пушти рангли плёнка қобиқ билан қопланган, ҳар бир таблетканинг бир томонида “ИТР 100” ўйма ёзуви бўлган, капсуласимон шаклдаги таблеткалар.

тизимли қўллаш учун замбуруғларга қарши препаратлар.

J02AC02.

Итраконазол – кенг таъсир диорасига эга бўлган триазол қатори препарати ҳисобланади. Ин витро шароитдаги тадқиқотларда итраконазол замбуруғлар ҳужайраларида эргостерол синтезини издан чиқариши намойиш этилган. Эргостерол замбуруғлар ҳужайра мембранасининг ҳаётий муҳим компоненти бўлиб ҳисобланади. Шу сабабли бу моддани ишлаб чиқарилишини бузилиши замбуруғларга қарши таъсирга олиб келади. Итраконазол учун сезувчанликнинг назорат нуқталари фақат юзаки микозларда ажратиб олинган Cандида замбуруғлари штаммлари учун аниқланган (CЛСИ М27-А2 усули бўйича, ЭУCАСТ мезонлари бўйича баҳолаш ўтказилмаган). Ундан кейин CЛСИ мезонлари бўйича микроорганизмлар сезгирлигининг назорат нуқталари белгиланган: сезгир ≤ 0,125; сезувчан, сезгирлик 0,25–0,5 дозага боғлиқ ва резистентлиги ≥ 1 мкг/мл бўлади. Мицелиал замбуруғлар учун интерпретация қилинадиган назорат нуқталари аниқланмаган. Ин витро шароитдаги тадқиқотларда итраконазол одатда ≤ 1 мкг/мл концентрацияларда одам учун патоген бўлган кенг доирадаги замбуруғларнинг ўсишини ингибиция қилиши намойиш этилган. Улар орасида: дерматофитлар (Тричопҳйтон спп., Миcроспорум спп., Эпидермопҳйтон флоccосум); ачитқилар (Cандида спп., шу жумладан C. албиcанс, C. тропиcалис, C. парапсилосис ва C. крусеи, Cрйптоcоccус неоформанс, Малассезиа спп., Тричоспорон спп., Геотричум спп); Аспергиллус спп.; Ҳистопласма спп., шу жумладан Ҳ. cапсулатум; Параcоccидиоидес брасилиенсис; Споротҳрих сченcкии; Фонсеcаэа спп.; Cладоспориум спп.; Бластомйcэс дерматитидис; Cоccидиодес иммитис; Псеудаллесчериа бойдии; Пениcиллиум марнеффеи; ва ачитқи ҳамда замбуруғларнинг бошқа турлари бор. Cандида крусеи, Cандида глабрата ва Cандида тропиcалис одатда турли Cандида штаммларидан итраконазолга нисбатан энг кам сезгирлик билан тавсифланади, уларнинг айрим изолятлари ин витро шароитларида итраконазолга нисбатан турли даражадаги резистентликни намоён қилади. Итраконазол билан ингибиция қилинмайдиган замбуруғларнинг асосий турларига зигомицетларни (масалан, Рҳизопус спп., Рҳизомуcор спп., Муcор спп. ва Абсидиа спп.), Фусариум спп., Сcэдоспориум пролиферанс ва Сcопулариопсис спп. ни киритиш мумкин. Азол қатори замбуруғларга қарши препаратларга резистентлик секин ривожланади, кўпинча бир нечта генетик мутациялар оқибати бўлиб ҳисобланади. Ривожланишнинг аниқланган механизмлари препаратни нишонга ўхшашлигини пасайтиришга ва/ёки тарқатувчининг юқори даражада ҳаддан ортиқ синтезига олиб келадиган 14α-деметилаза мақсадли ферментини кодловчи ЭРГ11 генини ҳаддан ортиқ синтезини, ЭРГ11 генининг нуқтали мутацияларини ичига олади, бу эса эффлюкснинг ошишига олиб келади. Cандида спп. учун, гарчи синфнинг битта вакилига резистентликнинг мавжудлиги бошқа препаратларга резистентликни билдирмаса ҳам, азол қатори препаратлари айрим вакиллари орасида кесишган резистентлик аниқланган. Итраконазолга резистент бўлган Аспергиллус фумигатус штаммлари ҳақида хабар берилган.

