Изосорбида динитрат - периферический вазодилататор, влияющий преимущественно на венозные сосуды. Оказывает антиангинальное действие, вызывает гипотензивный эффект. Механизм действия связан с высвобождением оксида азота (эндотелиального релаксирующего фактора) в эндотелии сосудов, вызывающего активацию внутриклеточной гуанилатциклазы, следствием чего является повышение содержания цГМФ (медиатор вазодилатации), что, в конечном счете, приводит к расслаблению гладких мышц сосудов.

Изосорбида динитрат действует на периферические артерии и вены. Расслабление вен приводит к снижению венозного возврата к сердцу (преднагрузка), что снижает давление наполнения левого желудочка. Также происходит (хотя и в меньшей степени) расширение артериальных сосудов, что сопровождается снижением АД, уменьшением ОПСС (постнагрузка). Снижение пред- и постнагрузки приводит к снижению потребления кислорода миокардом. Способствует перераспределению коронарного кровотока в пользу субэндокардиальных зон, особенно при атеросклерозе коронарных артерий (преимущественно крупных). Вазодилатация коллатеральных артерий может улучшать кровоснабжение миокарда. Купирует коронароспазм; улучшает гемодинамику у пациентов с хронической сердечной недостаточностью как в покое, так и при физической нагрузке.

Снижая потребление кислорода миокардом и улучшая доставку кислорода к ишемизированным участкам, уменьшает зону повреждения миокарда, расслабляет также гладкие мышцы бронхов, ЖКТ, желче- и мочевыводящих путей.

Снижает приток крови к правому предсердию, способствует снижению давления в малом круге кровообращения и регрессии симптомов при отеке легких.

Расширяет сосуды головного мозга, твердой мозговой оболочки, что может сопровождаться головной болью.

Как и к другим нитратам, развивается перекрестная толерантность. После отмены (перерыва в лечении) чувствительность к нему быстро восстанавливается.

Поскольку препарат применяется в/в, отсутствует эффект "первого прохождения" через печень.

Изосорбида динитрат метаболизируется благодаря участию ферментной системы глютатион-S-трансферазы. Активные метаболиты, образующиеся при отщеплении нитрогруппы, изосорбид-2-нитрат и изосорбид-5-нитрат, имеют T_1/2 от 1.5 до 2 ч или от 4 до 6 ч соответственно. T_1/2 изосорбида динитрата, введенного в/в, составляет 10 мин.

• купирование затяжного приступа стенокардии (в т.ч. нестабильная или вазоспастическая стенокардия);
• острый инфаркт миокарда;
• острая левожелудочковая недостаточность;
• контроль АД при его повышении перед и во время хирургических операций, особенно в сердечно-сосудистой хирургии.

Режим дозирования устанавливается индивидуально в соответствии с клиническим состоянием пациента и показателями гемодинамики.

Вводят в/в медленно. Рекомендуемая начальная доза от 1-2 мг/ч в зависимости от реакции больного (при условии мониторирования АД, ЧСС, ЭКГ и диуреза). Максимальная доза препарата составляет 8-10 мг/ч. Для пациентов с сердечной недостаточностью, как правило, требуются повышенные дозы - в отдельных случаях до 50 мг/ч. Средняя доза составляет приблизительно 7.5 мг/ч.

Пациентам, которые раньше принимали органические нитраты (например, изосорбида динитрат, изосорбида-5-мононитрат и нитроглицерин) можно вводить более высокие дозы препарата Изакардин^® для достижения желаемого гемодинамического действия.

Препарат следует вводить в разведенном виде в/в с помощью автоматических инфузионных систем или в неразведенном виде с применением шприцевого инфузионного насоса в стационарных условиях под постоянным контролем показателей сердечно-сосудистой системы.

Препарат совместим с такими инфузионными растворами, применяемыми в стационаре, как 0.9% раствор натрия хлорида, 5-30% раствор декстрозы (глюкозы), раствор Рингера, растворы, содержащие альбумин. При комбинации с другими инфузионными растворами следует обращать внимание на информацию соответствующих производителей об их растворах, а также на совместимость, противопоказания, побочное действие.

Применение разведенного раствора для инфузий

• концентрация 100 мкг/мл (0.01%): 50 мл концентрата Изакардин^® 1 мг/мл (5 ампул по 10 мл) необходимы для приготовления 500 мл готового раствора для инфузий;
• концентрация 200 мкг/мл (0.02%): 100 мл концентрата Изакардин^® 1 мг/мл (10 ампул по 10 мл) необходимы для приготовления 500 мл готового раствора для инфузий.

