бироз тиниқ қизил рангли суспензия.

ўсмаларга қарши восита – антибиотик.

L01DB01.

Доксорубициннинг тақсимланиш ҳажми тана юзасининг м2 га нисбатан мувофиқ равишда 20 мг ва 10 мг/м2  дозалар учун мувофиқ равишда тана юзасига нисбатан 27 ва 23,8 л/м2 ни ташкил қилади. Қон оқимида бўлишининг бутун даври давомида доксорубициннинг тахминан 90% липосомал кўринишда сақланиб қолади. Липосомал доксорубициннинг фармакокинетикаси юқори экспозицияси билан характерланади: “концентрация-вақт” эгри чизиғи остидаги майдон (АУC) кўрсаткичлари 20 мг ва 10 мг/м2  дозалар учун 277 ва 590 мкг*соат/мл ни ташкил қилди. Липосомал доксорубицинни 10-20 мг/м2 дозаларда юборилганидан кейин доксорубициннинг асосий метаболити доксорубицинол плазмадан жуда оз миқдорда (0,8-26,2 нг/мл) аниқланган. Доксорубициннинг метаболитлари, шу жумладан судьяланган ҳосилалари ва 7-дезокциагликонларнинг глюкурон кислотаси билан конъюгатлари унча катта бўлмаган миқдорда сийдикда ҳам топилган. Доксорубициннинг тана юзасига нисбатан 10 мг ва 20 мг/м2 дозалари учун метаболизмининг биринчи фазасини ўртача давомийлиги мувофиқ равишда 4,7 ва 5,2 соатни ташкил қилади; иккинчи фазаники эса – 52,3 ва 55 соатни ташкил қилади. Препаратнинг максимал концентрациялари тана юзасига нисбатан 10 мг ва 20 мг/м2 дозалар учун мувофиқ равишда 4,1 ва 8,3 мкг/мл ни ташкил қилади. Препарат буйрак орқали чиқарилади; липосомал доксорубициннинг клиренси эркин доксорубицинга нисбатан пастроқ экан: тана юзасига нисбатан 10 мг ва 20 мг/м2 дозалар учун бу кўрсаткич тана юзасига нисбатан мувофиқ равишда 0,041 ва 0,056 л*соат/м2 ни ташкил қилди. Липосомал доксорубицин эркин доксорубицинга нисбатан секинроқ утилизацияга учрайди: липосомал доксорубициннинг парентерал юборилган дозасини 5,5% 72 соат давомида чиқарилади, айни пайтда доксорубициннинг парентерал юборилган дозасини 11% 24 соат давомида чиқарилади.

антрациклинлар билан даволашга кўрсатмалар бўлган ҳолларда сут безининг метастатик раки, шу жумладан кардиологик асоратлар хавфи ошганида ва таксанлар билан даволаш самарасиз бўлганида;тарқалган тухумдонлар раки платина препаратлари билан даволаш самарасиз бўлганида;ҳеч бўлмаганда кимётерапиянинг бир қаторини қабул қилган ва суяк кўмиги трансплантациясини (СКТ) ўтказган ёки СКТ ўтказилишига номзод бўлмаган пациентларда авж олувчи кўп сонли миеломада (бортрезомиб билан мажмуада) қўлланилади.

Вена ичига томчилаб юборилади. Препаратни оқим билан ёки суюлтирилмаган ҳолда юбориш мумкин эмас. Даволашни авж олиш белгилари пайдо бўлгунича ёки нохуш токциклик ривожлангунича давом эттирилади. Сут бези ракида ва тухумдонлар ракида препарат 50 мг/м2 дозада 4 ҳафтада 1 марта юборилади.