Итраконазолнинг плазмадаги максимал концентрациясига перорал қабул қилинганидан кейин 2–5 соат давомида эришилади. Пропорционал бўлмаган фармакокинетикаси оқибатида итраконазол кўп марта қабул қилинганида қон плазмасида тўпланиб боради. Итраконазолнинг мувозанат концентрациясига, одатда, тахминан 15 кун давомида эришилади, бунда итраконазолнинг максимал концентрацияси (Cмах) кўрсаткичлари кунига 1 марта 100 мг, кунига 1 марта 200 мг ва кунига 2 марта 200 мг дан қабул қилинганда мувофиқ равишда 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл ва 2,0 мкг/мл га тенг бўлади. Ярим чиқарилишининг якуний даври одатда бир марта қабул қилинганида 16–28 соатни, кўп марта қабул қилинганида 34–42 соатни ташкил этади. Қон плазмасида итраконазол концентрацияси даволаш тўхтатилганидан кейин буюрилган дозага ва даволаш давомийлигига боғлиқ равишда 7–14 кун давомида деярли аниқланмайдиган кўрсаткичгача пасаяди. Итраконазолнинг умумий клиренси вена ичига юборилганидан кейин минутига 278 мл ни ташкил этади. Итраконазол клиренси унинг жигарда метаболизмга учраши йўллари тўйиниши муносабати билан анча юқори дозаларда камаяди. Сўрилиши Итраконазол ичга қабул қилинганидан кейин тез сўрилади. Қон плазмасида ўзгармаган итраконазолнинг максимал концентрациясига ичга қабул қилинганидан кейин 2–5 соат давомида эришилади. Итраконазолнинг мутлоқ биокираолишлиги препарат қабул қилинганида тахминан 55% ни ташкил этади. Таблеткалар перорал юборилганида биокираолишлигининг максимал даражасига тўйиб овқатлангандан кейин эришилади. Эсзол® препаратининг сўрилиши меъда ширасининг кислоталилиги, масалан, меъдада хлорид кислотаси секрециясини сусайтирувчи препаратларни (Ҳ2-гистамин рецепторлари антагонистлари, протон помпаси ингибиторлари каби препаратларни) қабул қилиш фонида пасайган пациентларда ёки турли касалликлар фонида ахлоргидрияли пациентларда паст бўлади (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг). Бундай пациентларда Эсзол® таблеткалари препаратини нордон ичимликлар (нопарҳез кола каби) билан бир вақтда қабул қилинганида оч қоринга итраконазолнинг сўрилиши ошади. Ҳ2-гистамин рецепторлари антагонисти бўлган ранитидинни дастлаб қабул қилинганидан кейин Эсзол® таблеткалари препарати 200 мг дозада бир марта оч қоринга нопарҳез кола билан бир вақтда қабул қилинганида итраконазолнинг сўрилиши фақат Эсзол® таблеткалари препаратининг ўзи қабул қилинганида унинг сўрилиши билан бир хил даржада бўлган (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг). Итраконазол таблеткалар кўринишида қабул қилинганида итраконазолнинг экспозицияси айнан шу дозани ичга қабул қилиш учун эритма кўринишида қабул қилинганидаги итраконазолнинг экспозициясига нисбатан паст бўлган (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг). Тақсимланиши Плазмада итраконазолнинг катта қисми оқсиллар билан (99,8%), асосан албумин билан (гидроксиитраконазол учун 99,6%) боғланади. Шунингдек итраконазолни липидларга яқинлиги қайд этилган. Плазмада итраконазолнинг фақат 0,2% боғланмаган кўринишда бўлади. Тахминий тақсимланиш ҳажми > 700 л, бу унинг тўқималарда сезиларли равишда кенг тарқалганидан далолат беради: қон плазмасидаги тегишли концентрацияларига қараганда ўпка, буйраклар, жигар, суяклар, меъда, талоқ ва мушаклардаги концентрациялари икки–уч марта юқори бўлади, бунда кератинни сақлайдиган тўқималарда, айниқса терида препаратнинг концентрацияси қон плазмасидаги концентрациясидан тахминан 4 марта юқори бўлади. Орқа мия суюқлигидаги концентрацияси қон плазмасидагига нисбатан сезиларли даражада паст бўлади, аммо шунга қарамай, орқа мия суюқликда мавжуд бўлган инфекцияларнинг қўзғатувчиларига қарши итраконазолнинг самарадорлиги намоён бўлган. Метаболизми Итраконазол кўп сонли метаболитларни ҳосил қилиб, жигарда жадал метаболизмга учрайди. Итраконазол энг аввало СЙП3А4 изоферменти иштирокида метаболизмга учраши ин витро шароитдаги тадқиқотларда намойиш этилган. Гидроксиитраконазол асосий метаболити бўлиб, у ин витро шароитда итраконазол таъсири билан бир хил замбуруғларга қарши таъсирга эга. Плазмада мазкур метаболитнинг концентрациялари итраконазолнинг тегишли концентрацияларига қараганда икки марта юқори бўлади. Чиқарилиши Итраконазол ичга қабул қилиш учун эритма қабул қилинганидан кейин бир ҳафта давомида кўпроқ фаол бўлмаган метаболитлари кўринишида сийдик билан (35%) ва ахлат билан (54%) чиқарилади. Итраконазол ва унинг фаол метаболити бўлган гидроксиитраконазолнинг буйрак экскрецияси вена ичига юборилган препарат дозасидан 1% дан камроқни ташкил этади. Радиофаол изотоп билан нишонланган дозани ичга юборилиши натижаларига асосланган ҳолда ўзгармаган итраконазолнинг ахлат билан чиқарилиши қабул қилинган дозадан 3% дан 18% гача оралиғида ўзгариб туради.

