Противорвотный препарат, селективный антагонист серотониновых 5НТ₃-рецепторов.

Ондансетрон является сильнодействующим высокоселективным антагонистом 5НТ₃-рецепторов. Механизм подавления тошноты и рвоты точно не известен. При лучевой терапии и использовании химиотерапевтических препаратов возможно высвобождение серотонина (5НТ) в тонком кишечнике, вызывающего рвотный рефлекс через активацию 5НТ₃-рецепторов и возбуждение афферентных окончаний блуждающего нерва. Ондансетрон блокирует инициацию этого рефлекса. Активация афферентных окончаний блуждающего нерва, в свою очередь, может вызвать выброс 5НТ в заднем поле дна четвертого желудочка (area postrema), и, следовательно, запустить рвотный рефлекс через центральный механизм. Таким образом, действие ондансетрона по подавлению тошноты и рвоты, спровоцированных цитотоксической химиотерапией и радиотерапией, по всей видимости, осуществляется благодаря антагонистическому воздействию на 5HТ₃-рецепторы нейронов, расположенных как на периферии, так и в ЦНС.

Механизм действия препарата при купировании послеоперационной тошноты и рвоты неясен, вероятно, он аналогичен таковому при купировании химио- и радиоиндуцированной тошноты и рвоты.

Ондансетрон не влияет на концентрацию пролактина в плазме крови.

Всасывание

После приема внутрь ондансетрон полностью абсорбируется из ЖКТ и подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. C_max достигается приблизительно через 1.5 ч после приема. Биодоступность несколько увеличивается при одновременном приеме пищи, но не изменяется при приеме антацидов.

После ректального введения ондансетрон определяется в плазме через 15-60 мин. Концентрация активного вещества повышается линейно, C_max достигается приблизительно через 6 ч после введения и составляет 20-30 нг/мл. Снижение концентрации в плазме происходит с меньшей скоростью, чем после приема препарата внутрь (вследствие продолжающейся абсорбции). Абсолютная биодоступность составляет 60% и не зависит от пола.

Распределение

Распределение ондансетрона одинаково при приеме внутрь, в/м и в/в введении; V_d при достижении равновесного состояния — около 140 л. Связывание с белками плазмы — 70-76%.

Фармакокинетические параметры ондансетрона не изменяются при его многократном применении внутрь, парентерально или ректально.

Метаболизм

Из системного кровотока ондансетрон элиминируется главным образом в результате метаболизма в печени при участии нескольких ферментных систем.

При применении в дозах, превышающих 8 мг, содержание в крови ондансетрона увеличивается непропорционально, т.к. при приеме в высоких дозах внутрь возможно уменьшение его метаболизма при "первом прохождении" через печень.

Отсутствие фермента CYP2D6 (полиморфизм дебрисоквина) не влияет на фармакокинетику ондансетрона.

Выведение

В неизмененном виде с мочой выводится менее 5% введенной дозы. T_1/2 после приема внутрь, в/м и в/в введения составляет приблизительно 3 ч.

T_1/2 после ректального введения - 6 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Распределение ондансетрона зависит от пола пациентов. Так, у женщин при приеме препарата внутрь отмечается большая скорость и степень абсорбции ондансетрона, а также снижение системного клиренса и V_d.

У пациентов с КК 15-60 мл/мин снижены как системный клиренс, так и V_d ондансетрона, результатом чего является небольшое и клинически незначимое увеличение T_1/2 (до 5.4 ч). Фармакокинетика ондансетрона практически не меняется у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, находящихся на гемодиализе.

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени резко снижается системный клиренс ондансетрона, в результате этого увеличивается его T_1/2 (до 15-32 ч), а биодоступность при пероральном приеме достигает 100% вследствие снижения пресистемного метаболизма.

Исследования у здоровых добровольцев пожилого возраста показали незначительное, клинически незначимое, зависимое от возраста увеличение биодоступности и T_1/2, которое может достигать 5 ч.

