суяк резорбциясининг ингибитори. бисфосфонат.

M05VA08.

Суякларида метастазлари бўлган 64 нафар пациентларда 2, 4, 8 ва 16 мг дозаларда 5 ва     15 минут давомида бир марталик ва такрорий инфузиялар кўринишида юборилган золедрон кислотасининг фармакокинетик кўрсаткичлари дозага боғлиқ бўлмаган. Золедрон кислотасининг инфузияси бошланганидан кейин, препаратнинг плазмадаги концентрациялари тез ошиб, инфузиянинг охирида чўққига эришган, сўнгра 4 соатдан кейин чўққининг <10% гача ва 24 соатдан кейин чўққининг <1% гача тез пасайган, ўз навбатида узоқ муддат, 28 кунига препаратнинг иккинчи инфузиясигача чўққининг      0,1% дан ошмайдиган жуда паст концентрацияларгача пасайган. Вена ичига юборилган золедрон кислотаси уч фазада чиқарилади: ярим чиқарилиш даври 0,24 соат ва 1,87 соат бўлган қон айланиш тизимидан икки фазали тез чиқарилиши ва якуний ярим чиқарилиш даври 146 соатни ташкил қилган давомли фазаси кузатилади. Ҳар 28 кунда такроран қўлланганида препаратни плазмада тўпланиши кузатилмаган. Золедрон кислотаси метаболизмга учрамайди ва буйраклар орқали ўзгармаган кўринишда чиқарилади. Биринчи 24 соат давомида юборилган дозанинг 39±16% сийдик билан чиқарилади. Препаратнинг қолган миқдори эса асосан суяк тўқимаси билан боғланади. Сўнгра золедрон кислотасини аста-секин тизимли қон оқимига қайтадан ажралиб чиқиши ва уни буйраклар орқали чиқарилиши юз беради. Препаратнинг плазмадан умумий клиренси 5,04±2,5 л/соатни ташкил қилади ва у препаратнинг дозасига, пациентнинг жинси, ёши, ирқий мансублиги ва тана вазнига боғлиқ эмас. Инфузиянинг давомийлигини 5 минутдан 15 минутгача ошиши инфузиянинг охирида қонда золедрон кислотасининг концентрациясини 30% га пасайишига олиб келади, аммо АУC кўрсаткичига таъсир қилмайди. Гиперкалциемияси, буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда золедрон кислотасининг фармакокинетикаси бўйича маълумотлар йўқ. Ин витро шароитда олинган маълумотларга кўра, золедрон кислотаси одамнинг Р450 ферментини ингибиция қилмайди ва биотрансформацияга учрамайди, бу, жигарнинг функционал ҳолати золедрон кислотасининг фармакокинетикасига жиддий таъсир қилмаслигини тахмин қилишга имкон беради. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотларнинг маълумотларига кўра, препаратнинг дозасини 3% дан камроғи ахлат билан чиқарилади. Золедрон кислотасининг буйрак клиренси креатинин клиренси билан ижобий корреляцияланади ва тадқиқотга киритилган 64 нафар пациентдаги 84±29 мл/мин ни (диапазон 22-143 мл/мин) ташкил қилувчи креатинин клиренсининг 75±33% ни ташкил қилади. Популяцияларни таҳлил қилиш, креатинин клиренси 20 мл/мин (ўткир буйрак етишмовчилиги) ёки 50 мл/мин (ўртача буйрак етишмовчилиги) бўлган беморларда золедрон кислотасининг ҳисоблаб чиқилган клиренси, креатинин клиренси 84 мл/мин бўлган пациентларда мос равишда 37% ёки 72% бўлишини кўрсатди. Оғир буйрак етишмовчилиги (креатинин клиренси минутига 30 мл дан кам) бўлган беморлар тўғрисида маълумотлар йўқ.