Итраконазолга сезгир патогенлар чақирадиган микозлар: вулвовагинал кандидамикоз; дерматология ва офталмологияда микоз касалликлари: дерматомикоз, кепаксимон темиратки, келиб чиқиши замбуруғли бўлган кератит, оғиз бўшлиғининг кандидозли шикастланиши; дерматофитлар ва/ёки ачитқилар чақирадиган онихомикозлар; тизимли микозлар: тизимли аспергиллёзлар, криптококкозлар (шу жумладан криптококкли менингит): иммун тизими сусайган пациентлар ва марказий нерв тизими криптококкли шикастланган барча пациентлар. Эсзол® препаратидан фақат замбуруғларга қарши бошқа препаратлар билан даволаш самара бермаган ҳоллардагина фойдаланилади; гистоплазмоз, споротрихоз, паракокцидиоидоз, бластомикоз ва бошқа кам учрайдиган замбуруғли зарарланишлар, шунингдек тропик микозда қўлланади.

Eсзол® ичга қабул қилинади. Оптимал сўрилиши учун Эсзол® таблеткаларини овқатлангандан кейин дарҳол қабул қилиш зарур. Таблеткаларни бутунлигича ютиш лозим. Таблеткаларни чайнамасдан ютиш лозим. Катталар учун ҳар бир кўрсатмага мувофиқ даволаш схемаси қуйида тақдим этилган:

Ножўя реакциялар аъзолар тизимининг ҳар бирига нисбатан учраш тез-тезлигига боғлиқ ҳолда қуйидаги таснифдан фойдаланган ҳолда таснифланган: жуда тез-тез (≥ 1/10); тез-тез (≥ 1/100 дан < 1/10 гача); тез-тез эмас (≥ 1/1000 дан < 1/100 гача); кам ҳолларда (1/10000 дан < 1/1000 гача); жуда кам ҳолларда (<1/10000).

