум бўлиб қолмоқда. Доксорубицин/иринотекан Сорафениб ва доксарубицинни бир вақтда буюриш доксорубициннинг АУC кўрсаткичини 21% га ошишига олиб келади. Сорафениб ва иринотекан бир вақтда буюрилганида унинг фаол метаболити СН-38 кейинчалик УГТИА1  иштирокида метаболизмга учрайди, СН-38 АУC кўрсаткичини 67-120% га ошиши, иринотеканнинг АУC кўрсаткичини 26-42% га ошиши аниқланган. Бу кузатувларнинг клиник аҳамияти номаълум бўлиб қолмоқда. Доцетаксел Доцетаксел (75 ёки 100 мг/м2 бир марта хар 21 кун ўтгач) ва сорафениб (200 ёки 400 мг кунига 2 марта 2-19 кунлари 21 кунлик цикл давомида) 3 кунлик интерваллар билан бир вақтда қўлланганида доцетаксел буюрилишидан олдин ва кейин, доцетакселнинг АУC ва Смах ни мувофиқ 36-80% ва 16-32% га ошиши билан кечган. Сорафениб ва доцетаксел бир вақтда буюрилганида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак. Неомицин Меъда-ичак флорасининг эрадикацияси учун тизимли бўлмаган антибактериал препарат неомицинни бир вақтда қўллаш, сорафенибнинг кейинги экспозициясини пасайиши билан сорафенибнинг энтерогепатик циркуляциясига таъсирига олиб келади. 5 кун давомида неомицин олган соғлом кўнгилликларда, сорафенибнинг ўртача биокираолишлиги 54% гача пасайган. Бу маълумотларнинг клиник аҳамияти номаълум. Сорафенибнинг фармакокинетикасига бошқа антибиотикларнинг таъсири ўрганилмаган, бу таъсир антибиотикларнинг глюкуронидаза фаоллигини пасайтириш қобилияти билан аниқланади деб тахмин қилинади.

