liofillangan kukun – amalda oqdan sariq rangligacha bo‘lgan, begona zarrachalardan holi liofillangan massa; erituvchi – rangsizdan och-sariq rangligacha bo‘lgan, begona zarrachalardan holi suyuqlik; tayyorlangan eritma – tiniq, begona zarrachalardan holi, rangsizdan to sariq rangligacha bo‘lgan suyuqlik.

ovqat hazm qilish tizimi va metabolizm jarayonlariga ta’sir qiluvchi vositalar.

A16AA02.

Vena ichiga yuborilganidan keyin odamda ademetioninning farmakokinetik profili to‘qimalarda tez taqsimlanishi va taxminan 1,5 soatlik yarimchiqarilish davrili klirensi bilan bieksponentsial hisoblanadi. Mushak ichiga yuborilganida so‘rilishi – 96%, maksimal plazmadagi kontsentratsiyasiga qo‘llanganidan keyin 45 minut o‘tgach erishiladi. Ademetioninning ichakda eruvchi tabletkalari (400-1000 mg) ichga qabul qilinganidan keyin erishiladigan maksimal plazmadagi kontsentratsiyasi dozaga bog‘liq bo‘ladi va 3-5 soatdan keyin 0,5-1 mg/l ni tashkil qiladi. Agarda ademetionin ovqatlanish oralig‘ida qo‘llansa, peroral qo‘llangandan keyin biokiraolishligi oshadi. Plazmadagi kontsentratsiyasi dastlabki qiymatlarigacha 24 soat davomida kamayadi. Taqsimlanish hajmi ademetioninning 100 mg va 500 mg dozalari uchun muvofiq 0,41 va        0,44 l/kg ni tashkil qiladi. Qon zardobi oqsillari bilan bog‘lanishi ahamiyatsiz va >5% ni tashkil qiladi. Ademetioninning metabolizmi tsiklik hisoblanadi va ademetionin tsikli deb nomlanadi. Bu tsiklning birinchi bosqichida ademetioninga qaram metilaza ademetioninni S-adenozilgomotsistein ishlab chiqarish uchun substrat sifatida ishlatadi, keyinchalik u S-adenozil-gomotsisteingidralaza yordamida gomotsistein va adenozingacha gidrolizlanadi. Gomotsistein, o‘z navbatida 5-metiltetragidrofolatdan metil guruhini o‘tkazilishi yo‘li bilan metioningacha qayta transformatsiyaga uchraydi. Oxir oqibatda, metionin tsiklni tugatib, ademetioninga qayta aylanishi mumkin. Radiofaol belgi bilan nishonlangan moddaning klirensini tekshirishlarida, radiofaol nishonlangan (metil14S) ademetioninni og‘iz orqali qo‘llashda sog‘lom ko‘ngillilarda radiofaol moddaning siydik bilan chiqarilishi 48 soatdan keyin 15,5±3,5% ni va axlat bilan chiqarilishi 72 soatdan 23,5±3,5% ni tashkil qilgan, bunda turg‘un pullarda moddaning taxminan 60% inkorporiroangan holda qolgan.

– Kattalardagi jigar ichki xolestazi, shu jumladan turli etiologiyali surunkali gepatiti va jigar tsirrozi bo‘lgan bemorlarda; – homiladorlardagi jigar ichki xolestazi; – depressiv sindromlar.