-Хавфли ўсма оқибатида юз берган гиперкалциемия; -Солид ўсмаларнинг остеолитик, остеобластик ва аралаш суяк метастазлари ва кўп сонли миеломадаги остеолитик ўчоқларда мажмуавий даволаш таркибида қўлланади.

Препарат дастлаб 9% ли натрий хлорид эритмаси ёки 5% ли глюкоза эритмасининг        100 мл да суюлтириб, вена ичига томчилаб юборилади. Инфузия давомийлиги – камида   15 минут. Хавфли ўсма оқибатида юз берган гиперкалциемияда: Катталар ва кекса ёшдаги пациентлар: Гиперкалциемияда (албуминнинг даражаси бўйича тузатиш билан қон зардобида калцийнинг концентрацияси ≥12 мг/дл ёки 3 ммол/л) золедрон кислотасининг тавсия қилинган дозаси 4 мг ни ташкил қилади. Препаратни юборишдан олдин пациентнинг гидратация даражасини баҳолаш лозим. Золедрон кислотасининг инфузияси пациентда сувсизланиш белгилари бўлмаган шароитларда ўтказилади.

Тез-тезлигини аниқлаш: жуда тез-тез (>1/10), тез-тез (>1/100 дан <1/10 gacha), ba’zida (>1/1000 дан <1/100 gacha), kam hollarda (>1/10000 дан <1/1000 гача), жуда кам ҳолларда (<1/10000). Қон ва лимфатик тизими томонидан: тез-тез – анемия; баъзида – тромбоцитопения, лейкопения; кам ҳолларда – панцитопения. Юрак-қон томир тизими томонидан: баъзида – гипертензия, гипотензия; кам ҳолларда – брадикардия. Нерв тизими томонидан: тез-тез – бош оғриғи; баъзида – бош айланиши, парестезиялар, таъмни бузилиши, гипостезия, гиперстезия, тремор. Руҳият томонидан: баъзида – қўзғалиш, уйқуни бузилиши; кам ҳолларда – онгни чалкашиши. Меъда-ичак йўллари томонидан: тез-тез – кўнгил айниши, қусиш, анорекция; баъзида – диарея, қабзият, қорин оғриғи, диспепсия, стоматит, оғизни қуриши. Нафас тизими томонидан: баъзида – диспноэ, йўтал. Тери ва тери ости тўқималари томнидан: баъзида – қичишиш, тери тошмаси (шу жумладан эритематоз ва макуляр тошма), кўп терлаш. Суяк-мушак тизими, бириктирувчи тўқима томонидан: тез-тез – суякларда оғриқ, миалгия, артралгия, ёйилган оғриқ; баъзида – мушакларни тиришишлари. Буйраклар ва сийдик-жинсий тизими томонидан: тез-тез – буйрак функциясини бузилиши, баъзида – ўткир буйрак етишмовчилиги, гематурия, протеинурия. Умуман организм томонидан: тез-тез – иситма, гриппга ўхшаш ҳолат (шу жумладан чарчоқлик, этни увишиши, лоҳаслик ва юзга қонни оқиб келиши); кам ҳолларда – астения, периферик шиш, кўкракда оғриқ, тана вазнини ошиши. Маҳаллий реакциялар: баъзида – инекция қилинган жойда оғриқ, таъсирланиш, шиш, қаттиқлашиш. Лаборатория кўрсаткичлари томонидан: жуда тез-тез – гипофосфатемия; тез-тез – қонда креатинин ва мочевинанинг даражасини ошиши, гипокалциемия; баъзида – гипомагниемия, гипокалиемия; кам ҳолларда – гиперкалиемия, гипернатриемия. Кўриш аъзолари томонидан: тез-тез – конъюнктивитлар; баъзида – кўришни хиралашиши; жуда кам ҳолларда – увеит, эписклерит.

-Бисфосфонатларга, золедрон кислотасига ва препаратнинг ҳар қандай бошқа компонентларига юқори сезувчанлик; -Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўллаш мумкин эмас.