При изучении действия ондансетрона у детей оказалось, что после однократного в/в введения препарата в дозе 2 мг (дети в возрасте 3-7 лет) или 4 мг (дети 8-12 лет) были снижены абсолютные значения клиренса и V_d, при этом величина изменения зависела от возраста. Так, у детей в возрасте 12 лет клиренс составлял 300 мл/мин, а у детей в возрасте 3 лет - 100 мл/мин, V_d - 75 л и 17 л соответственно. Коррекция дозы с учетом массы тела пациентов (0.1 мг/кг, максимально до 4 мг) компенсирует эти изменения и нормализует системную экспозицию ондансетрона у детей.

Опыт применения Зофрана у пациентов пожилого возраста и у больных с почечной недостаточностью ограничен в/в и пероральными путями введения, однако можно предположить, что при использовании препарата в форме суппозиториев T_1/2 у таких пациентов не будет отличаться от T_1/2 у здоровых добровольцев, поскольку скорость выведения ондансетрона при введении суппозиториев не зависит от системного клиренса.

• предупреждение и устранение тошноты и рвоты, вызванных проведением цитостатической химио- или радиотерапии;
• предупреждение и устранение тошноты и рвоты в послеоперационном периоде.

Тошнота и рвота при цитостатической химиотерапии или лучевой терапии

Взрослые

Выбор режима дозирования определяется эметогенностью противоопухолевой терапии.

При умеренной эметогенной химиотерапии или лучевой терапии препарат назначают в дозе 8 мг (10 мл сиропа) за 1-2 ч до начала проведения основной терапии с последующим приемом еще 8 мг через 12 ч.

При высокоэметогенной химиотерапии (например, высокие дозы цисплатина) рекомендуемая доза составляет 24 мг (30 мл сиропа) одновременно с приемом дексаметазона натрия фосфата внутрь в дозе 12 мг за 1-2 ч до начала проведения химиотерапии.

Для профилактики поздней или длительной рвоты, возникающей через 24 ч после химио- или лучевой терапии, следует продолжить прием Зофрана в дозе 8 мг (10 мл) 2 раза/сут в течение 5 дней.

Дети и подростки в возрасте от 6 месяцев до 17 лет

Доза препарата Зофран^® у детей и подростков рассчитывается на основании площади поверхности или массы тела.

Зофран^® обычно вводят в виде раствора для инъекций однократно в/в непосредственно перед началом химиотерапии с последующим приемом Зофрана внутрь в форме сиропа через 12 ч. Прием сиропа Зофран^® следует продолжать в течение 5 дней после химиотерапии.

Таблица 1. Расчет дозы на основании площади поверхности тела у детей в возрасте от 6 месяцев до 17 лет для лечения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией

Таблица 2. Расчет дозы на основании массы тела у детей в возрасте от 6 месяцев до 17 лет для лечения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией

Тошнота и рвота в послеоперационном периоде

Взрослым для профилактики тошноты и рвоты в послеоперационном периоде рекомендуется назначать Зофран^® в дозе 16 мг (20 мл сиропа) за 1 ч до проведения наркоза. Для купирования послеоперационной тошноты и рвоты применяют Зофран^® в форме раствора для инъекций (применение данной лекарственной формы обусловлено состоянием пациента в послеоперационном периоде).

Детям в возрасте от 6 месяцев до 17 лет для предотвращения и купирования послеоперационной тошноты и рвоты Зофран^® назначают в виде в/в инъекции (применение данной лекарственной формы обусловлено состоянием пациента в послеоперационном периоде).

Другие категории пациентов

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы Зофрана не требуется.

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы Зофрана не требуется.

У пациентов с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени клиренс ондансетрона существенно снижен, T_1/2 увеличен. Суточная доза препарата не должна превышать 8 мг (10 мг сиропа).

