оқдан то оч-сариқ ранглигача бўлган лиофилизат. Тайёрланган эритма – тиниқ ёки бироз товланувчи, рангсиз ёки оч-сариқ рангли суюқлик.

ўсмаларга қарши восита – моноклонал антителалар.

L01XC03.

Трастузумабнинг фармакокинетикаси метастатик СБР (СБРм) ва эрта босқичлардаги СБР бўлган беморларда, шунингдек меъданинг тарқалган раки бўлган беморларда ўрганилган. Дориларнинг ўзаро таъсири бўйича маҳсус тадқиқотлар ўтказилмаган. Сут безининг раки Препарат ҳафтада бир марта 10, 50, 100, 250 ва 500 мг дозада вена ичига қисқа инфузиялар кўринишида юборилганида фармакокинетикси тўғри чизиқли характерга эга бўлмаган. Доза оширилганда препаратнинг клиренси пасайган. Ярим чиқарилиш даври Ярим чиқарилаш даври 28-38 кунларни ташкил қилади, демак, препарат бекор қилинганидан кейин чиқарилиш даври – 27 ҳафтагача (190 кун ёки 5 ярим чиқарилиш даврлари). Мувозанат ҳолати фонидаги трастузумабнинг фармакокинетикаси Мувозанат ҳолатига тахминан 27 ҳафта ўтгач эришилиш керак. Метастатик СБР нинг 1 фазаси, 2 фазаси ва 3 фазаси тадқиқотларнинг баҳолашни популяцион фармакокинетик усули (икки камерали мил, милга боғлиқ тахлил), 3 ҳафтадан кейин мувозанат ҳолатида “концентрация-вақт” (АУC) эгри чизиғи остидаги майдонининг кутилаётган медианаси, ҳар ҳафта 3 доза (2 мг/кг) юборилганидан кейин суткада 1677 мг/л ва 6 мг/кг доза юборилганида 3 ҳафта ўтгач суткада 1793 мг/л ни ташкил қилган. Максимал концентрациясининг (Cмах) мувофиқ 104 мг/л ва 189 мг/л, минимал концентрацияси (Cмин) эса – 64,9 мг/л ва 47,3 мгн/л ни ташкил қилган. Эрта босқичларадаги СБР бўлган 8 мг/кг юклама, сўнгра хар 3 ҳафтада 6 мг/кг самарани бир маромда сақлаб турувчи дозада трастузумаб қабул қилган пациентларда, 18 циклнинг 21 кунида (1 йил давомийлигидаги даволашнинг охирги циклида) мувозанат ҳолатида ўртача Cмин 68,9 мкг/мл, Cмах эса – 225 мкг/мл ни ташкил қилган ва мСБР бўлган беморлардаги билан бир хил бўлган. Клиренси Трастузумабнинг типик клиренси (тана массаси 68 кг бўлган пациент учун) суткада 0,241 л ни ташкил қилган. Тақсимланиш ҳажми Барча клиник тадқиқотларда типик пациент учун марказий камерадаги (Вc) тақсимланиш ҳажми 3,02 л ни, периферикда (Вп) – 2,68 л ни ташкил қилган. ҲEР2-рецепторининг (антиген ҳужайрасидан “кўчиб чиқувчи”) айланиб юрувчи хужайрадан ташқари домени СБР ва ҲEР2 гиперекспрессияси бўлган айрим пациентларнинг қон зардобида ҲEР2-рецепторининг (ҳужайрадан “кўчиб чиқувчи” антиген) айланиб юрувчи хужайрадан ташқари домени аниқланган. Текширилган пациентларнинг 64% да зардобнинг дастлабки намуналарида 1880 нг/мл га етувчи (медианаси 11 нг/мл) концентрацияларда ҳужайрадан “кўчиб чиқувчи” антиген аниқланган. Ҳужайрадан “кўчиб чиқувчи” антигеннинг концентрациясини юқори даражасига эга бўлган пациентлар, эҳтимол, пастроқ Cмин га эга бўлишлари мумкин. Лекин ҳужайрадан “кўчиб чиқувчи” антигеннинг концентрациясини юқори даражасига эга бўлган кўпчилик пациентларда препарат ҳар ҳафтада юборилганида, трастузумабнинг зардобдаги кутилган концентрациясига 6 ҳафтага келиб эришилган. Ҳужайрадан “кўчиб чиқувчи” антигеннинг дастлабки даражаси ва клиник жавоб орасида аҳамиятли алоқа кузатилмаган. Меъданинг тарқалган раки Мувозанат ҳолати фонидаги трастузумабнинг фармакокинетикаси Меъданинг тарқалган раки бўлган пациентларда 8 мг/кг юклама, кейинги хар 3 ҳафтада 6 мг/кг доза юбориш билан трастузумаб юборилганидан кейин мувозанат ҳолати фонида трастузумабнинг фармакокинетикасини бахолаш учун, 3 фаза тадқиқотларнинг маълумотларини ишлатиш билан тўғри чизиқли бўлмаган икки камерали популяцион фармакокинетик усул қўлланган. Қон зардобидаги трастузумабнинг концентрациясини кузатилган даражаси паст бўлган, шундай қилиб, препаратнинг умумий клиренси меъданинг тарқалган раки бўлган пациентларда, худди шу дозада трастузумаб қабул қилган СБР бўлган пациентлардагига нисбатан юқорилиги аниқланган. Бунинг сабаби номаълум. Юқори концентрацияларда умумий клиренс асосан тўғри чизиқли характерга эга, ярим чиқарилиш даври эса тахминан 26 кунни ташкил қилади. АУC нинг тахмин қилинган кўрсатгичининг медианаси (3 ҳафта давр давомидаги мувозанат ҳолатида) суткада 1213 мг/л ни, мувозанат ҳолатидаги Cмах нинг медианаси – 132 мг/л ни, Cмин медианаси – 27,6 мг/л ни ташкил қилади. Меъда раки бўлган пациентлар зардобидаги ҲEР2-рецепторининг (ҳужайрадан “кўчиб чиқувчи” антиген) айланиб юрувчи хужайрадан ташқари домени даражаси ҳақида маълумотлар йўқ.