Нексавар препарати билан даволашни ўсмаларга қарши препаратларни қўллаш тажрибасига эга бўлган мутахассис кузатуви остида ўтказиш керак. Нексавар препарати билан даволаш вақтида, вақти-вақти билан периферик қон кўрсаткичларини (шу жумладан лейкоцитар формула ва тромбоцитларни) назорат қилиш керак. Нексавар препарати қабул қилинганида энг кўп учрайдиган ножўя реакциялар қўл-оёқлар сохасидаги тери реакциялари (кафт-товон эритродиестезияси) ва тошма бўлган. Кўпчилик ҳолларда улар 1-нчи ва 2-нчи оғирлик даражасида бўлган ва асосан Нексавар препарати билан даволашнинг биринчи олти ойи давомида намоён бўлган. Теридаги токсик реакцияларни даволаш учун симптоматик таъсирга эга бўлган махаллий препаратларни ишлатиш мумкин. Зарурати бўлганида даволаш вақтинча тўхтатилади ва/ёки Нексавар препаратининг дозаси ўзгартирилади ёки, тери реакцияларининг оғир ёки такрорланувчи ҳолларида, Нексавар препарати билан даволаш бекор қилинади. Нексавар препарати билан даволаш олган беморларда, артериал гипертензияни учраш тез-тезлигини ошиши қайд қилинган. Артериал гипертензия одатда енгил ёки ўртача характерга эга бўлган, даволашнинг бошида кузатилган ва стандарт антигипертензив препаратлар билан даволашда бартараф бўлган. Нексавар препарати билан даволаш вақтида артериал босимни мунтазам назорат қилиш ва зарурати бўлганида унинг ошишини антигипертензив даволаш билан мувофиқлаштириш керак. Оғир ёки барқарор артериал гипертензия ривожланган ёки адекват антигипертензив даволаш ўтказилишига қарамай, гипертоник криз юз берган ҳолларда, Некавар препарати билан даволашни тўхтатиш масаласини кўриб чиқиш керак. Нексавар препарати қон кетишлари хавфини ошишига олиб келиши мумкин. Тиббий аралашувни талаб қилувчи хар қандай қон кетишлар пайдо бўганида, Некавар препарати билан даволашни тўхтатиш масаласини кўриб чиқиш тавсия этилади. Қон кетишининг потенциал хавфини ҳисобга олиб, қалқонсимон безининг дифференциацияланган раки бўлган пациентларда Нексавар препаратини буюриш олдидан, трахея, бронхлар ва қизилўнгачнинг ўсмали инфилтратларини маҳаллий даволашни ўтказиш керак. Варфарин ва Нексавар препарати бирга буюрилганида, айрим пациентларда қоновчанлик ёки Халқаро Нормаллаштирилган Нисбатни (ХНН) ошишини камдан-кам эпизодлари аниқланган. Варфарин ва Нексавар препарати бирга буюрилганида протромбин вақтини, ХНН, қоновчанликнинг клиник белгаларини мунтазам аниқлаш керак. Хирургик аралашувлар ўтказилган ҳолларда эҳтиёткорлик чораси сифатида Нексавар препарати билан даволашни вақтинчалик тўхтатиш тавсия этилади. Хирургик аралашувлардан кейин Нексавар препаратини қабул қилишни қайта бошлашга тааллуқли клиник кузатувлар, жуда кам. Шунинг учун хирургик аралашувлардан кейин Нексавар препарати билан даволашни қайта бошлаш хақидаги қарор, жароҳатнинг битишини адекватлигини клиник баҳолашга асосланиши керак. Ишемия ва/ёки миокард инфаркти юз бергани, Нексавар препарати билан даволашни вақтинчалик ёки доимий тўхтатиш керак. Нексавар препаратини қўллаш ҚТ/ҚТc интервалини узайишига олиб келиши аниқланган, бу юрак қоринчалари аритмияларини ривожланиш хавфини ошириши мумкин. ҚТc интервалини жорий ошиши бўлган ёки бундай ҳолатни ривожланиш хавфи бўлган қуйидаги пациентларда: ҚТ интервалини туғма узайиш синдроми бўлган; юқори умумий дозада антрациклинлар билан даволаш олаётган; маълум антиаритмик воситаларни ёки ҚТ интервалини узайишига олиб келувчи бошқа дори препаратларини олаётганлар; шунингдек электролитли бузилишлари бўлган пациентларда ҳам, шу жумладан гипокалиемия, гипокалциемия ёки гипомагниемияда Нексавар препаратини эҳтиёткорлик билан қўллаш керак. Бундай пациентларда Нексавар препарати қўлланганида вақти-вақти билан электрокардиографик назоратни ўтказиш ва электролитлар (магний, калий, калций) нинг концентрациясини ўлчаш керак. Меъда-ичак йўлларини тешилиши камроқ учрайди ва Нексавар препаратини олган 1% дан камроқ беморларда таърифланган. Айрим ҳолларда бу ходисалар қорин бўшлиғидаги ўсмалар билан боғлиқ бўлмаган. Меъда-ичак йўлларини тешилиши ҳолларида Нексавар препарати билан даволашни бекор қилиш керак. Жигар фаолиятини оғир бузилишлари (Чайлд-Пю таснифи бўйича С синфи) бўлган беморларда Нексавар препаратини қўллаш бўйича ҳеч қандай маълумотлар йўқ. Сорафениб асосан жигар орқали чиқарилиши туфайли, жигар фаолиятини оғир бузилишлари бўлган беморларда препаратнинг таъсири кучайиши мумкин. Қалқонсимон безининг дифференциацияланган раки бўлган пациентларда Нексавар препарати қўлланганида, қонда калцийнинг концентрациясини назорат қилиш тавсия этилади. Қалқонсимон безининг дифференциацияланган раки бўлган, айниқса анамнезида гипотиреози бўлган пациентлардаги клиник текширишларда, буйрак-хужайраси ва жигар-хужайраси раки бўлган пациентларга қараганда, гипокалциемиянинг кўпроқ ва оғирроқ кўринишлари аниқланган. Қалқонсимон безининг дифференциацияланган раки бўлган Нексавар препарати билан даволанган беморларнинг бир қисмида тиреотроп гормонининг концентрацияси 0,5 мЕд/л дан юқори бўлган. Бундай пациентларда Нексавар препарати қўлланганида тиреотроп гормонининг концентрациясини назорат қилиш керак. Асосан УГТ1А1 иштирокида метаболизмга учрайдиган/чиқариладиган препаратлар (масалан, иринотекан) билан бирга Неквавар эҳтиёткорлик билан буюрилади. Доцетаксел (75 ёки 100 мг/м2 ) ва Нексавар препарати (200 ёки 400 мг кунига 2 марта 3 кунлик интерваллар билан доцетакселни буюришдан олдин ёки кейин бир вақтда қўллаш, доцетакселнинг АУC ни 36-80% га ошиши билан бирга кечган. Нексавар препарати ва доцетаксел бир вақтда буюрилганида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак. Неомицинни бир вақтда қўллаш сорафенибнинг биокираолишлигини пасайишига олиб келиши мумкин. Икки рандомизацияланган плацебо-назоратли тадқиқотларда платина препаратлари (карбоплатин/паклитаксел ва алоҳида гемцитабин/цисплатин) асосидаги икки компонентли химиотерапиянинг биринчи қатори сифатида сорафениб билан мажмуада ёки усиз ўпканинг майда хужайрали бўлмаган ракининг (ЎМХБР) кечки босқичлари бўлган пациентларда қўллаш хавфсизлиги ва самарадорлиги солиштирилганда, умумий яшаб қолишни яхшиланиши бўйича маълумотлар олишга эришилмаган. Хавфсизлиги бўйича маълумотлар умуман олганда, илгари таърифланган натижаларга мувофиқ бўлган. Лекин, иккала текширишларда ўпканинг ясси хужайрали раки бўлган сорафениб билан мажмуада платина препаратлари асосидаги икки компонентли химиотерапия олган пациентлар гурухида, фақат платина препаратлари асосидаги икки компонентли химиотерапия олган пациентлар гурухига нисбатан юқорироқ ўлим кўрсаткичи аниқланган  (паклитаксел/карбоплатин: хавфлар нисбати 1,81, 95%; ишонч интервали 1,19-2,7; гемцитабин/карбоплатин: хавфлар нисбати 1,22, 95%; ишонч интервали 0,82-1,80). Бу ҳолатни аниқловчи сабаблар аниқланган эмас.