Davolash preparatni parenteral yuborishdan, keyinchalik preparatni tabletka shaklida qo‘llash yoki bir yo‘la tabletkani qo‘llashdan boshlanadi. Tabletkalarning sutkalik dozasini 2-3 qabulga taqsimlash mumkin. Inyektsiyalar uchun eritmani bevosita qo‘llash oldidan tayyorlash kerak. Boshlang‘ich davolash: Vena ichiga yoki mushak ichiga: tavsiya qilingan doza sutkada tana vazniga 5-12 mg/kg ni tashkil qiladi. Odatdagi boshlang‘ich doza sutkada 400 mg ni tashkil qiladi, umumiy sutkalik doza 800 mg dan oshmasligi kerak. Boshlang‘ich parenteral davolashning davomiyligi depressiv sindromlarni davolashda 15-20 kunni va jigar kasalliklarini davolashda 2 haftani tashkil qiladi. Og‘iz orqali (ichga): ichga qabul qilish uchun Geptral® preparatini qobiq bilan qoplangan tabletkalar shaklini qo‘llash kerak. Odatda boshlang‘ich doza sutkada 800 mg (2 tabletka) ni tashkil qiladi, umumiy sutkalik doza 1600 mg (4 tabletka) dan oshmasligi kerak. Tutib turuvchi davolash:  sutkada 2-4 tabletkadan (sutkada 800-1600 mg) ichga qo‘llanadi. Davolashning davomiyligi kasallikning og‘irligiga va kechishiga bog‘liq va shifokor tomonidan shaxsiy belgilanadi. Liofillangan kukun bevosita qo‘llash oldidan berilgan maxsus erituvchida eritiladi. Preparatni mushak ichiga yoki vena ichiga inyektsiyalar ko‘rinishida yuborish mumkin. Eritmaning ishlatilmagan qismini tashlab yuborish kerak. Ademetioninni ishqoriy eritmalar yoki kaltsiy ionlarini saqlovchi eritmalar bilan aralashtirish mumkin emas. Agarda liofillangan kukun oqdan sarg‘ishgacha bo‘lgan rangdan boshqa rangga o‘zgarsa (flakonda yoriqlar borligi tufayli yoki yuqori haroratning ta’siri tufayli), uni ishlatishdan saqlanish kerak. Keksa yoshli patsiyentlar. Mavjud klinik tajriba asosda keksa yoshli patsiyentlar va yoshroq patsiyentlar orasida davolashga reaktsiyalarda farqlar aniqlanmagan. Keksa yoshli patsiyentlarni davolashni, jigar, buyrak yoki yurak faoliyatini pasayishi, yo‘ldosh patologik holatlarning mavjudligini va boshqa dori vositalarini qo‘llashni hisobga olib, eng kam tavsiya qilingan dozalardan boshlash tavsiya qilinadi.

Klinik tadqiqotlar davomida. Ademetioninni qo‘llash 2434 patsiyentlar ishtirok qilgan ikki yil davom etgan nazoratli va ochiq klinik tekshirishlarda o‘rganilgan, ulardan 1983 nafarida ademetionin jigar kasalliklarida va 817 nafarida – depressiyada qo‘llangan O‘tkazilgan 22 klinik tekshirishlarning ma’lumotlari bo‘yicha 1667 patsiyentlarning ishtirokida ademetionin bilan davolashda nojo‘ya reaktsiyalar faqat ulardan 121 nafarida (patsiyentlarning umumiy sonidan 7,2%) kuzatilgan, hammasi bo‘lib 188 nojo‘ya reaktsiyalar qayd qilingan. Eng ko‘p ko‘ngil aynishi, qorin og‘rig‘i, diareya haqida xabar berilgan. Nojo‘ya ko‘rinishlarni preparat bilan sababli bog‘liqligini hamma vaqt ham aniqlash imkoniyati bo‘lmagan. Infektsiyalar va invaziyalar: siydik chiqarish yo‘llarining infektsiyalari. Ruxiy buzilishlar: ongni chalkashishi, uyqusizlik. Nevrologik buzilishlar: bosh aylanishi, bosh og‘rig‘i, paresteziyalar. Kardial  buzilishlari: yurak-tomir buzilishlari. Tomirli buzilishlar: qon oqib kelishlari, yuzaki flebit. Me’da-ichak buzilishlari: qorinni dam bo‘lishi, qorin og‘rig‘i, diareya, og‘izni qurishi, dispepsiya, ezofagit, meteorizm, me’da-ichak og‘rig‘i, me’da-ichak buzilishlari, me’da-ichakdan qon ketishi, ko‘ngil aynishi, qusish. Gepatobiliar tizimini buzilishlari: jigar sanchig‘i, jigar tsirrozi. Teri va teri osti kletchatkasi tomonidan o‘zgarishlar: gipergidroz, qichishish, teri reaktsiyalari. Tayanch-harakat tizimi va biriktiruvchi to‘qima tomonidan buzilishlar: artralgiya, mushak tirishishlari. Umumiy buzilishlar va yuborish joyi: asteniya, etni uvishishi, yuborish joyida reaktsiya, grippsimon simptomlar, holsizlik, periferik shishlar, gipertermiya. Postmarketing qo‘llashda. Immun tizimi tomonidan buzilishlar: o‘ta yuqori sezuvchanlik, anafilaktoid reaktsiyalar yoki anafilaktik reaktsiyalar (masalan, qon oqib kelishlari, dispnoe, bronxospazm, orqada og‘riq, ko‘krak qafasida diskomfort, arterial bosimning (gipotenziya, gipertenziya) yoki pulsning tez-tezligini (taxikardiya, bradikardiya) o‘zgarishi. Ruxiy buzilishlar: xavotirlik. Nafas tizimi, ko‘krak qafasi va ko‘ks oralig‘i a’zolari tomonidan o‘zgarishlar: hiqildoqni shishi. Teri va teri osti kletchatkasi tomonidan o‘zgarishlar: yuborish joyida reaktsiyalar (juda kam teri nekrozi bilan), angionevrotik shish, teri allergik reaktsiyalari (masalan, toshma, qichishish, eshakemi, eritema). Kam suitsidial fikrlar/xulq haqida xabarlar bo‘lgan (“Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limiga qarang).

