Гиполипидемическое средство из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А в мевалоновую кислоту, являющуюся предшественником стеролов, включая холестерин. Триглицериды (ТГ) и холестерин в печени включаются в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются в периферические ткани. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются из ЛПОНП в ходе взаимодействия с рецепторами ЛПНП. Аторвастатин снижает концентрации холестерина и липопротеинов в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу, синтеза холестерина в печени и увеличения числа "печеночных" рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Снижает образование ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов. Снижает концентрацию ЛПНП у больных с гомозиготной семенной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии гиполипидемическими средствами. Снижает концентрацию общего холестерина на 30-46%, ЛПНП - на 41-61%, аполипопротеина В - на 34-50% и ТГ - на 14-33%; вызывает повышение концентрации холестерина-ЛПВП (липопротеинов высокой плотности) и аполипопротеина А. Дозозависимо снижает концентрацию ЛПНП у больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, резистентной к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Абсорбция - высокая. C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч, C_max у женщин выше на 20%, AUC - ниже на 10%; При печеночной недостаточности у больных алкогольным циррозом печени (по шкале Чайлд-Пью В) C_max и AUC повышаются в 16 и 11 раз, соответственно.

Пища несколько снижает скорость и длительность абсорбции препарата (на 25% и 9% соответственно), однако снижение холестерина ЛПНП сходно с таковым при применении Аторвастатина без пищи. Концентрация аторвастатина при применении в вечернее время ниже, чем в утреннее (приблизительно на 30%). Выявлена линейная зависимость между степенью всасывания и дозой препарата.

Биодоступность - 12%, системная бнодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и при "первом прохождении" через печень.

V_d - 381 л, связь с белками плазмы крови - 98%. Метаболизруется преимущественно в печени под действием изофермента CYP3A4 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продуктов бета-окисления). In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов.

Выводится с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции).

T_1/2 - 14 ч. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20-30 ч благодаря наличию активных метаболитов. Менее 2% от принятой внутрь дозы препарата определяется в моче. Не выводится в ходе гемодиализа.

• в сочетании с диетой для снижения повышенных концентраций общего холестерина, холестерина/ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов и повышения концентрации холестерина ЛПВП у больных с первичной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией и комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (типы IIа и IIb по Фредриксону);
• в сочетании с диетой для лечения больных с повышенными сывороточными концентрациями триглицеридов (тип IV по Фредриксону) и больных с дисбеталипопротеинемией (тип III по Фредриксону), у которых диетотерапия не даст адекватного эффекта;
• для снижения концентрации общего холестерина и холестерина/ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диетотерапия и другие нефармакологические методы лечения оказываются недостаточно эффективными.

Перед применением Аторвастатина больному необходимо рекомендовать стандартную гиполипидемическую диету, которую он должен продолжать соблюдать в течение всего периода терапии.

Начальная доза составляет в среднем 10 мг 1 раз/сут. Доза варьирует от 10 до 80 мг 1 раз/сут. Препарат можно принимать в любое время дня с пищей или независимо от времени приема пищи. Дозу подбирают с учетом исходных концентраций холестерина/ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта. В начале лечения и/или во время повышения дозы Аторвастатина необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрацию липидов в плазме крови и соответствующим образом корригировать дозу.

Первичная гиперхолестеринемия и смешанная гиперлипидемия. а также тип III и IV по Фредриксону.

В большинстве случаях бывает достаточно применения дозы 10 мг препарата Аторвастатин 1 раз в сут. Существенный терапевтический эффект наблюдается через 2 недели, как правило, и максимальный терапевтический эффект обычно наблюдается уже через 4 недели. При длительном лечении этот эффект сохраняется.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Применяют в дозе 80 мг (4 таблетки по 20 мг) 1 раз в сут.

Применение препарата у больных с почечной недостаточностью и заболеваниями почек не оказывает влияние на уровень Аторвастатина в плазме крови или степень снижения содержания холестерина/ЛПНП при его применении, поэтому изменение дозы препарата не требуется. При печеночной недостаточности дозы необходимо снижать.

При применении препарата у пожилых пациентов различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии в сравнении с общей популяцией не отмечалось.

Со стороны нервной системы: чаще 2% - бессонница, головокружение; реже 2% - головная боль, астения, недомогание, сонливость, кошмарные сновидения, парестезии, периферическая невропатия, амнезия, эмоциональная лабильность, атаксия, паралич лицевого нерва, гиперкинезы, мигрень, депрессия, гипестезии, потеря сознания.