Итраконазолга ўта юқори сезувчанликда қўллаш мумкин эмас. CЙП3А4 изоферменти субстратлари препатларини Эсзол® таблеткалари билан бир вақтда қабул қилиш мумкин эмас. Итраконазол билан бир вақтда қўлланилиши билан боғлиқ бўлган ушбу препаратлардан айримларининг концентрацияларини ошиши терапевтик самараларини ҳам, ножўя самараларини ҳам шундай даражагача кучайтириши ёки узайтириши мумкинки, бу потенциал жиддий вазиятга олиб келиши мумкин. Қон плазмасида ушбу препаратлардан айримларининг концентрацияларини ошиши ҚТ интервалини узайишига ва юрак қоринчалари тахиаритмиясига, шу жумладан “пируэт” типидаги юрак қоринчалари тахикардияси хуружларига, ҳаёт учун потенциал хавфли аритмияга олиб келиши мумкин. Аниқ мисоллар “Дориларнинг ўзаро таъсири” бўлимида келтирилган. Эсзол® таблеткалари димланган юрак етишмовчилиги ёки анамнезда димланган юрак етишмовчилиги каби юрак қоринчалари дисфункцияси бўлган пациентларда қўллаш мумкин эмас, ҳаёт учун хавф солувчи инфекциялар ёки бошқа оғир инфекцияларни даволаш бундан мустасно (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг). Эсзол® таблеткаларини ҳомиладорлик даврида қўллаш мумкин эмас, ҳаёт учун хавф солувчи ҳолатлар бундан мустасно (“Ҳомиладорлик ва эмизиш” бўлимига қаранг).

Итраконазол кўпроқ CЙП3А4 изоферменти билан метаболизмга учрайди. Мазкур изофермент иштирокида шунингдек метаболизмга учрайдиган ёки унинг фаоллигини ўзгартирадиган бошқа субстанциялар итраконазол фармакокинетикасига таъсир кўрсатиши мумкин. Итраконазол мазкур изофермент иштирокида шунингдек метаболизмга учрайдиган дори воситалари фармакокинетикасига шунга ўхшаш тарзда таъсир кўрсатиши мумкин. Итраконазол CЙП3А4 изоферменти ва П-гликопротеиннинг кучли ингибиторларига тааллуқлидир. Итраконазолни бошқа дори воситалари билан бирга қўлланилганида препаратнинг метаболизмга учраши усулини аниқлаш ва унинг дозасини ўзгартириш зарурати ҳақидаги масалани ҳал қилиш лозим.