Metionin tsikliga va/yoki gomotsistinuriyani va/yoki gipergomotsisteinuriyani chaqiruvchi (masalan, tsistationin betasintazaning yetishmovchiligi, V12 vitaminining metabolizmini nuqsoni) genetik nuqsonlar. Preparatning har qanday komponentiga yuqori sezuvchanlik.

Klomipraminni qabul qilish fonida ademetioninni qo‘llagan patsiyentda serotoninli sindrom rivojlanishi haqida xabar berilgan. Garchi bunday holda ademetioninning roli nazariy yo‘l qo‘yilsada, ademetioninni serotoninni qayta qamrab olinishining selektiv ingibitorlari, tritsiklik antidepressantlar (klomipramin kabi), triptofan saqlovchi preparatlar va o‘simlik vositalari bilan bir vaqtda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.

V12 vitamini va folat kislotasining yetishmovchiligi ademetioninning kontsentratsiyasini kamayishiga olib kelishi mumkinligi tufayli, xavf guruhi patsiyentlarda (anemiya, jigar kasalliklari, homiladorlik yoki boshqa kasalliklar yoki vegetarianlik kabi ovqatlanish tarzi tufayli vitamin yetishmovchiligini rivojlanishi mumkinligi) bu moddalarning plazmadagi darajalarini tekshirish uchun muntazam qonning tahlilini o‘tkazish kerak. Agarda yetishmovchilik aniqlansa, oldin yoki ademetioninni qo‘llash vaqtida V12 vitamini va/yoki folat kislotasi bilan davolash tavsiya qilinadi. Ko‘rsatilgan tekshirishlarni o‘tkazishning imkoniyati bo‘lmagan holda xavf guruhi patsiyentlarida V12 vitamini va/yoki folat kislotasini, bu dori vositalarining tibbiyotda qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomalariga muvofiq qo‘llash tavsiya qilinadi (“Farmakologik xususiyatlari” ga qarang). Ademetionin bipolyar psixozlari bo‘lgan patsiyentlarda qo‘llash uchun tavsiya qilinmaydi. Ademetionin bilan davolashda depressiyadan gipomaniya yoki maniyaga o‘tish hollari bo‘lgan patsiyentlar haqida xabarlar bo‘lgan. Depressiyani davolash uchun ademetioninning qo‘llashni samaradorligi qisqa muddatli klinik sinovlarda (3-6 hafta) namoyish qilingan. Depressiyani davolash uchun 6 haftadan ko‘proq davomiylikdagi ademetioninni qo‘llashning samaradorligi noma’lum. Patsiyentlarni, agarda ademetionin bilan davolash vaqtida ularning kasalliklarini (depressiyani) simptomlari o‘tmasa yoki yomonlashsa, shifokorni xabardor qilishlari kerakligi haqida ularni ogohlantirish kerak. Depressiyasi bo‘lgan patsiyentlar odatda suitsid yoki boshqa jiddiy harakatlarni sodir qilish bo‘yicha yuqori xavf guruhida bo‘ladilar, shuning uchun davolashning samaradorligini nazorati maqsadida ademetionin bilan davolash vaqtida sinchkov kuzatuv va doimiy psixiatrik yordamga muxtoj bo‘ladilar. Ademetionin olgan patsiyentlarda xavotirlik tuyg‘usini qisqa muddatli paydo bo‘lishi yoki kuchayishi haqida xabarlar bo‘lgan. Ko‘pchilik hollarda davolashni to‘xtatishning zarurati bo‘lmagan. Ayrim hollarda doza kamaytirilganidan yoki davolash to‘xtatilganidan keyin xavotirlik tuyg‘usi yo‘qolgan. Gomotsisteinning immunologik tahlilga ta’siri. Ademetionin gomotsisteinning immunologik tahliliga ta’sir qiladi, uning natijalari ademetionin olayotgan patsiyentlarda qon plazmasida gomotsisteinning noto‘g‘ri yuqori darajasini ko‘rsatishi mumkin. Shuning uchun bunday patsiyentlarda qon plazmasida gomotsisteinning darajasini aniqlashning noimmunologik usullarini qo‘llash tavsiya qilinadi. Jigar yetishmovchiligi. Farmakokinetik xarakteristikalari sog‘lom ko‘ngillilar va jigarning surunkali kasalliklari bo‘lgan patsiyentlarda farq qilmaydi. Giperammoniyemiyaning pretsirrotik (tsirrozdan oldin) yoki tsirrotik bosqichida ademetionin tabletkalarini qabul qiluvchi patsiyentlarda ammiakning darajasini nazorat qilish kerak. Buyrak yetishmovchiligi. Muvofiq tadqiqotlar o‘tkazilmagan, shuning uchun bunday patsiyentlarda ademetionin ehtiyotkorlik bilan qo‘llanadi. O‘z-o‘zini o‘ldirish/suitsidial fikrlar. Depressiya suitsidial fikrlar, suitsidial xulq va qasd qilganlar (o‘z-o‘zini o‘ldirish yoki u bilan bog‘liq bo‘lgan voqealar) paydo bo‘lishining yuqori xavfi bilan bog‘liq. Depressiyani davolashda xavf remissiya yuz bergunicha saqlanadi. Ahamiyatli yaxshilanish davolashning birinchi haftasi davomida yoki boshlang‘ich davolash kursidan keyin bir necha hafta davomida yuz bermasligi mumkin, shuning uchun depressiyali patsiyentlarni holatini yaxshilanishi kuzatilmagunicha sinchiklab kuzatish kerak. Ushbu preparat qo‘llanadigan boshqa ruxiy kasalliklar ham, suitsidal xulqning yuqori xavfi bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin. Bundan tashqari, bunday kasalliklar og‘ir depressiv buzilish bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin. Og‘ir depressiv buzilishlari bo‘lgan patsiyentlarni davolashda katta ehtiyotkorlik ko‘rsatish va boshqa ruxiy kasalliklari bo‘lgan patsiyentlarni davolashda qo‘llanadiga ehtiyotkorlik choralarini qo‘llash kerak.