Ўсмали ҲEР2 гиперекспрессияси бўлган сут безининг метастатик раки: монотерапия кўринишида, бир ёки кўпроқ химиотерапия схемаларидан кейин;илгари химиотерапия бўлмаган холда паклитаксел ёки доцетаксел билан мажмуада (биринчи йўналиш терапияси);постменопаузадаги аёлларда ижобий гормонал рецепторларда (эстрогенли ва/ёки прогестеронли) ароматаза ингибиторлари билан мажмуада. Ўсмали ҲEР2 гиперекспрессияси бўлган сут бези ракининг эрта босқичлари: жарроҳлик аралашув ўтказилганидан кейин, химиотерапия (ноадъювант ёки адъювант) ва нур билан даволаш якунланганидан кейин адъювант даволаш сифатида;доксорубицин ва циклофосфамид билан адъювант химиотерапиядан кейин паклитаксел ёки доцетаксел билан адъювант даволаш кўринишида;доцетаксел ва карбоплатиндан ташкил топган адъювант химиотерапия билан мажмуада;маҳаллий тарқалган (шу жумладан яллиғланган шакли) касалликда ёки ўсманинг диаметри 2 см дан катта бўлмаган ўлчами ҳолларида, ноадъювант химиотерапия билан мажмуада ва кейинги Герцептин препарати билан адъювант монтерапия.

Герцептин препарати билан даволашни бошлашгача ўсмали ҲEР2 экспрессияга тест ўтказиш шарт ҳисобланади. Герцептин препарати билан даволаш цитотоксик химиотерапияни қўллаш фақат тажрибасига эга бўлган шифокор кузатуви остида ўтказилиши керак, препарат эса тиббиёт ходими томонидан юборилиши керак.