Нохуш кўринишлар қуйидаги градацияга мувофиқ келтирилган: тез-тез – ≥5%, тез-тез эмас – 1% дан <5% гача, кам ҳолларда – <1% (ушбу тоифада фақат клиник муҳим нохуш кўринишлар келтирилади). Оғир нохуш кўринишлар (жиддий ва ҳаётга хавф туғдирувчи) ҳар бир турдаги нохуш кўринишларнинг сонини 0 дан 5% гача қисмини ташкил қилади ва фақат айрим ҳоллардагина уларнинг тез-тезлиги юқори бўлиши мумкин (лейкопенияда – 6,8%, стоматитда – 7,4%, нейтропенияда – 8,5%, кафт-товон синдромида – 19%). Қон яратиш аъзолари томонидан: миелосупрессия (кам ҳолларда – анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, фебрил нейтропения). Гематологик токциклик кўпинча тухумдонлар раки бўлган беморларда юз беради. Сут бези раки бўлган беморларда анемия кўпроқ кузатилади, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения эса – унча тез-тез эмас. Кўп сонли миеломаси бўлган пациентларда – лимфопения ва фебрил нейтропения – тез-тез кузатилмайди. Юрак-қон томир тизими томонидан: тез-тез эмас – кўкракда оғриқ, периферик шишлар, тахикардия, қизиш ҳисси, кардиотоксик таъсири (кам ҳолларда димланган юрак етишмовчилиги симптомлари билан ассоциацияланган юракнинг чап қоринчасидан қон отилиб чиқиш фракциясини клиник аҳамиятли ўзгариши); кам ҳолларда – артериал босимни пасайиши. Кўп сонли миеломаси бўлган пациентларда артериал босимни пасайиши ёки ошиши, ортостатик гипотензия ва флебит унча тез-тез юз бермаган. Липосомал доксорубицин билан даволашда кардиотокцикликнинг тез-тезлиги ва яққоллиги, анъанавий доксорубицин билан – худди шундай дозаларда кузатилганига нисбатан пастроқ бўлган. Овқат ҳазм қилиш аъзолари томонидан: тез-тез – қоринда оғриқ, анорекция, қабзият, диарея, мукозит, стоматит, кўнгил айниши, қусиш; тез-тез эмас – дегидратация, оғиз қуриши, диспепсия, дисфагия, эзофагит, гастрит, гингивит, оғиз бўшлиғи шиллиқ қаватини яраланиши, таъм сезишни ўзгариши; кам ҳолларда – метеоризм, оғиз бўшлиғи шиллиқ қаватида оғриқ. Кўп сонли миеломаси бўлган пациентларда – тез-тез – диспепсия, афтоз стоматит ва иштаҳани пасайиши, таъмни ўзгариши ривожланган, тез-тез эмас – қориннинг юқори қисмида оғриқ. Тери ва тери қўшимчалари томонидан: тез-тез – кафт-товон синдроми (эритродизестезия), алопеция, терида тошма, эритема; тез-тез эмас – терини қуриши, дерматит, эксфолиатив дерматит, макулопапуллёз тошма, везикулобуллёз тошма, тирноқларни шикастланиши, тери пигментациясини бузилиши, тери яралари, терини қичишиши; кам ҳолларда – акне, буллез тошма, эпидермисни десквамацияси, эшакеми, жуда кам ҳолларда – кўп шаклли эритема, Стивенс-Джонсон синдроми ва токсик эпидермал некролиз. Кўп сонли миеломаси бўлган пациентларда – тез-тез – терини қуриши аниқланган, тез-тез эмас –  алопеция, аллергик дерматит, дори дерматити, эритема, папулез тошма, петехиялар ва терини қичишиши. Нерв тизими томонидан: тез-тез – парестезиялар, толиқиш; тез-тез эмас – бош айланиши, уйқучанлик, безовталик; кам ҳолларда – нейропатия, депрессия, силлиқ мушаклар тонусини ошиши. Кўп сонли миеломаси бўлган пациентларда – тез-тез – бош оғриғи, бош айланиши, уйқусизлик, невралгия, нейропатия, периферик нейропатия, периферик сенсор нейропатия ва полинейропатия, тез-тез эмас – ҳушдан кетиш, дизестезия, гипестезия ва уйқучанлик. Суяк-мушак тизими томонидан: тез-тез эмас – миалгия; кам ҳолларда – оссалгия. Кўп сонли миеломаси бўлган пациентларда – тез-тез – қўл-оёқларда оғриқ, тез-тез эмас – артралгия, мушакларни кучсизлиги, мушак спазмлари ва кўкрак қафасида оғриқ. Кўриш аъзоси томонидан: тез-тез эмас – конъюнктивит; кам ҳолларда – кўз ёшини оқиши. Репродуктив тизим ва сут безлари томонидан: тез-тез эмас – ёрғоқ эритемаси. Инфузион реакциялар: (асосан биринчи инфузия вақтида кузатилади) аллергик