Со стороны органов чувств: реже 2% - амблиопия, звон в ушах, сухость конъюнктивы, нарушение аккомодации, кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза глухота глаукома пароемия, потеря вкусовых ощущений, извращение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: чаще 2% - боль в груди; реже 2% - ощущение сердцебиения, симптомы вазодилатации, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления, флебит, аритмия, стенокардия.

Со стороны системы кроветворения: реже 2% - анемия, лимфоаденопатия, тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: чаще 2% - бронхит, ринит; реже 2% - пневмония, диспноэ, обострение бронхиальной астмы, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: чаще 2%- тошнота; реже 2% - изжога, запор или диарея, метеоризм, гастралгия, боль в животе, снижение или повышение аппетита, сухость слизистой оболочки полости рта, отрыжка, дисфагия, рвота, стоматит, эзофагит, глоссит, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, гастроэнтерит, гепатит, желчная колика, хейлит, язва 12-перстной кишки, панкреатит, холестатическая желтуха, нарушение функции печени, ректальное кровотечение, мелена, кровоточивость десен, тенезмы.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: чаще 2% - артрит; реже 2% - судороги мышц ног, бурсит, тендосиновит, миозит, миопатия, артралгии, миалгия, рабдомиолиз, кривошея, мышечный гипертонус, контрактуры суставов.

Со стороны мочеполовой системы: чаще 2% - урогенитальные инфекции, периферические отеки; реже 2% - дизурия (в т.ч. поллакиурия, никтурия, недержание мочи или задержка мочеиспускания, императивные позывы на мочеиспускание), нефрит, гематурия, вагинальное кровотечение, нефроуролитиаз, метроррагия, эпидидимит, снижение либидо, импотенция, нарушение эякуляции, вторичная почечная недостаточность.

Со стороны кожных покровов: чаще 2% - алопеция, ксеродермия, повышенное потоотделение, экзема, себорея, экхимозы, петехии.

Аллергические реакции: реже 2% - кожный зуд, сыпь, контактный дерматит, редко - крапивница, ангионевротический отек, отек лица, фотосенсибилизация, анафилаксия, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Лабораторные показатели: реже 2% - гипергликемия, гипогликемия, повышение активности сывороточной КФК, альбуминурия.

Прочие: реже 2% - увеличение массы тела, гинекомастия, мастодиния, обострение течения подагры.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• активные заболевания печени или повышение активности «печеночных» ферментов неясного генеза (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы); печеночная недостаточность (степень тяжести по шкале Чайлд-Пью А и В);
• беременность;
• период лактации;
• женщины репродуктивного возраста, не пользующиеся адекватными методами контрацепции;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: злоупотребление алкоголем, заболевания печени в анамнезе, тяжелые нарушения электролитного баланса, эндокринные и метаболические нарушения, артериальная гипотензия, тяжелые острые инфекции (сепсис), неконтролируемая эпилепсия, обширные хирургические вмешательства, травмы, заболевания скелетных мышц.

Риск миопатии во время лечения другими лекарственными средствами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, кларитромицина, иммунодепрессивных, противогрибковых средств, относящихся к азолам, и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах.

При одновременном применении внутрь Аторвастатина и суспензии, содержащей магния и алюминия гидроокиси, снижались концентрации Аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако степень уменьшения концентрации холестерина/ЛПНП при этом не менялась. При одновременном применении Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона (антипирина), поэтому взаимодействие с другими средствами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома CYPЗА4 не ожидается.

При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 25%. Однако гиполипидемический эффект комбинации Аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.

При повторном применении дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с Аторвастатином в дозе 80 мг/сут. Концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20%. Больных, получающих дигоксин в сочетании с Аторвастатином, следует наблюдать.

При одновременном применении Аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза/сут) или кларитромицина (500 мг 2 раза/сут), которые ингибируют изофермент CYPЗА4, наблюдалось повышение концентрации Аторвастатина в плазме крови.

При одновременном применении Аторвастатина (10 мг 1 раз/сут) и азитромицина (500 мг 1 раз/сут) концентрация Аторвастатина в плазме крови не менялась.