Трастузумабга, препаратнинг ҳар қандай компонентига ёки сичқоннинг оқсилига юқори сезувчанлик. Ҳомиладорлик ва эмизиш даври. 18 ёшгача бўлган болаларда (болаларда самарадорлиги ва хавфсизлиги аниқланмаган). Тинч ҳолатда ўпкадаги метастазлар чақирган ёки кислород билан сақлаб турувчи даволашни талаб қилувчи оғир ҳансираш. Анамнезида миокард инфаркти, стенокардияси, даволашни талаб қилувчи сурункали юрак етишмовчилиги (НЙҲА бўйича ИИ ва ИВ функционал синфи), ЧҚЧТФ <55%, кардиомиопатия, аритмия, клиник аҳамиятли юрак нуқсонлари, назорат қилинмайдиган артериал гипертензияси, гемодинамик аҳамиятли перикардиал суюқлиги бўлган СБР эрта босқичларидаги беморлар (бу гуруҳ пациентлардаги самарадорлиги ва хавфсизлиги ўрганилмаган); СБР нинг эрта босқичларидаги пациентларда адъювант терапия таркибида препаратни антрациклинлар билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас.

Беморнинг тиббий хужжатида препаратнинг савдо номини кўрсатиш керак. Препаратни бирон-бир бошқа биологик дори препаратига алмаштириш даволовчи шифокор билан келишишни талаб қилади. ҲEР2 тестлаш ихтисослашган лабораторияда ўтказилиши керак, у тестлаш муолажаси сифатини назорат қилишни таъминлаши мумкин. Герцептин® метастатик СБР ёки эрта босқичлардаги СБР бўлган пациентларда фақат иммуно-гистохимик (ИГХ) усули, ёки ин ситу гибритизация усули (ФИШ CИШ) билан аниқланган ҲEР2 гени амплификацияси билан аниқланган ҲEР2 ни ўсмали гиперекспрессияси бўлганида ишлатилиши керак. Аниқлашни аниқ ва валидацияланган усулларини ишлатиш керак. Герцептин® меъданинг метастатик раки бўлган пациентларда фақат ИГХ ҳам ИГХ2+ усули ва СИШ ва ФИШ, ёки ИГХ3+ билан тасдиқланган ҲEР2 ни ўсмали гиперекспрессияси бўлганида ишлатилиши керак. Аниқлашни аниқ ва валидацияланган усулларини ишлатиш керак. Ҳозирги вақтда клиник тадқиқотлардан адъювант даволаш қўлланганидан кейин такроран Герцептин® қабул қилган пациентлар ҳақида маълумотлар йўқ. Юрак дисфункцияси Умумий кўрсатмалар Монотерапия сифатида ёки паклитаксел ёки доцетаксел билан мажмуада, айниқса антрациклинларни (доксорубицин ёки эпирубицин) хам ўз ичига олган химиотерапиядан кейин Герцептин® қабул қилаётган пациентлар, сурункали юрак етишмовчилиги (СЮЕ) (НЙҲА бўйича ИИ-ИВ функционал синфи) ёки юрак фаолиятини симптомсиз бузилишлари ривожланишининг юқори хавфига эга. Бу кўринишларнинг оғирлиги ўртачадан то оғир даражалигача ўзгариши мумкин. Бу кўринишлар ўлимга олиб келиши мумкин. Бундан ташқари, юқори юрак-қон томир хавфи бўлган пациентларни даволашда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак, масалан, артериал гипертензияси бўлган кекса ёшдаги пациентларда, хужжатли тасдиқланган юрак ишемик касаллигида, сурункали юрак етишмовчилигида, <55% chap qorinchaning chiqarib tashlash fraktsiyasida (CHQCHTF). Gertseptin® preparatini buyurish rejalashtirilayotgan patsiyentlar, ayniqsa ilgari antratsiklinlar qatori preparatlari va tsiklofosfamid olganlari, oldin anamnezni yig‘ish, fizikal ko‘rik, elektrokardiografiya (EKG), exokardiografiya va/yoki radioizotop ventrikulografiya (MUGA) yoki magnitli-rezonans tomografiyani (MRT) o‘z ichiga olgan sinchkov kardiologik tekshiruvdan o‘tishlari kerak. Monitorlash yurak faoliyatini buzilishlari paydo bo‘lgan patsiyentlarni aniqlash imkoniyatini berishi mumkin. Dastlabki o‘tkazilgan kardiologik tekshirish davolash vaqtida har 3 oyda va u tugaganidan keyin preparatning oxirgi dozasi yuborilgan vaqtdan boshlab 24 oy davomida xar 6 oyda takrorlanishi kerak. Gertseptin® preparati