Ademetioninni yuqori dozalarda homiladorlikning III uch oyligida qo‘llash hech qanday nojo‘ya reaktsiyalar chaqirmagan. Ademetionin homiladorlikning I va II uch oyligida faqat ona uchun foyda/homila uchun xavf shifokor tomonidan sinchiklab baholanganidan keyin qo‘llash kerak. Emizish davrida ademetioninni faqat uni qo‘llashdan foyda, chaqaloq uchun xavfdan yuqori bo‘lgandagina qo‘llanadi. Preparatni bolalar ololmaydigan joyda saqlansin va yaroqlilik muddati o‘tgach ishlatmasin.

25oS dan yuqori bo‘lmagan haroratda, bolalar olaolmaydigan joyda saqlansin.

Ademetionin dozasini oshirib yuborilishi hollari haqida kam xabar berilgan. Doza oshirib yuborilganida patsiyentni kuzatish va zarurati bo‘lganida simptomatik davolashni qo‘llash tavsiya qilinadi.

Retsept bo‘yicha

Inyektsiya uchun eritma tayyorlash uchun liofillangan kukun. 5 shisha flakonlar liofillangan kukun bilan va 5 ampulalar (5 ml) kukun uchun erituvchi bilan alyumin folga bilan yopilgan kontur uyali o‘ramda. Bir kontur uyali o‘ramdan karton qutida.

Liofillangan kukun flakonlarda – 3 yil. Ampulalardagi erituvchi – 3 yil. Ikkilamchi o‘ramida (karton qutida) preparatning ishlab chiqarish sanasi liofillangan kukun bo‘yicha ko‘rsatiladi. Yakuniy preparatning yaroqlilik muddati, yaroqlilik muddati oldin o‘tadigan komponentga (liofillangan kukun yoki erituvchi) nisbatan belgilanadi.