реакциялар, анафилактоид реакциялар, бўғилиш ҳуружи, юзни шиши, қон томирларни кенгайиши, артериал босимни ошиши ёки пасайиши, эшакеми, белда оғриқ, кўкрак қафасида оғриқ, эт увишиши, иситма, тахикардия, диспепсия, кўнгил айниши, бош айланиши, нафасни қийинлашиши, фарингит, терида тошма, терини қичишиши, кучли терлаш, тиришишлар (жуда кам ҳолларда), шунингдек инекция жойида реакциялар ва бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсир натижасидаги реакциялар. Липосомал доксорубицин ва бортезомиб қабул қилган кўп сонли миеломаси бўлган пациентларда инфузион реакцияларнинг тез-тезлиги 3% ни ташкил қилган. Инфузияни вақтинчалик тўхтатиш одатда қўшимча даволашларсиз бу реакцияларни бартараф этилишига олиб келади. Липосомал доксорубицинни кейинги юборилишларида инфузион реакциялар кам ҳолларда пайдо бўлади. Маҳаллий реакциялар: препарат тери остига тушганида кам ҳолларда атрофдаги тўқималарни некрози ривожланади. Лаборатор текширувларни клиник аҳамиятли ўзгаришлари: тез-тез эмас – қон зардобида АСТ фаоллигини ва умумий билирубин концентрациясини ошиши, зардобда креатинин концентрациясини ошиши; кам ҳолларда – қон зардобида АЛТ фаоллигини ошиши. Кўп сонли миеломаси бўлган пациентларда – тез-тез эмас – қон зардобида АЛТ фаоллигини ошиши, гиперкалиемия, гипокалциемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия аниқланади. Бошқалар: тез-тез – астения, иситма, фарингит, кучли толиқиш, ҳолсизлик; тез-тез эмас – бош оғриғи, лоҳаслик, йўтални кучайиши, ўраб олувчи темиратки, оғиз бўшлиғи шиллиқ қаватининг кандидози, кучли терлаш, сийдик чиқариш йўлларининг инфекциялари, тромбофлебит, веноз тромбоз; кам ҳолларда – анафилактик реакциялар, кахекция, фолликулит, оддий герпес, сепсис, юқори нафас йўлларининг инфекциялари, ўпка артериясининг тромбоэмболияси, дизурия, вагинит, гениталий соҳаси кандидози. Кўп сонли миеломаси бўлган пациентларда – тез-тез – оддий герпес, ўраб олувчи темиратки, тана вазнини камайиши, тез-тез эмас – эт увишиши, пневмония, юқори нафас йўлларининг инфекциялари, назофарингит, тана ҳароратини ошиши, вирусли инфекциялар, периферик шишлар, бурундан қон кетиши ва жисмоний зўриқишда ҳансираш. Ҳам липосомал доксорубицин ва бортезомиб билан мажмуавий даволаш, хам бортезомиб билан монотерапия қабул қилган пациентларда гематологик нохуш кўринишлар орасида ҳаммасидан кўпроқ нейтропения, тромбоцитопения ва анемия кузатилган. 3-4 даражали нейтропениянинг тез-тезлиги бортезомиб билан монотерапияга нисбатан, мажмуавий даволаш фонида юқорироқ бўлган (мувофиқ равишда 28% ва 14%). 3-4 даражали тромбоцитопениянинг тез-тезлиги хам мажмуавий даволаш қабул қилган пациентларда юқорироқ бўлган (мувофиқ равишда 22% ва 14%). Анемияни учраш тез-тезлиги иккита гуруҳда бир хил бўлган (7% ва 5%). Мажмуавий даволаш фонида стоматит (16%), монотерапиядагига нисбатан (3%) кўпроқ учраган. Стоматит ҳолатларининг кўпчилиги £ 2 оғирлик даражасида бўлган. 3 даражали стоматит мажмуавий даволаш қабул қилган пациентларнинг 2% да ривожланган. 4 даражали стоматит ҳолатлари қайд этилмаган. Мажмуавий даволаш қабул қилган пациентларда кўнгил айниши ва қусиш, монотерапия ўтказилган пациентларга нисбатан кўпроқ (мувофиқ равишда 40% ва 28%,), (32% ва 15%) кузатилган. Кўпчилик ҳолатлар 1-2 оғирлик даражасида бўлган. Бортезомиб билан ёки препаратларнинг мажмуаси (бортезомиб ва липосомал доксорубицин) билан даволаш, нохуш кўринишлар туфайли 38% пациентда тўхтатилган. Бортезомиб ёки липосомал доксорубицинни бекор қилинишига асосий сабаб бўлган асосий нохуш реакциялар – кафт-товон синдроми, невралгия, периферик нейропатия, периферик сенсор нейропатия, тромбоцитопения, юракнинг чап қоринчасидан қон отилиб чиқиш фракциясини пасайиши ва кучли толиқиш бўлган.