bilan davolashni boshlashdan oldin uni qo‘llashdan mumkin bo‘lgan foyda va xavfni sinchiklab solishtirish kerak. Trastuzumabning yarim chiqarilish davri taxminan 28-38 kunlarni tashkil qilishi tufayli, davolash yakunlanganidan keyin preparat qonda 27 haftagacha bo‘lishi mumkin. Gertseptin® preparati bilan davolash yakunlanganidan keyin antratsiklinlarni qabul qilayotgan patsiyentlarda, yurak disfunktsiyasining xavfi yuqori bo‘lishi mumkin. Gertseptin® preparati bilan davolash yakunlanganidan keyin shifokorlar iloji boricha antratsiklinlar asosidagi ximioterapiyani buyurishdan 27 hafta davomida saqlanishlari kerak. Antratsiklinlar qatori preparatlari qo‘llanganida yurak faoliyatini sinchkov monitoringini o‘tkazish kerak. Yurak-qon tomir kasalliklariga gumon qilingan patsiyentlarda standart kardiologik tekshirishni o‘tkazish zaruratini baholash kerak. Davolash vaqtida hamma patsiyentlarda yurak faoliyatini monitorlash kerak (masalan, har 12 haftada). Monitorlash natijasida yurak faoliyatini buzilishlari rivojlangan patsiyentlarni aniqlash mumkin. Yurak faoliyatini simptomsiz buzilishlari bo‘lgan patsiyentlarda monitoringni tez-tezroq (masalan, har 6-8 haftada) o‘tkazish foydali bo‘lishi mumkin. Chap qorincha faoliyatini simptomatik namoyon bo‘lmaydigan davomli yomonlashishida, agar uni qo‘llashdan klinik foyda bo‘lmasa, preparatni bekor qilish masalasini ko‘rish maqsadga muvofiq bo‘ladi. Yurak faoliyatini buzilishlari rivojlangan patsiyentlarda Gertseptin® preparati bilan davolashni davom ettirish yoki qayta boshlashning xavfsizligi o‘rganilmagan. Chap qorinchaning chiqarib tashlash fraktsiyasi (CHQCHTF) dastlabkidan ≥10 birlikka va 50% qiymatdan kamga pasayganida davolash to‘xtatilishi kerak. CHQCHTF takroriy baholash taxminan 3 haftadan keyin o‘tkazilishi kerak. CHQCHTF ko‘rsatgichini yaxshilanishi bo‘lmaganida yoki uni yanada pasayishida, yoki surunkali yurak yetishmovchiligining (SYUЕ) simptomlari paydo bo‘lganida, agar faqat aniq patsiyent uchun foyda xavfdan yuqori bo‘lmasa, Gertseptin® preparati bilan davolashni to‘xtatish masalasi ko‘rib chiqilishi kerak. Hamma patsiyentlar tekshirish o‘tkazilishi uchun kardiologga yuborilishlari va kuzatuv ostida bo‘lishlari kerak. Agar Gertseptin® preparati bilan davolash fonida simptomatik yurak yetishmovchiligi rivojlansa, SYUЕ ni muvofiq standart dorili davolashni o‘tkazish kerak. SYUЕ yoki simptomsiz yurak disfunktsiyasi bo‘lgan ko‘pchilik patsiyentlarda asosiy tekshirishlarda SYUЕ ni standart dorili davolash: angiotenzinga-aylantiruvchi ferment ingibitorlari yoki angiotenzin retseptorlarining blokatorlari va beta-adrenoblokatorlari fonida holatni yaxshilanishi kuzatilgan. Gertseptin® preparatini qo‘llashdan klinik foyda bo‘lganida yurak tomonidan nojo‘ya reaktsiyalari bo‘lgan ko‘pchilik patsiyentlar, yurak tomonidan qo‘shimcha klinik ahamiyatli reaktsiyalarni ko‘rinishlarisiz davolashni davom ettirganlar. Sut bezining metastatik raki Sut bezining metastatik rakini davolash uchun Gertseptin® preparatini antratsiklinlar bilan majmuada birga qo‘llash tavsiya etilmaydi. Sut bezining metastatik raki bo‘lgan patsiyentlarda antratsiklinlar bilan oldingi davolashda yurak disfunktsiyasining rivojlanishini xavfi yuqori, lekin antratsiklinlar va Gertseptin® preparati bir vaqtda qo‘llangandagi shunday bilan solishtirganda u past. Sut bezi rakining erta bosqichlari Sut bezi rakining erta bosqichlari bo‘lgan patsiyentlarda davolashni boshlashdan oldin, davolash