Таблица расчета дозы препарата

1 мл соответствует 20 каплям.

В зависимости от клинической картины, показателей гемодинамики и ЭКГ лечение может быть продолжено до 3 дней или дольше.

Информация о необходимости коррекции дозы у пожилых пациентов отсутствует.

Для оценки частоты возникновения нежелательных явлений использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥10% назначений); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, ортостатическая гипотензия; нечасто - парадоксальное усиление приступов стенокардии, коллапс (иногда сопровождающийся брадиаритмией и обмороком), преходящая гипоксемия вследствие относительного перераспределения кровотока в гиповентилируемые альвеолярные участки (у пациентов с ИБС - может приводить к гипоксии миокарда); очень редко - выраженное снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, рвота; очень редко - изжога.

Со стороны ЦНС: очень часто - головная боль; часто - сонливость, легкое головокружение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожные аллергические реакции (в т.ч. сыпь), гиперемия кожи; очень редко - ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна - эксфолиативный дерматит.

Прочие: часто - астения.

Возможно развитие толерантности (в т.ч. перекрестной к другим нитратам). Для предотвращения развития толерантности следует избегать непрерывного применения высоких доз препарата.

Для органических нитратов были отмечены случаи развития выраженной артериальной гипотензии, сопровождающейся тошнотой, рвотой, беспокойством, бледностью и повышенным потоотделением.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту следует сообщить об этом врачу.

• острая сосудистая недостаточность (сосудистый коллапс);
• кардиогенный шок, если невозможна коррекция конечного диастолического давления левого желудочка с помощью внутриаортальной контрпульсации или препаратов с положительным инотропным действием);
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• констриктивный перикардит;
• тампонада сердца;
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.);
• тяжелая гиповолемия;
• тяжелая анемия;
• тяжелый аортальный и субаортальный стеноз, митральный стеноз;
• черепно-мозговая травма;
• кровоизлияние в мозг;
• повышенное внутриглазное давление, в т.ч. закрытоугольная глаукома;
• одновременный прием ингибиторов ФДЭ5 (в т.ч. силденафил, варденафил, тадалафил, уденафил), поскольку они потенцируют гипотензивное действие нитратов;
• одновременное применение со стимулятором растворимой гуанилатциклазы - риоцигуатом;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к активному веществу, другим органическим нитратам и вспомогательным веществам.

С осторожностью:

• низкое давление наполнения левого желудочка, в т.ч. при остром инфаркте миокарда, нарушении функции левого желудочка (например, при левожелудочковой недостаточности);
• аортальный и/или митральный стеноз легкой и средней степени;
• заболевания, сопровождающиеся повышенным внутричерепным давлением (до настоящего время повышение внутричерепного давления наблюдалось только после в/в введения нитроглицерина в высоких дозах);
• склонность к ортостатической гипотензии (ортостатическое нарушение регуляции кровообращения);
• тяжелая почечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность (риск развития метгемоглобинемии);
• гипотиреоз;
• недостаточное и неполноценное питание;
• беременность.

Возможно усиление гипотензивного действия при применении изосорбида динитрата с:

• гипотензивными средствами (например, бета-адреноблокаторами, диуретиками, блокаторами медленных кальциевых каналов, ингибиторами АПФ);
• сосудорасширяющими средствами (вазодилататорами);
• антипсихотическими средствами (нейролептиками);
• трициклическими антидепрессантами;
• этанолом и этанолсодержащими средствами;
• при одновременном применении со стимулятором растворимой гуанилатциклазы риоцигуатом - риск развития артериальной гипотензии.

При одновременном приеме препарата и ингибиторов ФДЭ5 (в т.ч. силденафила, тадалафила, варденафила, уденафила) возможно потенцирование гипотензивного действия.

При одновременном применении сапроптерина и изосорбида динитрата возникает повышенный риск артериальной гипотензии (т.к. сапроптерин, являясь коферментом синтетазы оксида азота, потенцирует синтез дополнительного количества оксида азота).

При одновременном применении с дигидроэрготамином возможно увеличение концентрации и усиление его гипотензивного действия.

Изосорбида динитрат при в/в введении ослабляет антикоагулянтный эффект гепарина.

Пациентам, ранее получавшим органические нитраты, может потребоваться повышенная доза изосорбида динитрата.