Доксорубицин ёки препаратнинг бошқа компонентларига юқори сезувчанлик. Ҳомиладорлик ва эмизиш даври. Болаларда (18 ёшгача бўлган пациентларда препаратни қўллаш хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган) қўллаш мумкин эмас. Эҳтиёткорлик билан: қон айланиши етишмовчилигида, анамнездаги юрак касалликларида, бошқа антрациклинларни илгари қўлланганда, миелтоксик ва кардиотоксик препаратлар билан бир вақтда қўлланганда, суяк кўмигида қон яратилиши сусайганида (шу жумладан аввал ўтказилган кимётерапия ва нур билан даволашда ўсма хужайралари томонидан суяк кўмигини инфилтрациясида), жигар етишмовчилигида, қандли диабети бўлган беморларда (Доксопег® сахароза сақлайди, шунингдек препарат 5% ли декстроза эритмасида юборилади); вирусли, замбуруғли ёки бактериал табиатига эга паразитар ва инфекцион касалликларда (ҳозирги вақтда ёки яқинда ўтказилган касалликларда, шу жумладан яқинда бемор билан мулоқотда бўлинганда); оддий герпес, ўраб олувчи герпес (виремик босқичида), сувчечак, қизамиқ, амёбиаз, стронгилоидоз (аниқланган ёки шубҳа қилинаётган) – оғир тарқалган касалликни ривожланиш хавфи; подагра (шу жумладан анамнездаги), уратли нефролитиаз (шу жумладан анамнездаги), юрак касалликларида (кардиотоксик таъсири пастроқ йиғинди дозаларда кузатилиши мумкин) эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.