Бисфосфонатлар қуйидаги воситалар билан бирга қўлланганида эҳтиёткорликка риоя қилиш креак: аминогликозидлар билан, чунки иккала препапарт хам зардобдаги калцийнинг концентрациясига аддитив таъсир қилиши мумкин, бунинг натижасида қон зардобида калцийнинг даражаси, керагидан кўпроқ пастлигича қолиши мумкин;халқали диуретиклар билан, чунки гипокалциемияни ривожланиш хавфи ошади;бошқа потенциал нефротоксик препаратлар билан. Гипомагниемия ривожланиши мумкинлигини кўзда тутиш керак. Бисфосфонатлар талидомид билан бир вақтда буюрилганида буйрак функциясини бузилишини ривожланиш хавфи ошади.

Золендрон кислотасини буюришдан олдин пациентларда гидратация ўтказилиши керак. Юрак-қон томир тизими томонидан асоратларни пайдо бўлиш хавфи туфайли, пациентнинг гипергидратациясига йўл қўймаслик лозим. Препарат юборилгандан кейин қон зардобида калций, фосфор, магний ва креатининнинг концентрацияларини доимий назорат қилиш керак. Гипокалциемия, гипофосфатемия ёки гипомагниемия ривожланган ҳолларда, қисқа муддатли тутиб турувчи даволаш ўтказилиши керак. Чунки даволанмаган гиперкалциемияли пациентларда буйрак функцияси маълум даражада бузилиши мумкин, шунинг учун буйрак функциясини синчков назоратини ўтказиш керак. Буйрак етишмовчилиги Ўсма оқибатидаги гиперкалциемияси ва буйрак функциясини ёмонлашишининг белгилари бўлган пациентларга препаратни, фақат препарат билан узоқ муддатли даволашдан кутилган потенциал фойда, бўлиши мумкин бўлган хавфдан устун бўлгандагина буюриш мумкин. Суяк тўқимаси билан боғлиқ бўлган симптомларни олдини олиш мақсадида суякда метастазлари бўлган пациентларни даволаш тўғрисидаги қарорни қабул қилишда, самарани бошланиши 2-3 ойдан кейин кузатилишини ҳисобга олиш керак. Бисфосфонатларни қўллаш фонида буйрак функциясини бузилиши ҳақида алоҳида хабарлар бор. Бундай асоратларни пайдо бўлиш хавф омилларига: дегидратация, буйрак функциясининг илгари мавжуд бўлган бузилиши, золедрон кислотасини ёки бошқа бисфосфонатларни кўп марта қабул қилишлар, шунингдек нефротоксик воситаларни қўлланиши киради. Золедрон кислотасининг ҳар бир дозасини қабул қилишдан олдин пациентларда қон зардобидаги креатинин даражасини аниқлаш керак. Даволаниш вақтида буйрак функциясини ёмонлашганида препаратни қабул қилишни тўхтатиш керак. Препаратни қабул қилишни, фақат креатинин даражаси дастлабки кўрсаткичидан 10% чегараларидаги дастлабки кўрсаткичига қайтганидагина қайтадан бошлаш керак. Клиник тадқиқотларда зардобда креатинин даражаси ≥ 400 мкмол/л ёки ≥4,5 мг/дл бўлган пациентлар чиқариб юборилган. Ўткир буйрак етишмовчилиги бор бўлса, суякларда метастазлари бўлган пациентларга препаратни буюриш тавсия қилинмайди. Клиник тадқиқотларда зардобда креатинин даражаси ≥265 мкмол/л ёки ≥3 мг/дл бўлган пациентлар чиқариб юборилган. Жигар етишмовчилиги Клиник маълумотлар чекланганлиги туфайли, оғир жигар етишмовчилиги бўлган пациентлар учун аниқ бир тавсиялар йўқ. Жағ остеонекрози Бисфосфонатларни ўз ичига олган даволаш схемасини олаётган онкологик профилдаги пациентларда жағ остеонекрозини ривожланиш ҳоллари маълум. Бу пациентларнинг кўпчилиги химиотерапия ва