Пациентам с замедленным метаболизмом спартеина/дебризохина коррекция суточной дозы или частоты приема ондансетрона не требуется.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), иногда (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Аллергические реакции: редко - реакции гиперчувствительности немедленного типа (крапивница, бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отек), в ряде случаев тяжелой степени, включая анафилаксию.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; нечасто - судороги, двигательные расстройства (включая экстрапирамидные симптомы, такие как дистония, окулогирный криз /судорога взора/ и дискинезия) при отсутствии стойких клинических последствий.

Со стороны органа зрения: редко - преходящие расстройства зрения (затуманенное зрение), главным образом, во время в/в введения; очень редко - транзиторная слепота, главным образом, во время в/в введения. Большинство случаев слепоты благополучно разрешились в течение 20 мин. Большинство пациентов получали химиотерапевтические препараты, содержащие цисплатин. В некоторых случаях транзиторная слепота была кортикального генеза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - аритмия, боль в грудной клетке, как сопровождающаяся, так и не сопровождающаяся снижением сегмента ST, брадикардия, снижение АД; часто - чувство жара или приливы; очень редко - транзиторные изменения ЭКГ, включая удлинение интервала QТ (включая желудочковую тахикардию типа "пируэт").

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; нечасто - бессимптомное повышение печеночных проб (в основном, наблюдалось у пациентов, получающих химиотерапию цисплатином).

Прочие: иногда - икота.

• беременность;
• лактация (грудное вскармливания);
• детский возраст до 6 месяцев;
• одновременное применение с апоморфином;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушениями сердечного ритма и проводимости, пациентов, получающих антиаритмические средства и бета-адреноблокаторы и пациентов со значительными электролитными нарушениями; с риском развития или уже имеющимся удлинением интервала QT; врожденным синдромом удлиненного интервала QT; пациентам, принимающим другие лекарственные средства, которые приводят к удлинению интервала QT; с реакцией гиперчувствительности к другим антагонистам 5НТ₃-рецепторов.

Нет данных о том, что ондансетрон индуцирует или ингибирует метаболизм других препаратов, часто назначаемых в комбинации с ним.

По данным специальных исследований установлено, что ондансетрон не взаимодействует с этанолом, темазепамом, фуросемидом, трамадолом и пропофолом.

Ондансетрон метаболизируется несколькими изоферментами системы цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2D6 и CYP1A2). В связи с многообразием изоферментов, способных метаболизировать ондансетрон, ингибирование изоферментов или уменьшение активности одного из изоферментов (например, при генетическом дефиците CYP2D6) обычно компенсируется другими изоферментами, в результате чего изменения общего клиренса ондансетрона или отсутствуют, или незначительны и практически не требуют коррекции дозы.

Получены данные о глубокой артериальной гипотензии и потере сознания во время применения ондансетрона с апоморфина гидрохлоридом, учитывая это, данная комбинация противопоказана.

У больных, получающих мощные индукторы CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин и рифампицин), концентрация ондансентрона в крови была пониженной.

Имеются данные небольших исследований, указывающие на то, что ондансетрон может уменьшать анальгезирующий эффект трамадола.

В ряде случаев у лиц, имеющих в анамнезе повышенную чувствительность к другим антагонистам серотониновых 5НТ₃-рецепторов, отмечены аллергические реакции к ондансетрону.

Поскольку известно, что ондансетрон увеличивает время прохождения содержимого по толстой кишке, в случае применения препарата у пациентов с симптомами подострой кишечной непроходимости необходимо регулярное наблюдение.

Использование в педиатрии

В настоящее время имеются ограниченные данные применения ондансетрона у детей в возрасте младше 1 мес.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Зофран^® не обладает седативным эффектом и не влияет на способность пациентов управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C.

В настоящее время мало данных о передозировке ондансетрона.

Симптомы: в большинстве наблюдаемых случаев симптомы передозировки совпадали с побочными реакциями, возникающими при приеме препарата Зофран^® в рекомендованных дозах.

Лечение: специфического антидота для Зофрана нет, поэтому при подозрении на передозировку рекомендуется проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.