Кесишган ўта юқори сезувчанлик реакциялари Итраконазол ва замбуруғларга қарши азол қатори бошқа препаратлари ўртасида кесишган ўта юқори сезувчанлик реакциялари ривожланиши эҳтимолига доир маълумотлар мавжуд эмас. Азол қатори бошқа препаратларига ўта юқори сезувчанлиги бўлган пациентларга Эсзол® таблеткаларини буюриш ҳақидаги қарор пухта ўйлаб қабул қилиниши керак. Юрак фаолиятига таъсири Итраконазол салбий инотроп таъсирга эга, итраконазол билан даволаш фонида димланган юрак етишмовчилиги ҳоллари ҳақида хабар берилган. Препаратнинг паст умумий суткалик дозаларда даволаш ҳақидаги хабарларга қараганда 400 мг умумий суткалик дозада даволаш ҳақидаги спонтан берилган хабарларда юрак етишмовчилиги кўпроқ таърифланган, бу итраконазолнинг умумий суткалик дозаси билан юрак етишмовчилиги хавфининг ошишини тахмин қилишга имкон беради. Эсзол® препарати димланган юрак етишмовчилиги бўлган ёки анамнезда димланган юрак етишмовчилиги бўлган пациентларга тавсия этилмайди, бундай даволашдан фойда унинг хавфидан шубҳасиз юқори бўлган ҳоллар бундан мустасно. Фойда/хавф нисбатини баҳолаганда айрим пациентлар учун даволаш кўрсатилган ҳолатнинг оғирлиги, дозалаш тартиби (масалан, умумий суткалик доза) каби омилларни ва димланган юрак етишмовчилиги хавфининг хусусий омилларини ҳисобга олиш зарур. Уларга юрак касалликлари, шу жумладан юракнинг ишемик касаллиги ва юрак клапанларининг шикастланишлари, нафас олиш аъзоларининг оғир касалликлари, шу жумладан ўпканинг сурункали обструктив касаллиги, буйрак етишмовчили ва шишишларга мойиллик билан кечувчи бошқа касалликлар тааллуқлидир. Бундай пациентлар димланган юрак етишмовчилиги симптомлари тўғрисида огоҳлантирилишлари керак, уларни даволаганда алоҳида эътибор ва уни амалга ошириш вақтида димланган юрак етишмовчилиги симптомларини назорат қилиш талаб этилади. Тегишли симптомлар аниқланганида итраконазолни қабул қилиш тўхтатилиши лозим. Калций каналлари блокаторлари салбий инотроп таъсирга эга, бу итраконазолнинг тегишли таъсирини кучайишига олиб келиши мумкин. Бундан ташқари, итраконазол калций каналларининг блокаторларининг метаболизмини ингибиция қилади. Шундай қилиб, димланган юрак етишмовчилиги ривожланиши хавфи юқори бўлганлиги сабабли итраконазол ва калций каналлари блокаторлари билан бир вақтда даволаш эҳтиёткорлик билан амалга оширилиши керак (“Дориларнинг ўзаро таъсири” бўлимига қаранг). Жигар функциясига таъсири Итраконазол қўлланилганида жуда кам ҳолларда жигарнинг оғир токсик шикастланиши ривожланган, шу жумладан ўлим билан якунланадиган ўткир жигар етишмовчилигининг бир нечта ҳоллари юз берган. Бу кўпчилик ҳолларда жигар касалликлари мавжуд бўлган пациентларда, препарат тизимли касалликларни даволаш учун буюрилган бошқа оғир касалликлари бўлган беморларда, шунингдек гепатотоксик таъсирга эга бошқа дори воситаларини қабул қилган пациентларда юз берган. Бироқ айрим пациентларда жигар шикастланишига доир хавфнинг яққол омиллари бўлмаган. Бир нечта бундай ҳоллар даволашнинг биринчи ойида, айрим ҳолларда эса даволашнинг биринчи ҳафтасида юзага келган. Шу муносабат билан Эсзол® таблеткалари билан даволанаётган пациентларда жигар функциясини мунтазам назорат қилиб бориш тавсия этилади. Гепатит ривожланиши, шу жумладан анорекция, кўнгил айниши, қусиш, холсизлик, қоринда оғриқ ёки сийдик рангининг қорайиши симптомлари пайдо бўлганида, дарҳол шифокорингизга мурожаат қилиш лозим. Бундай ҳолларда даволашни дарҳол тўхтатиш ва жигар функциясини текширишдан ўтказиш лозим. Меъда ширасининг кислоталигини пасайиши Меъда ширасининг кислоталиги паст бўлганида Эсзол® таблеткаларидан итраконазолнинг сўрилиши бузилади. Касаллик оқибатида (масалан, ахлоргидрияси бўлган пациентларда) ёки дори препаратларини (масалан, меъда ширасининг кислоталигини сусайтирувчи дори воситаларини) бир вақтда қабул қилиниши оқибатида меъда ширасининг кислоталиги паст бўлган пациентларга Эсзол® таблеткаларини нордон ичимликлар (масалан нопарҳез кола каби ичимликлар) билан бир вақтда қабул қилиш тавсия этилади. Препаратнинг