Солид ўсмалари (шу жумладан тухумдонлар раки ва сут бези раки) бўлган беморларда липосомал доксорубицинни циклофосфамид ёки таксанлар билан бирга қўлланганда токцикликни ошиши аниқланмаган. Шундай бўлсада, липосомал доксорубицин, доксорубициннинг бошқа препаратлари каби, бошқа ўсмаларга қарши препаратларнинг токсик таъсирини кучайтириши мумкин. Гепатотоксик дори воситалари жигар фаолиятини ёмонлаштириб, доксорубициннинг токциклигини ошишига олиб келиши мумкин. Тирик вирусли вакциналар билан бир вақтда қабул қилинганида, вакцина вирусининг репликация жараёнини жадаллашиши, унинг ножўя/нохуш самараларини кучайиши ва/ёки вакцинани юборишга жавобан бемор организмида антителаларни ишлаб чиқарилиши пасайиши мумкин, шунинг учун препаратни қўлланиши ва вакцинация орасидаги интервал 3 ойдан 1 йилгача ўзгариб туради. Препаратни, инфузия учун 5% ли декстроза эритмсидан ташқари, бошқа эритмалар билан аралаштириш мумкин эмас. Инфузион эритмада бензил спирти каби бактериостатик қўшимчаларни бўлиши, препаратнинг преципитациясини чақириши мумкин.