vaqtida har 3 oyda va preparatning oxirgi dozasi yuborilgan vaqtdan boshlab 24 oy davomida har 6 oyda kardiologik tekshiruvni o‘tkazish kerak. Gertseptin® preparati antratsiklinlar bilan majmuada davolashdan keyin davomliroq monitorlash, Gertseptin® preparatining oxirgi dozasi yuborilgan vaqtdan boshlab 5 yil davomida yoki keyin agar CHQCHTF doimiy pasayishi kuzatilsa yiliga 1 marta tekshirish o‘tkazish tavsiya etiladi. Erta bosqichdagi SBR bo‘lgan bemorlarni Gertseptin® preparati bilan davolash (ad’yuvant va noad’yuvant) quyidagilarda tavsiya etilmaydi: anamnezdagi miokard infarkti; davolashni talab qiluvchi stenokardiya; anamnezdagi yoki hozirgi vaqtdagi SYUЕ (NUHA bo‘yicha II-IV funktsional sinfi); 55% dan past CHQCHTF; boshqa kardiomiopatiyalar; davolashni talab qiluvchi aritmiyalar; klinik ahamiyatli yurak nuqsonlari; yomon nazorat qilinuvchi arterial gipertenziya, standart dorili davolashga beriluvchi arterial gipertenziyadan tashqari; gemodinamik ahamiyatli perikardial suyuqlikli, chunki bunday patsiyentlarda preparatni qo‘llashning samaradorligi va xavfsizligi o‘rganilmagan. Ad’yuvant davolash Gertseptin® preparatini antratsiklinlar bilan majmuada ad’yuvant davolash tarkibida qo‘llash tavsiya etilmaydi. Antratsiklinlar asosidagi ximioterapiyadan keyin Gertseptin® preparatini qabul qilgan erta bosqichlardagi SBR bo‘lgan patsiyentlarda, dotsetaksel va karboplatin bilan ximioterapiya (antratsiklinlar qatori preparatlarini saqlamaydigan tartiblar) olganlardagi shunday bilan solishtirganda yurak tomonidan simptomatik va simptomsiz noxush ko‘rinishlar tez-tezligini oshishi kuzatilgan. Bunda Gertseptin® preparati va taksanlar birga qo‘llangan hollarda ketma-ket ishlatilganidagiga nisbatan farq katta bo‘lgan. Ishlatilgan tartibdan qat’iy nazar, ko‘pchilik simptomatik kardial ko‘rinishlar davolashning birinchi 18 oylarida paydo bo‘lgan. O‘tkazilgan asosiy tadqiqotlarning 3 dan birida (keyingi kuzatish davri medianasi 5,5 yil) simptomatik kardial ko‘rinishlar yoki CHQCHTF ni pasayishi bilan bog‘liq bo‘lgan ko‘rinishlarning kumulyativ tez-tezligini davomli oshishi kuzatilgan: qiyosiy guruhlardagi (antratsiklinlar va tsiklofosfamid, keyin taksanlar bilan davolash guruhida va taksanlar, karboplatin va Gertseptin® preparati bilan davolash guruhida) 1% patsiyentlar bilan solishtirganda, antratsiklinlar bilan davolashdan keyin Gertseptin®ni taksanlar bilan birga qabul qilgan 2,7% patsiyentlarda. Gertseptin® preparati bilan ad’yuvant davolashda yurak tomonidan noxush ko‘rinishlar rivojlanishining identifikatsiyalangan xavf omillari: >50 ёш, паклитаксел билан даволашни бошлаш олдидан ва кейин дастлабки паст ЧҚЧТФ (<55%), CHQCHTF 10-15 birlikka pasayishi, antigipertenziv preparatlarni oldingi yoki yondosh qabul qilish. Ad’yuvant ximioterapiya yakunlanganidan keyin Gertseptin® qabul qilgan patsiyentlarda yurak faoliyatining buzilishini xavfi, Gertseptin® preparati bilan davolashni boshlash oldidan antratsiklinlarning yuqoriroq yig‘indi dozasi va tana vazni indeksi (TVI) >25 кг/м2 билан ассоциацияланган. Ноадъювант ва адъювант даволаш Ноадъювант-адъювант даволаш буюрилиши мумкин бўлган СБРнинг эрта босқичлари бўлган пациентлар учун, Герцептин® препаратини антрациклинлар билан бирга қўллаш, фақат агар улар илгари химиотерапия олмаган бўлсалар ва фақат антрациклинлари билан даволашнининг паст дозали тартибларини (доксорубиннинг 180 мг/м2  ёки эпирубиннинг 360 мг/м2 максимал йиғинди дозаси) ишлатилган холда тавсия этилади.