замбуруғларга қарши фаоллигини назорат қилиш ва зарурати бўлганида итраконазол дозасини ошириш лозим (“Дориларнинг ўзаро таъсири” бўлимига қаранг). Болалар Болаларда Эсзол® таблеткаларини қўллашга доир клиник тадқиқотларнинг маълумотлари чекланган. Болаларни даволаш учун Эсзол® таблеткалари препаратини қўллаш тавсия этилмайди, даволашдан кутиладиган фойда потенциал хавфдан устун бўлган ҳоллар бундан мустасно. Кекса ёшдаги пациентларда Кекса ёшдаги пациентларда Эсзол® таблеткаларини қўллашга доир клиник тадқиқотларнинг маълумотлари чекланган. Мазкур тоифадаги пациентларни даволаш учун Эсзол® таблеткалари препаратидан фойдаланиш фақат даволашдан кутиладиган фойда потенциал хавфлардан устун бўлган ҳоллардагина тавсия этилади. Кекса ёшдаги пациентларни даволаш учун дозани танлаганда кекса ёшда кўп учрайдиган жигар, буйрак ва юрак функциясини пасайишини, шунингдек ёндош касалликлар мавжудлигини ёки бошқа дори воситаларининг қабул қилинишини ҳисобга олиш лозим. Буйрак функциясини бузилиши Буйрак функциясини бузилишлари бўлган пациентларни даволаш учун итраконазолни қўллашга доир маълумотлар чекланган. Буйрак етишмовчилиги бўлган айрим пациентларда итраконазол экспозицияси пасайиши мумкин. Препаратни мазкур тоифадаги пациентларга эҳтиёткорлик билан буюриш лозим, айрим ҳолларда дори препарати дозасини ўзгартириш талаб этилиши мумкин. Эшитиш қобилиятини йўқолиши Итраконазолни қабул қилаётган пациентларда эшитиш қобилиятини вақтинча ёки турғун йўқотилиши ҳақида хабар берилган. Айрим ҳолларда эшитиш қобилиятини йўқотилиши хинидин билан бир вақтда қабул қилиш фонида юз берган (“Дориларнинг ўзаро таъсири” бўлимига қаранг). Эшитиш қобилияти одатда препарат билан даволаш якунланганидан кейин тикланади, бироқ айрим пациентларда эшитиш қобилиятини йўқотилиши қайтмас бўлади. Иммун танқислиги бўлган пациентларда Перорал қабул қилинганида итраконазолнинг биокираолишлиги иммунитети сусайган айрим пациентларда, масалан нейтропенияли беморларда, ОИЦ билан касалланган ёки аъзоларни кўчириб ўтказишга доир жарроҳлик операциясини ўтказган беморларда пасайиши мумкин. Ҳаётга хавф солувчи тизимли замбуруғли инфекциялари бўлган пациентларда Эсзол® таблеткалари препаратининг фармакокинетик характеристиклари оқибатида (“Фармакокинетикаси” бўлимига қаранг) пациентлар ҳаётига хавф солувчи тизимли замбуруғли инфекцияларни даволашни бошлаш учун уни қўллаш тавсия этилмайди. ОИЦ билан касалланган беморлар Даволовчи шифокор илгари тизимли замбуруғли инфекциялар, масалан споротрихоз, бластомикоз, гистоплазмоз ёки криптококкоз (менингеал ҳам, номенингеал ҳам) юзасидан даволанган, қайталаниш хавфи мавжуд бўлган ОИЦ билан касалланган беморларга тутиб турувчи даволашни буюриш заруратини баҳолаши керак. Нейропатия Эсзол® препарати таблеткаларини қабул қилиш билан боғлиқ бўлган нейропатия юзага келганида даволашни тўхтатиш лозим. Углеводлар метаболизмининг бузилиши Кам учрайдиган наслий касалликлари (фруктоза ўзлаштираолмаслик, глюкоза/галактоза малабсорбцияси синдроми, сахараза-изомалтаза ферментини етишмовчилиги) бўлган пациентлар препаратни қабул қилмасликлари керак. Кесишган резистентлик

Ҳомиладорлик Эсзол® ҳомиладорлик даврида қўлланилмаслиги керак, ҳаётга хавф солувчи ҳоллар ва она учун кутиладиган ижобий самара ҳомила учун эҳтимол қилинадиган зарардан юқори бўлган ҳоллар бундан мустасно. Эмизиш Итраконазолнинг катта бўлмаган миқдори кўкрак сутига ўтиши мумкин. Эмизиш билан боғлиқ кутиладиган фойда/хавф нисбатини аниқлаш лозим. Шубҳа бўлганида эмизиш мумкин эмас.

25°C дан юқори бўлмаган ҳароратда, қуруқ, ёруғликдан ҳимояланган жойда сақлансин.

Симптомлари Доза ошириб юборилганида кузатиладиган симптомлар итраконазол қўлланилганида кузатиладиган дозага боғлиқ ножўя реакциялар билан бир хил бўлади (“Ножўя таъсирлар” бўлимига қаранг). Даволаш Дозани ошириб юборилганида тутиб турувчи даволашни амалга ошириш, зарурати бўлганида фаоллаштирилган кўмирни бериш лозим. Итраконазол гемодиализда организмдан чиқарилмайди. Специфик антидоти мавжуд эмас.

2 йил.