Доксопег® цитостатик даволашни ўтказиш тажрибасига эга бўлган шифокор кузатуви остида қўлланилиши керак. Турли фармакокинетик хусусиятлари ва даволаш схемалари сабабли липосомал доксорубицин, доксорубициннинг бошқа дори шакллари билан ўзаро ўрнига-ўрин қўллаш воситаси сифатида ишлатилиши мумкин эмас. Липосомал доксорубицин билан даволанаётган барча пациентларда ЭКГ-назорат ўтказиш тавсия қилинади. ЭКГ даги Т тишни силлиқлашиши, СТ-сегментини пасайиши каби ўткинчи ўзгаришлар ва клиник жиҳатдан кам аҳамиятли ритм бузилишлари липосомал доксорубицин билан даволашни тўхтатишга кўрсатма бўлиб хизмат қилмайди. Кардиотокцикликнинг характерли белгиси ҚРС комплексининг амплитудасини пасайиши ҳисобланади. Бундай ўзгариш юз берганида, антрациклинлар томонидан чақирилган юрак мушагини шикастланишини диагностика қилиш учун энг специфик тест сифатида эндокард ва миокард биопсиясини ўтказиш имкониятини кўриб чиқиш лозим. Юрак фаолиятини баҳолаш учун энг ишончли усул эхокардиография ёки изотопли вентрикулография (охирги усул афзалроқ) маълумотларига кўра юракнинг чап қоринчасидан қон отилиб чиқиш фракциясини ўрганишдир. Бу усулларни даволашни бошлашдан олдин албатта бажариш, сўнгра эса, даволаш фонида вақти-вақти билан такрорлаб туриш лозим. 450 мг/м2 умумий дозадан юқори бўлган липосомал доксорубицинни ҳар гал қўшимча юборишдан олдин юрак чап қоринчасининг фаолиятини албатта баҳолаш лозим. Кардиомиопатияга шубҳа туғилганида, яъни чап қоринчадан қон отилиб чиқиш фракциясини, даволаш бошланишидан олдинги бу кўрсаткичга нисбатан пасайганида ва/ёки ушбу кўрсаткични прогностик аҳамиятли пасайишида (45% дан камроқ), эндокард ва миокард биопсиясини бажариш, шунингдек юракни қайтмас шикастланиш хавфи олдидан фойда ва хавф нисбатини такроран баҳолаш лозим. Кардиомиопатия фонидаги юрак етишмовчилиги ЭКГ да олдиндан бўладиган ўзгаришларсиз тўсатдан, шунингдек доксорубицин билан даволаш тўхтатилганидан кейин бир неча ҳафта ўтгач ривожланиши мумкин. Антрациклинлар билан даволаш вақтида юрак фаолиятини назорат қилиш учун юқорида кўрсатилган усулларни қуйидаги тартибда қўллаш лозим: ЭКГ назорати, чап қоринчадан қон отилиб чиқиш фракциясини баҳолаш, эндокард ва миокард биопсияси. Агар текшириш натижалари липосомал доксорубицин билан даволаш фонида юракни шикастланганидан далолат берса, миокардни шикастланиш хавфи ва пациент учун фойда нисбатини қайтадан баҳолаш лозим. Юрак-қон томир касалликлари хусусидаги анамнестик маълумотлари бўлган пациентларда липосомал доксорубицинни фақат, агар даволашдан кутиладиган фойда пациент учун хавфдан устун бўлгандагина юбориш мумкин. Илгари бошқа антрациклинларни қабул қилган пациентлар учун эҳтиёткорлик чоралари муҳим аҳамият касб этади. Доксорубициннинг умумий дозасини, бошқа кардиотоксик препаратлар, масалан, антрациклин ҳосилалари ёки фторурацил билан аввалги (ёки бир вақтда) даволашни ҳисобга олган ҳолда ҳисоблаб чиқиш лозим. Кардиотокциклик антрациклинларнинг 450 мг/м2  дан кам бўлган умумий дозасида хам ривожланиши мумкин, масалан, илгари кўкс оралиғи нурланишини олган ёки циклофосфамид билан ёндош даволанган пациентларда ривожланиши мумкин. Липосомал доксорубицин билан даволаш вақтида мунтазам равишда ва камида препаратни ҳар бир юборишдан олдин, лейкоцитар формулани ва тромбоцитлар сонини санаш шарти билан қоннинг периферик манзарасини назорат қилиш лозим. Турғун оғир миелосупрессия суперинфекцияни ёки қон кетишини ривожланишига олиб келиши мумкин. ДНК ни шикастлаш хусусиятига эга бўлган бошқа ўсмаларга қарши препаратлар каби, доксорубицин билан мажмуавий даволаш фонида миелодиспластик синдром ва ўткир иккиламчи миелолейкозни ривожланиш ҳолатлари маълум. Инфузион реакциялар, одатда биринчи инфузия вақтида юз беради. Инфузияни вақтинчалик тўхтатиш одатда қўшимча даволашларсиз симптоматикани енгиллашишига олиб келади. Шундай бўлсада, липосомал доксорубицинни юборишда инфузион реакцияларни бартараф этиш учун мўлжалланган дори воситалари (эпинефрин, антигистамин воситалар, глюкокортикостероидлар ва шошилинч тиббий ёрдам кўрсатиш  учун мўлжалланган бошқа дори воситалари) тайёрлаб қўйилган бўлиши лозим. Инфузион реакция симптомлари пайдо бўлганида, инфузияни дарҳол тўхтатиш ва симптоматик даволашни (антигистамин препаратлар ва/ёки қисқа таъсирга эга глюкокортикостероидларни) ўтказиш лозим. Инфузияни барча симптомлар тўлиқ бартараф этилганидан кейин липосомал доксорубицинни юбориш тезлигини пасайтирилган ҳолда қайтадан бошлаш мумкин. Инфузион реакциялар биринчи даволаш цикли ўтказилганидан кейин кам ҳолларда такрорланади. Кафт-товон синдроми, одатда, 2-3 даволаш циклидан кейин пайдо бўлади. Кўпчилик пациентларда симптомлар 1-2 ҳафтадан кейин (глюкокортикостероидларни қўллаш фонида ёки қўлламасдан) ўтиб кетади. Бу синдромни олдини олиш ва даволаш учун пиридоксин суткада 50-150 мг дозада қўлланилади. Кафт-товон синдромини олдини олиш ва даволашнинг бошқа усулларини липосомал доксорубицин юборилгандан сўнг 4-7 кундан кейин бошланади. Бу синдромни олдини олиш учун қўллар ва оёқларни совуқ ҳолатда тутиб туриш лозим (ҳарорати паст бўлган сувли қўл ва оёқ панжалари учун ванночкалар ва тана учун ванналар, совуқ сувда сузиш); шунингдек иссиқ/қайноқ сувнинг ортиқча таъсиридан сақланиш ва қўлларда ва оёқларда қон айланишини бузмаслик учун зич ёпишиб турувчи пайпоқлар, қўлқоплар ва сиқиб турувчи поябзал киймасликка ҳаракат қилиш керак. Бу асоратнинг кўринишларини препаратни юборишлар орасидаги интервални 1-2 ҳафтага ошириш ҳисобига ёки дозани пасайтириш ҳисобига аҳамиятли даражада камайтириш мумкин. Бироқ бу реакциялар оғир бўлиши ва даволашни тўхтатишни талаб этиши мумкин. Препаратни қон томиридан ташқарига (экстравазал) тушиш симптомлари (ачишиш, қизариш) пайдо бўлганида инфузия дарҳол тўхтатилади ва препаратни юбориш жойига 30 минутга муз қўйилади. Препаратни юборишни бошқа венага юбориб давом эттирилади.

2 дан 8ºС гача ҳароратда. Музлатилмасин. Очилган, 5% ли декстроза эритмаси билан суюлтирилган флаконни 2 дан 8ºС гача ҳароратда сақлаш ва 24 соат давомида ишлатиш лозим.

Симптомлари: оғир миелосупрессия (асосан лейкопения ва тромбоцитопения), меъда-ичак йўллари томонидан токсик самаралар (мукозит) бўлиши мумкин. Оғир миелосупрессия кузатилган пациентларда дозани ўткир ошириб юборилишини даволаш стационарда ўтказилиши ва антибиотикларни, гранулоцитлар ва тромбоцитларни вена ичига қуйишни хамда мукозитни симптоматик даволашни ўз ичига олиши лозим. .

Рецепт бўйича

2 мг/мл инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат. 10 мл дан резина тиқин билан беркитилган ва пластмасса қопқоқли алюмин қалпоқча билан қисилган, 15 мл сиғимли 1 турдаги рангсиз шишадан тайёрланган шиша флаконда. 1 флакон қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга полистирен контур уяли ўрамда.

24 ой.