Бола туғиш ёшидаги аёллар Герцептин® препарати билан даволаниш вақтида ва, даволаш тугаганидан кейин энг камида 7 ой давомида контрацепциянинг ишончли усулларини ишлатишлари керак. Ҳомиладорлик юз берган ҳолда ҳомилага зарарли таъсири мумкинлиги ҳақида аёлни огоҳлантириб қўйиш керак. Агар ҳомиладор Герцептин препарати билан даволаш олишни давом эттирса, унда у турли мутахассисликдаги шифокорларнинг синчиков назорати остида бўлиши керак (“Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар” бўлимига ҳам қаранг). Герцептинни аёлларнинг репродуктив қобилиятига таъсири номаълум. Ҳайвонлардаги экспериментларда фертилликнинг бузилиш белгиларини ёки ҳомилага салбий таъсири аниқланмаган.

2-8оС хароратда сақлансин. Болалар ололмайдиган жойда сақлансин.

Клиник тадқиқотларда препаратнинг дозасини ошириб юборилиши кузатилмаган. Герцептин препаратини 10 мг/кг дан юқори бир марталик дозаларини юбориш ўрганилмаган. Герцептин® препарати ≤10 мг/кг дозаларда яхши ўзлаштирилган.

Рецепт бўйича

Инфузиялар учун эритма тайёрлаш учун лиофилизат 150 мг 150 мг дан трастузумаб бутилкаучук тиқинлар билан беркитилган, алюмин қалпоқчалар ва пластмасса қопқоқчалар билан ёпилган 1 синф гидролитик рангсиз шишадан тайёрланган флаконларда. 1 флакондан қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутига жойланади.

4 йил. Ўрамида кўрсатилган яроқлилик муддати ўтгач ишлатилмасин.