Ҳомиладорлик Нексавар препарати билан даволаш даврида аёллар ҳомиладорлик юз беришидан сақланишлари керак. Репродуктив қобилияти сақланган аёлларга Нексавар препарати ҳомила учун потенциал хавф туғдириши мумкинлиги тўғрисида малумот бериш керак, у тератогенлик, ҳомилани яшаб қолиш муаммолари ва эмбриотокцикликни ўз ичига олади. Нексавар препарати билан даволаш вақтида ва даволашдан кейин энг камида 2 хафта давомида контрацепциянинг ишончли усулларини қўллаш керак. Ҳомиладор аёлларда Нексавар препаратининг тадқиқотлари ўтказилмаган. Хайвонлардаги тадқиқотларда сорафенибнинг ушбу модданинг ривожланиш нуқсонларини чақириш ҳусусиятини ўз ичига олувчи, репродуктив токциклиги кўрсатилган. Каламушларда ўтказилган тажрибаларда сорафениб ва унинг метаболитларини йўлдош орқали ўтиши кўрсатилган. Сорафенибни хомилада ангиогенезни сусайтириши таҳмин қилинади. Эмизиш даври Сорафенибни аёл сути билан чиқарилиши номаълум. Хайвонларда сорафенибни ва/ёки унинг метаболитларини сут билан чиқарилиши аниқланади. Кўпчилик дори воситалари кўкрак сути билан чиқарилиши ва сорафенибни эрта ёшли болаларга таъсири ўрганилмаганлиги туфайли, аёллар Нексавар препарати билан даволаниш даврида эмизишдан сақланишилари керак. Препарат болалар олаолмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.

25оС дан юқори бўлмаган ҳароратда.

Доза ошириб юборилган ҳолларда юқорида санаб ўтилган ноҳуш кўринишлар, айниқса диарея ва тери реакциялари кучайиши мумкин. Даволаш симптоматик, Сорафенибга антидот номаълум.

Рецепт бўйича

Плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар 200 мг. 28 таблеткадан ПП/А1 блистер. 4 блистердан қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутида.

3 йил.