Аторвастатин не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию терфенадина в плазме крови, который метаболизируется главным образом изоферментом CYPЗА4; в связи с этим представляется маловероятным, что Аторвастатин способен существенно повлиять на фармакокинетические параметры других субстратов изофермента CYPЗА4. При одновременном применении Аторвастатина и контрацептива для приема внутрь, содержащего норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUC норэтиндрона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20% соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, получающей Аторвастатин.

Одновременное применение с лекарственными средствами, снижающими концентрацию эндогенных стероидных гормонов (в том числе циметидином, кетоконазолом, спиронолактоном), увеличивает риск снижения эндогенных стероидных гормонов (следует соблюдать осторожность).

При изучении взаимодействия Аторвастатина с варфарином и циметидином признаков клинически значимого взаимодействия не обнаружено.

При одновременном применении Аторвастатина 80 мг и амлодипина 10 мг фармакокинетика Аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.

Не отмечено клинически значимого нежелательного взаимодействия Аторвастатина и гипотензивных средств.

Одновременное применение Аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы кофермента CYPЗА4, сопровождалось увеличением концентрации Аторвастатина в плазме крови.

Фармацевтическая несовместимость не известна.

Перед началом терапии Аторвастатином больному необходимо назначить стандартную гипохолестестериновую диету, которую он должен соблюдать во время всего периода лечения. Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения концентрации липидов в крови может приводить к изменению биохимических показателей, отражающих функцию печени. Функцию печени следует контролировать перед началом терапии, через 6 недель, 12 недель после начала применения Аторвастатина и после каждого повышения дозы, а также периодически, например, каждые 6 месяцев. Повышение активности «печеночных» ферментов в сыворотке крови может наблюдаться в течении терапии Аторвастатином. Пациенты, у которых отмечается повышение активности ферментов, должны находиться под контролем до возвращения активности ферментов к норме. В том случае, если значения АЛТ (АЛТ) или АСТ (ACT) более чем в 3 раза превышают уровень верхнего допустимого предела, рекомендуется снизить дозу Аторвастатина или прекратить лечение.

Аторвастатин следует применять с осторожностью у больных, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих заболевание печени. Активное заболевание печени или стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз неясного генеза служат противопоказаниям к применению Аторвастатина.

Лечение Аторвастатином может вызывать миопатию. Диагноз миопатии (боль и слабость в мышцах в сочетании с повышением активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы) следует у больных с распространенными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК. Больных необходимо предупредить о том, что им следует немедленно сообщить врачу о появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Терапию Аторвастатином следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличии подтвержденной или предполагаемой миопатии. Риск миопатии во время лечения другими лекарственными средствами этого класса повышается при одновременном применении с циклоспорином, фибратами, эритромицином, кларитромицином, иммунодепрессивными, противогрибковыми средствами, относящимися к азолам, и никотиновой кислотой в липидснижающих дозах. Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3 А4, и/или транспорт лекарственных средств. Аторвастатин биотрансформируется под действием изофермента CYP3A4. Применяя Аторвастатин одновременно с фибратами, эритромицином, иммуносупрессивными средствами, азольными противогрибковыми средствами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах, следует тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения и регулярно наблюдать больных с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев лечения и в период повышения дозы любого препарата. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодическое определение активности КФК, хотя такой контроль не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии.

При применении Аторвастатина, как и других средств этого класса, описаны случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Терапию Аторвастатином следует временно прекратить или полностью отменить при появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, обширные оперативные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые обменные, эндокринные и электролитные нарушения и неконтролируемые судороги).

Перед началом терапии Аторвастатином необходимо попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии путем адекватной диетотерапии, повышения физической активности, снижения массы тела у больных с ожирением и лечения других состояний. Имеются сообщения о развитии атонического фасциита на фоне применения Аторвастатина, однако, связь с приемом препарата возможна, но до настоящего времени не доказана, этиология неизвестна.

Влияние на способность управления автотранспортом и работу с механизмами. О неблагоприятном влиянии Аторвастатина на способность управлять автотранспортом и работу с механизмами не сообщалось.

Аторвастатин противопоказан к применению во время беременности и в период лактации (грудного вскармливания). Неизвестно, выводится ли аторвастатин с грудным молоком. Учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, при необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Аторвастатин можно применять у женщин репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности у них очень низкая, а пациентка информирована о возможном риске лечения для плода.

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Лечение: специфического антидота нет, проводится симптоматическая терапия. Гемодиализ неэффективен.