Нитросоединения могут снижать терапевтический эффект норэпинефрина (норадреналина).

Барбитураты ускоряют метаболизм и снижают концентрацию нитросоединений в плазме крови.

При одновременном применении с амиодароном, пропранололом, блокаторами медленных кальциевых каналов (верапамилом, нифедипином и другими) возможно усиление антиангинального эффекта.

Неотложное лечение с применением препарата Изакардин^® не должно применяться у пациентов, которые непосредственно перед этим принимали ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (например, силденафил, тадалафил, варденафил, уденафил).

Во время лечения необходим контроль следующих показателей сердечно-сосудистой системы и других жизненно важных органов.

Концентрат стерилен, не содержит консервантов, не рассчитан на многоразовое применение. Концентрат следует применять сразу после вскрытия.

Для в/в введения раствора для инфузий применяются системы для переливания крови из полиэтилена, полипропилена и политетрафторэтилена.

Инфузионные материалы из поливинилхлорида или полиуретана снижают эффективность препарата в результате адсорбции, что приходится восполнять увеличением дозы. Если используются материалы из поливинилхлорида и/или полиуретана, необходимо контролировать концентрацию изосорбида динитрата и корректировать дозу, если это необходимо.

Пациентам, соблюдающим диету с ограничением натрия, следует учитывать, что препарат содержит 0.15 ммоль (3.54 мг) натрия в 1 мл.

Т.к. концентрат является перенасыщенным раствором, при его применении в неразведенном виде может наблюдаться кристаллизация вещества. Несмотря на то, что в обычных условиях это не влияет на активность, в случае кристаллизации концентрат в ампулах использовать не рекомендуется.

Раствор для инфузий должен быть использован в течение 24 ч после разведения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности в виду того, что прием препарата может привести к снижению скорости двигательных и психических реакций.

Данные о влиянии препарата на фертильность человека отсутствуют. Адекватных и хорошо контролируемых исследований безопасности применения изосорбида динитрата не проведено. В исследованиях репродуктивности. проведенных на крысах и кроликах в дозах, достигающих уровня материнской токсичности, не было выявлено признаков вредного воздействия изосорбида динитрата на плод. Поскольку в исследованиях на животных не всегда удается воспроизвести влияние препарата на человека, по соображениям безопасности препарат может применяться при беременности и в период грудного вскармливания только строго по назначению врача, после тщательной оценки пользы для матери и возможного риска для плода, поскольку к настоящему времени недостаточно данных о последствиях его применения у беременных и кормящих матерей.

Имеются сведения о проникновении нитратов в грудное молоко, но точное содержание изосорбида динитрата в грудном молоке не определялось. Также сообщалось о возможном риске развития метгемоглобинемии у младенцев, поэтому при необходимости введения препарата, грудное вскармливание необходимо прекратить.

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Симптомы: выраженное снижение АД с симптомами ортостатической вазодилатации, рефлекторная тахикардия и головная боль. Может появиться бледность, повышенное потоотделение, нитевидный пульс, слабость, головокружение, в т.ч. постуральное, гиперемия кожи, тошнота, рвота, диарея. В высоких дозах (более 20 мг/кг массы тела) возможно появление метгемоглобинемии, цианоза, тахипноэ, диспноэ из-за образования нитрит-ионов вследствие метаболизма изосорбида мононитрата, также возможно появление чувства тревоги, потеря сознания и остановка сердца. Не исключено, что эти симптомы могут быть вызваны передозировкой изосорбида динитрата.

При очень высоких дозах препарата может повышаться внутричерепное давление, что может приводить к церебральным симптомам (головная боль, головокружение, сонливость). При хронической передозировке выявляется повышение метгемоглобина.

Лечение: при появлении симптомов передозировки введение препарата необходимо прекратить. При выраженном снижении АД и/или состоянии шока - придать пациенту горизонтальное положение с приподнятыми ногами и провести мероприятия по восполнению ОЦК; в исключительных случаях для улучшения кровообращения можно проводить инфузии норэпинефрина (норадреналина) и/или допамина. Введение эпинефрина (адреналина) и родственных ему соединений противопоказано! При метгемоглобинемии: аскорбиновая кислота - 1 г внутрь или в форме натриевой соли в/в - 0.1-0.15 мл/кг 1% раствора до 50 мл, оксигенотерапия, гемодиализ, обменное переливание крови.