кортикостероидлар қабул қилишган. Қайд қилинган аксарият ҳолатлар стоматологик муолажалар (тишни олиб ташлаш) билан боғлиқ бўлган. Кўпчилик беморларда маҳаллий инфекция белгилари, шу жумладан остеомиелит бўлган. Ёндош хавф омиллари (хавфли ўсма, химиотерапия, кортикостероидлар бимлан даволаш, оғиз бўшлиғининг етарли бўлмаган гигиенаси) бўлган пациентларда бисфосфонатлар билан даволашни бошлашдан олдин, оғиз бўшлиғининг кўриги тегишли профилактик стоматологик муолажалар билан бирга ўтказилади. Бисфосфонатлар билан даволаниш вақтида бу пациентлар иложи борича инвазив стоматологик муолажалардан сақланишлари керак. Бисфосфонатлар билан даволаниш вақтида жағ осеонекрози ривожланган пациентларда, стоматологик операция беморнинг ҳолатини ёмонлаштириши мумкин. Стоматологик муолажаларга мухтож пациентларга нисбатан бисфосфонатлар билан даволашни тўхтатиш, жағ остеонекрозини ривожланиш хавфини камайтиришига тахмин қилиш учун маълумотлар йўқ. Суяк-мушак оғриғи Постмаркетинг тадқиқотларда бисфосфонатларни қабул қилган пациентларда суякларда, бўғимларда ёки мушакларда ўткир, баъзан ногиронликка олиб келувчи оғриқлар ҳақида якка хабарлар бўлган. Симптомларни бошланиш вақти даволаш бошланганидан кейин бир кундан то бир неча ойгача ўзгариб турган. Кўпчилик пациентларда даволаш тўхтатилганидан сўнг симптомларнинг яққоллигини камайиши аниқланган. Сон суягининг атипик синишлари. Постмаркетинг тадқиқотларда бифосфонатлар билан даволаганда, айниқса остеопороз туфайли узоқ вақт даволанаётган пациентларда сон суягини атипик синишларининг кам ҳолатлари қайд этилган. Педиатрияда қўлланиши Болалар ва 18 ёшгача бўлган болаларда препаратни қўллашнинг самарадорлиги ва хавфсизлиги аниқланмаган. Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши. Препаратни ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўллаш мумкин эмас. Машиналарни ҳайдаш ва ишлатиш қобилиятига таъсири. Транспорт воситаларини бошқариш ёки мураккаб механизмлар билан ишлаш қобилиятига препаратнинг таъсирини ўрганиш юзасидан тадқиқотлар ўтказилмаган. Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач ишлатилмасин.

Препарат 15-30°С ҳароратда сақлансин. Флакон очилганидан кейин ва унинг ичидагиси 100 мл 0,9% ли натрий хлориди эритмасида ёки 5% ли глюкоза эритмасида суюлтирилганидан кейин тайёр препарат совутгичда (2-8°С ҳароратда) сақланганида        24 соат давомида барқарордир. Агар эритма совутилган ҳолда бўлса, юборишдан олдин уни хона ҳарорати етгунича хонада тутиб туриш керак.

Золедрон кислотасининг дозасини ўткир ошириб юборилиш ҳоллари кузатилмаган. Доза ошириб юборилганида клиник аҳамиятли гипокалциемия, гипофосфатемия, гипомагниемия, шунингдек буйраклар фаолиятини бузилиши (шу жумладан буйрак етишмовчилиги) ривожланиши мумкин. Пациентларнинг ҳолатини синчиклаб назорат қилиш лозим. Клиник аҳамиятли гипокалциемия юз берган ҳолларда калций глюконатининг инфузияси кўрсатилган. Чиқарилиш шакли Инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат 4 мг/5 мл шиша флаконларда. Ҳар бир флакон қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутида.

Рецепт бўйича

3 йил.